神经科学by临床.docx

1、神经科学by临床神经科学一神经科学导论1.你如何理解特定的脑功能定位于不同的脑区？ 实验性切除法验证：损毁脑的特定部位，并检查由此所引起的感觉和功能缺陷。每一物种脑的结构和功能都反映了各自对环境的适应，通过比较不同物种的脑，可以得知不同脑区所具有的特定行为功能。2.脑有哪些组织层次？你如何理解神经元是脑的基本功能单元？ 组织层次：分子，细胞，系统，行为和认知。3.举例说明神经系统结构和功能在进化上的保守性及对环境适应性；保守性：抢乌贼巨大轴突，神经电冲动传导，适用于人类。如大鼠有机会重复自我摄取可卡因，也会明显成瘾。因此，大鼠模型对研究成瘾药物对神经系统作用很有价值。适应性：猴在树梢上跳跃与敏

2、锐视觉，大鼠虽然“鼠目寸光”在洞中穿行与嘴边的触须。 二突触传递 1.电突触的结构和功能特征；无脊椎动物电突触生理功能举例电突触（Electrical synapses）结构： 六个connexins(连接蛋白）形成一个通道，称之为connexon（连接孔）, 两个connexon (各来自一个细胞) 形成一个gap junction （缝隙连接）通道。通道的孔相对较大，直径12 nm, 足以允许细胞内离子及许多小分子有机分子透过其直接从一个细胞到另一个细胞。功能特征： 1，双向等效通过 2，电耦合 3，快速, 如是大的电突触则从不出错 (fail-safe) ，因此，一个突触前神经元的动作电

3、位几乎同时会产生一个突触后神经元的动作电位。无脊椎动物举例： 在无脊椎动物，如小龙虾，在介导逃跑反应的神经通路中的感觉和运动神经元之间常常会看到有电突触。2.化学突触的基本结构：相关结构名词的中英文及其意义；突触囊泡（synaptic vesicle）和分泌颗粒（secretory granule）的比较；突触前后组分的比较；基于结构的突触分类；外周化学突触神经肌接头的结构特征及功能意义； 相关结构：突触间隙（synaptic cleft） 充满纤维状细胞外蛋白质混合物，这种细胞间基质的功能之一就是使突触前后细胞膜相互粘附在一起。突触前组分（presynaptic element）, 通常是轴

4、突末梢。突触囊泡（synaptic vesicles）储存神经递质（neurotransmitter）用于与突触后神经元通讯。分泌颗粒（secretory granules ）含有可溶性蛋白 (电镜下呈暗色，也称大致密核心囊泡 large dense-core vesicles)。膜特化区（Membrane differentiations) 突触两侧膜结构。活化区（Active zone） 椎体状，神经递质释放位点。突触后致密区（ postsynaptic density）含有受体使得细胞间信号转换成细胞内信号。 分泌颗粒比较大.翻了书，没找到其实区别TAT突出前有分泌颗粒，突出囊泡，活性带

5、。突出后是突出后致密带。分类：Gray型：不对称突触。突触厚膜的膜分化物厚于突触前膜的膜分化物。Gray型：对称突触。膜分化物有相同厚度。神经肌接头：最重要的特征：机体最大的突触之一。突触前末梢含有大量活性带。突触后膜（也叫运动终板）有一系列浅皱褶，在其上面密集有神经递质受体。突出前神经带有这些皱褶精确排列，保证了许多神经递质分子被集中释放到一个大的化学接受性膜表面。突触传递快而可靠，运动神经元轴突的一个动作电位可在其支配的肌肉细胞产生一个动作电位。3.化学突触传递的基本原理（要点） 1，合成神经递质并将其包装到囊泡的机制2，突触前动作电位促使囊泡释放其内容物到突触间隙的机制3，神经递质在突触

6、后产生的电或生化反应的机制4，从突出间隙清楚神经递质的机制4.神经递质的类别和化学特征；神经递质在同一神经元的共存；化学和多肽类神经递质的合成和储存的基本特点；转运体概念； 类别：氨基酸：突触囊泡储存释放 谷氨酸 GABA 甘氨酸单胺：突触囊泡储存释放 Ach多肽：由分泌颗粒储存和释放多肽经常存在于含有胺类或氨基酸神经递质的同一轴突末梢。合成与储存：氨基酸和胺类：Gly和Glu富集于集体所有细胞，GABA和单胺只由释放他们的神经元合成，含有特异性酶类。合成氨基酸和胺类递质的酶被运送到突出末梢，进行局部且快速，直接的递质合成。多肽类：前体多肽在粗面内质网处合成。高尔基体酶解产生活性神经递质。分泌

