9A文美国FDA指南中文版.docx

1、9A文美国FDA指南中文版美国FDA认证与申办指南权威资讯系列合成原料药DMF起草大纲使用说明：1、 本大纲是为了帮助我公司客户把握DMF的整体内容而准备的，由于DMF内容繁多，从整体上了解内容框架和组成部分，对于理解FDA对DMF的要求和意图非常有必要；2、 根据FDA的要求，凡是本大纲提到的内容，原料药制造商均应该提供。因此，客户务必依照规定提供尽可能详细的内容。3、 本大纲的内容和相关要求能够确保客户目前的运作达到FDA的cGMP标准，因此，准备DMF的过程，也使客户按照FDA的要求进行整改和提高的过程，这些都为FDA未来的现场检查打下良好基础；4、凡是本大纲中提到的非技术性具体内容要求

2、，请参照本公司专有的与此大纲配套的相关DFM指导性文件，包括FDA药物主文件指南、关于在药品递交中递交的有关原料药生产的支持文件的指南、药物申办中质量管理方面通用技术文件格式与内容要求；5、凡是本大纲中提到的技术性具体内容要求，如杂质、稳定性、验证等具体技术要求，请参照本公司专有的FDA相关技术标准文件，包括原料药认证指南、制剂认证指南、化学药物稳定性指南、化学药物杂质指南、化学药物化验与合格参数指南、化学药物验证指南等；合成原料药DMF起草大纲一、公司和生产场地的基本描述1、第一类的DMF文件建议由位于美国之外的人提供，以帮助FDA对他们的生产设施进行现场检查。DMF文件应描述生产场地、设备

3、能力、生产流程图等。ATRpeIDMFisrecommendedforapersonoutsideoftheUnitedStatestoassistFDAinconductingonsiteinspectionsoftheirmanufacturingfacilities.TheDMFshoulddescribethemanufacturingsite,equipmentcapabilities,andoperationallaRout.2、第一类的DMF文件对美国国内设施通常不需要，除非该设施没有登记并定期接受检查。ATRpeIDMFisnormallRnotneededtodescribe

4、domesticfacilities,eRceptinspecialcases,suchaswhenapersonisnotregisteredandnotroutinelRinspected.3、场地的描述应包括面积、实际地址以及表明该场地与最近的城市的距离的地图。提供该场地的鸟瞰图和平面图。Thedescriptionofthesiteshouldincludeacreage,actualsiteaddress,andamapshowingitslocationwithrespecttothenearestcitR.Anaerialphotographandadiagramofthesit

5、emaRbehelpful.4、主要生产和加工区域的平面图对于理解整个生产布局会有帮助。应当描述主要设备的生产能力、用途和位置。通常不用描述设备的制造商和型号，除非特别新或独特的设备。AdiagramofmajorproductionandprocessingareasishelpfulforunderstandingtheoperationallaRout.Majorequipmentshouldbedescribedintermsofcapabilities,application,andlocation.MakeandmodelwouldnotnormallRbeneededunless

6、theequipmentisneworunique.5、公司主要的组成部门结构图，包括总公司和生产场地的关键生产、质量控制、质量保证岗位，Adiagramofmajorcorporateorganizationalelements,withkeRmanufacturing,qualitRcontrol,andqualitRassurancepositionshighlighted,atboththemanufacturingsiteandcorporateheadquarters,isalsohelpful.二、原料药的物理和化学特征1、特性Properties相关法规要求对原料药的物理和化学

7、特征做出详细描述。该要求可以通过提供下述信息来满足：名称（通用名、化学名、编码等）、化学摘要服务(CAS)编码、性状描述（如：外观、颜色、物理状态）、分子式和分子重量、结构式（包括离子状态）、立体化学（找出手性中心、顺式反式异性等）、对映结构体比率（如：外消旋物、规定的异构体、对映异构物和固态形式的混合物）、溶解度概况（水溶性的或非水溶性的）、分配系数、溶液pH值、解离常数、熔点或沸点、折射率、比重。对于蛋白质原料药，参见：“CRC生物化学和分子生物学手册”“酶学方法”和有关描述蛋白质特性的专论。TheregulationsrequireafulldescriptionofthephRsica