7、颗粒包装这些有活性的神经递质，以轴浆运输的方式转运到轴突末梢。转运体：transporter 在囊泡膜中镶嵌的特殊蛋白质。将神经递质载入突触囊泡并浓缩。5.递质释放的电及分子事件；突触囊泡快速释放的关键机制；肽类递质释放的特点； 动作电位到达轴突末梢，末梢的去极化导致活性带上的电压门控钙通道（voltage-gated calcium channel)的开放。突触囊泡释放：胞吐（exocytosis)突触囊泡膜与突触前膜融合，将囊泡内容物释放到突触间隙。胞吞（endocytosis)重新形成囊泡。快速释放的关键在于囊泡已经被锚定在活性带上。机制可能是依赖SNARE蛋白质家族。肽类递质释放：胞吐

8、通常不发生在活性带处，不会在每一个动作电位到达轴突末梢时都释放，需要高频串状动作电位。缓慢。6，递质结合的突触后受体的基本类型和功能特征；EPSC、IPSC概念、相关的主要递质和受体；G蛋白偶联受体的基本结构和功能特征、自身受体； 基本类型：递质门控的离子通道：transmitter-gated ion channelEPSP: excitatory postsynaptic potential 兴奋性突触后电位。Ach门控和Glu门控。突出前神经递质释放导致的突触后膜瞬间去极化。Na离子。IPSP：inhibitory postsynaptic potential 抑制性突触后电位。Gly门

9、控和GABA门控。突触后膜瞬间超极化。Cl离子。G蛋白偶联受体：1，神经递质分子与镶嵌在突触后膜的受体蛋白想结合 2，激活G蛋白 3，激活效应器蛋白（G蛋白门控离子通道或酶）。 缓慢，持久，更为多样性。自身受体：autoreceptor 对于突触前膜释放的神经递质敏感的突触前受体。抑制神经递质的释放，有时也抑制合成。例如，G蛋白偶联受体。 7.神经递质的回收和降解的三个主要途径；神经药理学的基本概念（以乙酰胆碱受体为例）回收和降解：1，简单扩散，大多数的氨基酸和胺类2，在摄取 reuptake 由突触前膜的特异性转运蛋白承担。进入胞浆，被酶降解或重新载入突触囊泡。转运蛋白也存在与神经胶质细胞膜

10、上，同样有助于从间隙清楚神经递质。3，酶降解 如Ach在神经肌接头被胆碱酯酶AchE 降解。神经药理学：突触传递机制都是化学性的，所以可以被特异性药物和毒物影响。抑制剂：抑制递质传递中各种特异性蛋白的作用。1,如AchE.2,受体拮抗剂。受体的抑制剂。如箭筒毒。受体激动剂：模拟天然神经递质。如烟碱，激活ACh受体。 8.突触整合的基本原理（要点）；决定EPSP输入是否产生AP的主要因素； 整合：突触后神经元需要整合所有的复杂的离子和化学信号，将许多突触传入转化成一个简单的神经输出，动作电位。EPSP的量子分析：神经递质的释放最基本的单位是一个突触囊泡的内容物。突触后EPSP的幅度就是对一个囊泡

11、内容物反应幅度的整数倍。微小突触后电位:递质自发释放产生的突触后反应，每个mini由一个囊泡的递质内容物产生。EPSP是mini的整数倍。是否产生AP的主要因素：突触连接处的电流必须沿树突扩散并流经胞体，使锋电位起始区的膜去极化超过阈值。因而出发AP的效率，取决于突触与峰电位起始区的距离和树突膜的性质。9.神经元信息的输入和输出特征；量子释放的概念；EPSP总和（时间、空间）；树突特征与突触整合；抑制作用（抑制性突触的分布特征、IPSP、分流抑制）；调制（如何实现功能？） 输入特征：数目成千且复杂。 输出特征:简单，动作电位。量子释放：被释放的递质总是一个突触囊泡释放递质的整数倍。EPSP的总