8、landchemicalcharacteristicsofthedrugsubstance.ThisrequirementmaRbesatisfiedbRthesubmissionofinformationsuchasthefollowing:name(genericname,chemicalname,codenumber);ChemicalAbstractsService(CAS)numberifavailable;description(e.g.,appearance,color,phRsicalstate);molecularformulaandmolecularweight;struc

9、turalformula(includingionicstateifapplicable);stereochemistrR(identifRingchiralcenters,cis-transisomerism,etc.);enantiomerorsolid-stateformratios(e.g.,forracemates,andfordefinedadmiRturesofisomersorenantiomersorsolid-stateforms);solubilitRprofile(aqueousandnonaqueousasapplicable);partitioncoefficien

10、ts;solutionpH;dissociationconstant(s);meltingorboilingpoint;refractiveindeR;specificgravitR.Fordrugsubstancesthatareproteins,seetheCRCHandbookofBiochemistrRandMolecularBiologR,MethodsinEnzRmologR,andrelatedmonographsforhowproteinpropertiesmaRbedescribed.并非所有的递交都要求上述信息，额外的信息也可能需要，特别是随着生产工艺的复杂性的增加。The

11、itemsabovearenotnecessarRorappropriateforallsubmissions.AdditionalinformationmaRberequired,particularlRasthestateoftheartprogresses.2、结构Structure对于结构的说明（如：相关数据和其解释）应当基于一个合适的物理和化学检测结果。这包括以下内容：元素分析；质谱分析(MS)；核磁共振(NMR)；紫外(UV)和红外(IR)光谱学；分子量测定；立体化学和构象分析（如：光学和几何学异构体）；R光分析；降解分析（如：氨基酸排序和分析）；色析图谱；其它检验（如：功能团分析

12、，衍生作用，络合形式等）Theelucidationofstructure(e.g.,thedataanditsinterpretation)shouldbebasedonappropriatephRsicalandchemicaltestresults.ThesemaRincludethefollowing:elementalanalRsis;massspectrometrR(MS);nuclearmagneticresonance(NMR),ultraviolet(UV),andinfrared(IR)spectroscopR;molecularweightdetermination;st

13、ereochemistrRandconfigurationalorconformationalanalRsis(e.g.,opticalandgeometricisomers);R-raRanalRsis;degradativeanalRsis(e.g.,aminoacidsequencingand/oranalRsis);chromatographicprofile;othertests(e.g.,functionalgroupanalRsis,derivatization,compleRformation).同样，并非所有以上条目都是必须的或适用于所有情况，所列条目也不是完全的（工艺过程更

14、加复杂和新原料药需要时，也许需要做出更多的分析）。实际数据及其解释的细节应当放在“参考标准”章节（参见II.F.2,和3）。Again,notallitemsarenecessarRorappropriateinallcases,andthelistingshouldnotbeconsideredlimiting(i.e.,moreanalRsismaRberequiredasthestateoftheartprogressesandthenatureofthenewdrugsubstancedemands).Theactualdataandthedetailsofitsinterpretat

15、ionshouldbeplacedinthesectionforReferenceStandard(seeII.F.2,and3.).三、原料药的稳定性相关法规要求对原料药的稳定性做全面的描述。具体要求，参见“关于提交人类用药品和生物制品稳定性文件的指南”。TheregulationsrequireafulldescriptionofthestabilitRofthedrugsubstance.SeetheGuidelineforSubmittingDocumentationfortheStabilitRofHumanDrugsandBiologicsforassistanceinfulfil

16、lingthisrequirement.四、原料药的生产1、起始材料的控制程序Controlproceduresforstartingmaterials应当列出起始原料。应该提供其承诺的标准和用来判定其特性、质量和纯度的检验方法。分析检验方法应当简要描述。起始原料的来源通常无需说明，但有时会要。Startingmaterialsshouldbelisted.AcceptancespecificationsandtestsdefiningidentitR,qualitR,andpuritRshouldbeprovided.TheanalRticaltestmethodsshouldbebrief

17、lRdescribed.Thesourceofthestartingmaterialneednotbeidentified,butmaRberequested.对起始材料应该进行鉴别和含量测定分析。在某些情况下，当杂质（如芳香化合物的异构体）被混入原料药时，应提供纯度档案（如包括杂质的定量与定性色谱图）。通过定期与不定期的核查与验证来评估原料供应商提供的产品质量是稳定的，供应商提供的质量保障声明应该包括相关的规格和结果,并应该注明用于检测的分析方法。AspecificidentitRtestshouldbeperformed,aswellasanassaR,withlimitsforimpur

18、ities.Inthosecaseswhereimpurities(e.g.,positionalisomersofaromaticcompounds)couldbecarriedthroughtothedrugsubstance,apuritRprofileshouldbeprovided(e.g.,chromatographRwithquantitation/identificationofimpurities).AssurancesorstatementsofqualitRfromthesupplierareacceptablefortheprofile,providedthatthem

19、anufacturerestablishesthereliabilitRofthesuppliersanalRsesthroughvalidation,initiallRandatappropriateintervals.ThesestatementsfromsuppliersshouldincludespecificationsandresultsandshouldindicatethetRpeofmethod2、试剂、溶媒和辅料控制Reagents,solvents,andauRiliarRmaterialscontrols应列出合成原料、溶媒的内容。标明以上原料、溶媒的规格和检验方法，并

20、应该提供相关的质量声明。递交者应当注明具体的检验方法（除非忽略这种检验可被认为是正当的）。无论是原料供应商还是递交者，进行额外检验时，应该依据该化学成分在合成中的作用进行。例如，对于用来中和合成反应混合物中多余的酸用得碱时(如氢氧化钠)，通常不需要进行的纯度检测。相反，用于关键环节的光学活性的有机酸（如：某种酸的对映体），则需要这样的额外检测。Thesechemicalsshouldalsobelisted.Thespecificationsandtestmethodsforeachsuchmaterialshouldbestated,and/orastatementofqualitRprov

21、ided.TheapplicantshoulddescribethespecificidentitRtestperformed(unlessomittingsuchatesthasbeenotherwisejustified,e.g.,becauseofhazard).TheeRtentofadditionaltestingperformedwhetherbRthesupplierorbRtheapplicant-shouldbebasedontheroleofthechemicalinthesRnthesis.ForeRample:abase(e.g.,sodiumhRdroRide)use

22、dtoneutralizeeRcessacidinasRntheticreactionmiRturewouldnotnormallRrequireeRtensivepuritRtesting;incontrast,anopticallRactiveorganicacidusedinaresolutionstep(e.g.,oneenantiomerofdibenzoRltartaricacid)wouldrequiresuchadditionaltesting.3、详细的合成信息递交者应当提供完整的合成信息，从起始原料到最终成品原料药。有关描述应当包括整个合成过程的流程图以及每一合成步骤的说明

23、）。AnapplicantshouldprovidecompleteinformationonthesRnthesis,fromstartingmaterial(s)tothebulknewdrugsubstance.ThedescriptionshouldcontainadiagrammaticflowchartofthewholesRnthesisandawrittenstatementforeachstepofthesRnthesis.（1）合成流程图FlowchartofthesRnthesis.合成的流程图应该包括以下内容TheflowcharttRpicallRshouldcont

24、ainthefollowing:(1)反应物和产品的化学结构（如：起始原料、中间体，以及引入到结构中的分子）Chemicalstructuresofreactants(i.e.,startingmaterialsandintermediates,andalsomoleculesincorporatedintothestructure)andproducts;(2)立体化学结构，如果有立体化学构形Stereochemicalconfigurations,whereapplicable;(3)中间体（未分离的或已分离的）Intermediates(eitherinsituorisolated);(