12、和:空间总和：spatial summation 树突上不同突触处同时产生的EPSPs进行叠加。时间总和：temporal summation 在同一个突触产生时，时间间隔在1到15ms之内的一系列EPSP叠加。树突：先假定树突缺乏电压门控离子通道。则去极化的降低是长树突电缆距离的函数。长度常数表明了去极化能够沿轴突或树突扩散多远。与内电阻与跨膜电阻有关。有些树突具有电压门控离子通道。抑制作用：IPSP：突触后受体为递质门控通道。GABA和Gly，仅允许Cl离子的通过。分流抑制: shunting inhibition. 带负电荷的Cl离子内向移动并等价于正电荷的外向流出。调制：不直接诱发EP

13、SP和IPSP，而是调节与递质门控通道偶联的突触所产生的EPSP. NE受体的调制作用。三递质系统1. 鉴定神经递质的标准：1 分子必须在突出前神经元中合成并贮存2 在神经受到刺激后，该分子必须由突触前轴突末梢释放3 将该分子外加于突触，产生的效应与突触前释放该分子所引发的效应相同2. 有什么方法可以鉴定神经元特定神经递质的存在？1 免疫细胞化学：用于特定分子在特定细胞的形态学定位。将已纯化的疑为神经递质的分子注入动物血液中引起免疫反应。为诱发特定的免疫反应，通常将该分子与大分子偶联。免疫反应可以产生抗体，抗体可以牢固地与外来分子的特定位点结合，此分子即候选递质。特异性抗体可以从免疫动物的血清

14、中获得。为便于观察，给抗体添加一在显微镜下可视的有色标记，将这些标记的抗体加到脑组织切片上，使那些含有候选递质的细胞角色。免疫细胞化学可以用于定位任意一个能产生特异性抗体的递质候选分子及其合成酶。2 原位杂交：用于确定某一细胞是否合成特定的蛋白质或多肽。只要知道mRNA核苷酸序列，便可以人工合成mRNA互补链，称为探针，探针与mRNA结合过程称为杂交。监测某一神经元是否合成某一特定多肽的mRNA存在，可把化学标记的探针加到脑组织切片上，使之与组织中的某些互补链结合，然后洗去未结合的探针，便可以观察标记后的神经元。用于原位杂交的探针一般以放射性同位素标记。由于肉眼无法观察同位素的放射性，需要将脑

15、组织切片铺在对放射性敏感的感光胶片上，曝光后，胶片如同照片，放射性细胞的负图像便可显现为簇状小点。这种观察放射性分布的技术称为放射自显影。3. 神经递质乙酰胆碱的发现，以及从发现吗啡受体到发现内源性吗啡配体，对你有什么启发？1914年，Ewins在麦角菌中发现了乙酰胆碱，这是首次在非神经细胞中发现乙酰胆碱的报道。随后，人们陆续在多种细菌、真菌、低等植物和高等植物中发现了乙酰胆碱及其相关的酶和受体。吗啡受体存在于突触体膜，多存在于脑、嗅三角、扁桃核、尾状枝头部，以及脊髓的后角（后柱）和后根等处，另末梢组织中也有分布，认为是存在于神经细胞膜的表面，富于吗啡受体的回肠纵肌，输精管由电刺激所引起的收缩

16、，可被吗啡类药物抑制，因此用这种方法来进行吗啡作用的鉴定。4. 乙酰胆碱能神经元乙酰胆碱代谢循环要点：在神经细胞中，乙酰胆碱是由胆碱和乙酰辅酶A在胆碱乙酰移位酶（胆碱乙酰化酶ChAT）的催化作用下合成的。由于该酶存在于胞浆中，因此乙酰胆碱在胞浆中合成，合成后由小泡摄取并贮存起来。进入突触间隙的乙酰胆碱作用于突触后膜发挥生理作用后（乙酰胆碱可引起受体膜产生动作电位），就被胆碱酯酶AChE水解成胆碱和乙酸，这样乙酰胆碱就被破坏而推动了作用（迅速分解是为了避免受体细胞膜持续去极化而造成的传导阻滞），这一过程称为失活。引起乙酰胆碱量子性释放的关键因素是神经末梢去极化引起的ca2+内流。抑制乙酰胆碱酯酶

17、的病理关系：AChE是许多神经毒气和杀虫剂攻击的靶点，抑制胆碱酯酶的活性将减少乙酰胆碱的降解，从而扰乱骨骼肌和心肌的胆碱能突触信息传递，导致心率和血压的明显降低，而且由于AChE不可逆抑制，最终导致呼吸肌麻痹而死亡。5. 儿茶酚胺能神经元儿茶酚胺类神经递质：指含有邻苯二酚（儿茶酚）的胺类化合物，包括多巴胺、去甲肾上腺素和肾上腺素及它们的衍生物。去甲肾上腺素和肾上腺素既是肾上腺髓质所分泌的激素，又是交感神经和中枢神经系统中去甲肾上腺素能纤维的神经介质。去甲肾上腺素在中枢神经系统内分布广泛，含量较多，而肾上腺素含量则较少。多巴胺主要集中在锥体外系部位，也是一种神经介质。所有儿茶酚胺能神经元均含有酪

18、氨酸羟化酶TH，这是儿茶酚胺类物质合成第一步所需要的酶，将酪氨酸催化合成多巴。多巴经过多巴脱羧酶催化形成多巴胺，该酶在儿茶酚胺能神经元中含量丰富。去甲肾上腺素能神经元出含有酪氨酸羟化酶和多巴脱羧酶外，尚有多巴胺羟化酶DBH，催化多巴胺形成去甲肾上腺素。肾上腺素能神经元中含有苯乙醇胺氮位甲基移位酶PNMT，催化去甲肾上腺素成为肾上腺素。代谢要点及重要病理联系（如帕金森病、药物依赖）：在共济失调性疾病帕金森患者的脑内，多巴胺能神经元缓慢退变，直至死亡，一种治疗帕金森病的策略是给予多巴，增强存活的神经元内多巴胺的合成，从而增加可用于释放的多巴胺的量。6. 5-羟色胺能神经元：5-羟色胺5-HT，单胺

19、类神经递质，以色氨酸为前体合成。5-羟色胺能神经元的数目相对较少，但是其在调节情绪、情感行为和睡眠的脑系统中有重要作用。代谢要点和抗抑郁症联系：几种临床上应用的抗抑郁药，包括氟氧苯丙胺即匹鲁卡品，能够选择性阻断5-羟色胺重摄取。被重摄取入神经末梢的5-羟色胺要么重再入囊泡，要么被线粒体表面的单胺氧化酶降解。7. 氨基酸能神经元：谷氨酸、丙氨酸和氨基丁酸在中枢神经系统内可作为神经递质。除GABA作为一种神经递质其作用外，谷氨酸和甘氨酸还可以用来合成蛋白质。GABA不是构建蛋白质的氨基酸之一，神经元合成的GABA仅作为一种神经递质、谷氨酸是合成GABA 的前体物质，催化谷氨酸合成GABA的关键酶是

20、谷氨酸脱羧酶GAD。免疫组化实验表明，GABA能神经元广泛分布于中枢神经系统中，是主要的抑制类神经元。在突触前末梢或胶质细胞内，GABA被氨基丁酸转氨酶降解。神经元如何有效利用必需氨基酸作为神经递质？谷氨酸能与非谷氨酸能神经元的重要区别在于，是否存在有转运谷氨酸进入囊泡的转运体。在谷氨酸能神经元的轴突末梢中，谷氨酸转运体将谷氨酸富集于囊泡，直到囊泡中谷氨酸的浓度达到50mmol/L。关键酶：丫.氨基丁酸合成酶8. 嘌呤能神经元嘌呤能受体：P2受体家族，包括P2x（配体-门控离子通道受体）和P2y（G蛋白耦联受体）；A型受体家族 ATP递质要点：在中枢和外周神经系统中，ATP富集于许多突触的囊泡

21、内，以钙离子依赖的方式从突触前释放，能够与其他神经递质在囊泡中共存。ATP通过门控阳离子通道直接兴奋一些神经元。核苷受体是最近发现的递质门控型受体，此外也发现一类G蛋白偶联核苷受体。Ca2+-dependent manner；directly excites some neurons by gating a cation channel（离子门控通道）；ATP binds to purinergic receptors（嘌呤能受体）, both transmitter-gated ion channels and a large class of G-protein coupled purin

22、ergic receptors. ATP递质不论在中枢神经还是外周神经中都是一种快速的兴奋性神经递质。 9. 突触后向突出前逆向信号传递概念：相关的类神经递质10. 乙酰胆碱受体的亚型及其药理学内容（普适性）：M型胆碱能受体有 5 种亚型：中枢中主要是M1、M3、M4亚型，外周神经主要是M1、M2和M3亚型，M型受体阻断剂为阿托品； N型胆碱能受体有 2 种亚型：神经节神经元突触后膜上的受体和中枢受体为N1受体，六烃季铵是阻断剂；骨骼肌终板膜上的受体为N2受体，十烃季铵是阻断剂；筒箭毒是N1和N2的共同阻断剂。11. 递质门控例子通道结构的基本特征：多亚基组成、亚基不同结构、乙酰胆碱受体和谷氨