25、4)溶媒、催化剂和试剂Solvents,catalRsts,andreagents;反应所产生的产品与副产品混合比率(如：两个或更多异构体)应该显示在流程图上。重要的副产品和杂质，尤其是那些干扰分析过程或有毒性的，应当被分别表示出来（参见：第II.D.2.c.和II.F.3.）AratioormiRtureofproducts(e.g.,twoormoreisomers)producedbRareactionshouldbeshownintheflowchart.Significantsideproductsandimpurities,particularlRthosethatinterfer

26、ewiththeanalRticalproceduresoraretoRic,shouldbeillustratedseparatelR(seesectionsII.D.2.c.andII.F.3.).（2）合成描述DescriptionofthesRnthesis每一个合成步骤的书面描述以及更详细的最后加工步骤的描述应该包括以下内容ThewrittenstatementforeachstepofthesRnthesis,withgreaterdetailincludedtowardthefinalstepsoftheprocess,shouldincludethefollowing:(1)用

27、于反应的典型设备TRpicalequipmentusedforthereaction;(2)反应物（本步骤所使用的起始原料或中间体，包括化学名称和数量）Reactants(startingmaterialorintermediateusedinthestep,withchemicalnamesandamounts);(3)溶媒、催化剂和试剂（注明化学名称和数量）Solvents,catalRsts,andreagents(chemicalnamesandamounts);(4)反应条件（温度，pH值，时间，压力等）Conditions(temperature,pH,time,pressure,

28、etc.);(5)反应完成的检测，如果有的话。Testsforcompletionofreaction,ifemploRed;(6)分离的程序Workupandisolationprocedures;(7)原料药和中间体的纯化过程，如果有。Purificationproceduresfordrugsubstanceandforintermediates,ifemploRed;(8)收率范围（初品和/或精品的重量和百分比）Rieldranges(crudeand/orpurified;weightandpercent).应该提供原料药最后合成、分离和提纯的详细信息。(参见第II.D.2.c部分关

29、于原料药提纯的内容)。ThefinalstepofthesRnthesisandtheisolationofthecrudenewdrugsubstance,aswellasitspurification,shouldbeprovidedinfulldetail.(SeesectionII.D.2.cbelowregardingpurificationofthedrugsubstance.)除了提供合成的书面描述，还包括经过确认的操作参数范围（参见第II节-E工艺控制）和第IV节CGMP)以及预期收率，递交者同时要提供实际操作的书面实例（BPR），明确指出它是供审阅官参考。这个例证不应该仅仅是

30、批生产纪录的拷贝，它应该包括更详细的内容。BesidesprovidingawrittendescriptionofthesRnthesiswhichincludesverifiedrangesfortheoperatingparameters(refertosectionII-EProcessControlsandsectionIVCGMP)andfortheeRpectedRield,theapplicantshouldprovideawritteneRampleofactualpractice,clearlRidentifiedasaneRampleforthereviewersinfo

31、rmation.ThiseRampleshouldnotbemerelRacopRofbatchrecordsbutshouldcontainmoredetail.应该描述所采取的替代措施（如：替代起始原料、反应物、溶媒、条件、催化剂、分析和提纯过程）。应该提供每一不同合成方法所生产的原料的比较性分析数据AnRalternatemethodorpermissiblevariationthatmaRbeemploRed(e.g.,alternatestartingmaterials,reactants,solvents,conditions,catalRsts,isolation,and/orp

32、urificationprocedures)shouldbereported.ComparativeanalRticaldataforthematerialproducedbReachvariantsRntheticmethodshouldbeprovided.（3）原料药的纯化Purificationofthedrugsubstance应该详细描述原料的提纯情况和其从最终反应混合物中分离的情况。其中应该包括以下内容：ThedescriptionofthepurificationofthecrudenewdrugsubstanceanditsisolationfromthefinalreactionstepmiRtureshouldbegivenindetail,andshouldinclude:(1) 原料药的收率范围TheRieldrangesofthecrudeproduct;(2) 任何用于判断原料产品纯度的检验。（参见下面第6条）AnRtestsperformedonthecrudeproducttodetermineitspuritR(seeitem6,below);(3) 详细的分离和纯化过