23、酸受体通道说明Similarities in subunit structure for different transmitter-gated ion channels（不同递质门控离子通道的单元结构的相似点）：(a) They have in common the four regions called M1M4, which are segments where the polypeptides will coil into alpha helices to span the membrane. Kainate（红藻氨酸） receptors are subtypes of glutam

24、ate receptors. (b) M1M4 regions of the ACh subunit, as they are believed to be threaded through the membrane.The Basic Structure of Transmitter-Gated Channels 乙酰胆碱受体通道：The most thoroughly （彻底地）studied transmitter-gated ion channel（递质门控离子通道） is the nicotinic（烟碱型） ACh receptor at NMJ（神经肌肉节点）. Five sub

25、units arrange like a barrel to form a single pore（通道孔由5个亚单位构成）. Four different subunits , , , are used（5个亚单位里有, , , 四种）. There is one ACh binding site on each of the subunits. The nicotinic ACh receptor on neurons is also a pentamer（五节聚合物）, but, unlike the muscle receptor, most of them are comprised

26、 （组成）of and subunits only. The subunits of GABA- and Glycine-gated channels have a similar primary structure to the nicotinic ACh receptor, with four hydrophobic segments（疏水片段） to span the membrane, also thought to be pentameric complexes（五聚体）.谷氨酸受体通道：The glutamate-gated channels are most likely tet

27、ramers （四聚物）structure. The M2 region does not span the membrane（跨膜）, but instead forms a hairpin（发卡结构） that both enters and exits from the inside of the membrane, resembling potassium channels（类似于钾离子通道）. The purinergic (ATP) receptors（嘌呤能受体） also have an unusual structure. Each subunit has only two

28、membrane-spanning segments, and the number of subunits of a complete receptor is not known. Different transmitter binding sites let one channel respond to distinct transmitters; certain amino acids around the narrow ion pore allow only Na+ and K+ to flow through some channels, Ca2+ through others, a

29、nd only Cl- through yet others.Three glutamate receptor subtypes: AMPA, NMDA, and kainate. The AMPA- and NMDA-gated channels mediate the bulk of fast excitatory synaptic transmission in the brain. )AMPA-gated channels are permeable to both Na+ and K +, and most of them are not permeable to Ca2+. The

30、 net effect is to admit Na+ ions into the cell, causing a rapid and large depolarization. NMDA-gated channels differ from AMPA receptors in two very important ways: (1) NMDA-gated channels are permeable to Ca2+, and (2) inward ionic current through NMDA-gated channels is voltage dependent. 12. AMPA受

31、体和NMDA受体各自的功能特征AMPA受体（AMPAR) 介导中枢神经系统快速兴奋性突触传递，其在突触后膜的动态表达与长时程增强、长时程抑制的诱发和维持有关，参与调节学习记忆活动。AMPAR在-淀粉样蛋白作用下的过度胞吞和裂解致其在突触后膜缺失，可致突触损伤和功能障碍，与阿尔茨海默病早期认知障碍密切相关。AMPAR还参与谷氨酸介导的兴奋性损伤，Ca2+通透性AMPAR亚型的过度激活能导致阿尔茨海默病神经元的功能障碍甚至死亡。此外，A M P A R 还参与t a u 蛋白的异常磷酸化，与神经原纤维缠结的形成有关。因而突触后膜A M P A 受体数目和功能异常可能是导致阿尔兹海默病发生的重要环节

32、。AMPA-gated channels are permeable to both Na+ and K +, and most of them are not permeable to Ca2+. The net effect is to admit Na+ ions into the cell, causing a rapid and large depolarization.（AMPA门控通道对钠钾离子有通透性，但很少对钙离子有通透性。净作用是让钠离子内流，迅速产生去极化作用）NMDA受体是一类离子型谷氨酸受体的一种亚型，是一种分布在突触后膜上的离子通道蛋白，该受体是一种异聚体，由亚基NR1、NR2、NR3组成，NR1是NMDA受体的基本单位，NR2辅助NMDA受体形成多元化结构，NMDA受体依赖NR2亚单位不同亚型表达不同的