体外诊断医疗器材申请CE认证指南.docx

1、体外诊断医疗器材申请CE认证指南 CE 认证指南体外诊断医疗器材申请 CE 认证指南一 . 前言 3二 . 体外诊断医疗器材申请 CE 认证的步骤 3第一步 确定产品是否为 IVD 3第二步 确定 IVD 产品的分类及选择符合性评价途径 4第三步 建立和维护质量管理体系 6第四步 准备 CE 技术文件 7CE 技术文件的清单 7基本要求检查表 8第五步 选择合适的公告机构 9第六步 获得 CE 证书及注册 9第七步 List A 产品的批批检 10第八步 市场后监督和警戒系统 10一. 前言欧洲委员会于 1998 年 10 月 27 日正式通过 98/79/EC 体外诊断医疗器材指令 (In

2、Vitro Diagnostic Medical Devices Directive ，以下简称 IVDD 指令 )，并公告于 1998 年 12 月 7 日的第L331号欧盟公报上。根据公报的内容，欧盟各成员国必须于2000 年6 月7 日之前完成执行本指令所需要的相关法规命令修制定与公告，自 2003 年 12 月起，所有在欧盟各成员国销售的体外诊断医疗器材 (In Vitro Diagnostic Medical Devices，以下简称 IVD) 均须依照本指令完成符合性评价程序，贴上 CE 标示，才能在欧盟上市。欧盟早前有 15 个成员国， 2004 年 5 月，欧共体新增了十个成员

3、国，这 10 个新成员是：塞浦路斯、捷克、爱沙尼亚、匈牙利、立陶宛、拉脱维亚、马耳他、波兰、斯洛伐克、斯洛文尼亚， 2007 年的 1 月，保加利亚和罗马利亚也加入了欧盟，加上原有的 15 个成员国，奥牙、瑞典、荷兰、英国。欧盟目前已有 27 个成员国。容易让人混淆的是欧共体并没有消失，原来欧共体的 3 个国家，挪威，冰岛和列示之敦也是承认 IVDD 指令的。因此， IVDD 指令适用的国家现在有 30 个。除此之外，还有一些前欧共体国家的殖民地，以及正在申请加入欧盟的国家，如土耳其、克罗地亚，也适用这个指令。由此可以看出，欧盟已是一个越来越大的单一市场，国内的体外诊断医疗断器材生产厂家也意识

4、到此点，但这个市场是有门槛的，这个门槛就是 CE 认证。国内的生产厂家对此相对陌生，倍感困难，本文就此提供一些参考。二 . 体外诊断医疗器材申请 CE 认证的步骤第一步 确定产品是否为 IVD制造商首先要根据体外诊断医疗器材的定义，确定该产品是否为体外诊断医疗器材，根据欧盟体外诊断医疗器材指令 98/79/EC 的定义 , 体外诊断医疗器材的定义是指任何试剂、校正物质、对照物质、仪器、装置、设备或系统的医疗器械，无论是单独或合并使用，由制造商指定其用途为用于体外检验采自人体的样本包括血液与组织，单独或主要用以提供以下相关信息者： 关于生理或病理状态或关于先天异常或决定与潜在接受移植人员之安全性

5、与兼容性或监控治疗效果。样本容器也被认为是体外诊断医疗器材，无论是否为真空形式，由制造商指定用以储存采取自人体的样本，供体外诊断检验之用者皆属之。比如一次性真空采血管。一般实验室器材并不属于体外诊断医疗器材之列，除非根据其产品特征，制造商特别声明该器材是体外诊断医疗器材。制造商只有先确定了它的产品是 IVD ，才能继续下去，否则就要选择其他的相对应的方法。目前国内有的制造商在这方面遇到了麻烦，比如有生产滥用毒品的检测试剂盒，或者是运动员兴奋剂检测试剂盒，按照 IVDD 指令的定义，这些产品不属于体外诊断医疗器材，也就不能按 IVDD 指令来申请 CE 认证。第二步 确定 IVD 产品的分类及选

6、择符合性评价途径制造商在确定了它的产品是 IVD ，那么下一步就要确定它的分类。 根据 IVDD 指令要求，IVD 产品可分成 5 类， List A 、List B、自我检测器材（血糖检测除外）、其他类产品、性能评价器材，每一类的符合性评价途径（也就是获得 CE 认证的途径）各不相同。产品：根据 IVDD 附录 II 要求，以下产品是 List A 产品：a. 决定血型 ABO 、rhesus(C, c, E, e) 、anti-Kell 的试剂或试剂产品，包括相关之校正物质与对照物质；b. 检测、确认、量化人体样本以标定 HIV 感染 (HIV1, 2) 、 HTLV I, II 及 B,

7、 C, D 型肝炎的试剂及试剂产品，包括相关之校正物质与对照物质。List A 产品的分险最高，因此控制也最严，需要进行批批检。根据规定， List A 类产品的符合性评价途径如下图：IVDD 指令第九章的2. List B 产品：根据 IVDD 附录 II 要求，以下产品是 List B 产品：a. 检测抗 D 与抗 K 血型的试剂或试剂产品，包括相关校正物质与对照物质；b. 检测异常红细胞抗体的试剂或试剂产品，包括相关校正物质与对照物质；c. 检测与量化人体样本是否有以下的先天感染，如风疹 , 弓形虫的试剂或试剂产品，包括相关校正物质与对照物质；d. 用以诊断是否有遗传疾病，苯丙酮酸尿症的

8、试剂或试剂产品，包括相关校正物质与对照物质；e. 检测巨细胞病毒、衣原体感染的试剂或试剂产品，包括相关校正物质与对照物质；f.检测 HLA 型式 DR, A, B 的试剂或试剂产品，包括相关校正物质与对照物质；g. 检测肿瘤标记物前列腺特异抗原 （ PSA ）的试剂或试剂产品， 包括相关校正物质与对照物质；h. 特定用于评估21 三体综合症风险的试剂或试剂产品，包括相关校正物质与对照物质、软i. 血糖自我检测的诊断试剂或试剂产品，包括相关校正物质与对照物质。根据 IVDD 指令第九章的规定， List B 类产品的符合性评价途径如下图：3. 自我检测器材（血糖检测除外）根据 IVDD 指令的定

9、义 ,自我检测器材指制造商制定其用途为可被个人在家中使用的器材。 根据 IVDD 指令第九章的规定，自我检测器材（血糖检测除外）的符合性评价途径如下图：4其他类产品；凡不属于上述分类的体外诊断医疗器材，可以分到其他；根据 IVDD 指令第九章的规定，该类产品的符合性评； 5.性能评价器材 (devicesforperfo；指在医学分析实验室中使用，用以评估其性能的器材；第三步建立和维护质量管理体系；制造商在确定了产品的分类及符合性评价的途径后，对于已经建立了 GMP 体系的厂家来说，需要建立一个质量手册。4 其他类产品凡不属于上述分类的体外诊断医疗器材，可以分到其他类产品。根据 IVDD 指令

10、第九章的规定，该类产品的符合性评价途径如下：5. 性能评价器材 (devices for performance evaluation)指在医学分析实验室中使用，用以评估其性能的器材。对于做性能评价的器材，不需要在产品上标上 CE 标志，但制造商要按照 IVDD 附录 VIII 的要求写出声明，以备主管当局的检查。第三步 建立和维护质量管理体系制造商在确定了产品的分类及符合性评价的途径后，就要根据 IVDD 的要求，建立质量管理体系，以符合 IVDD 的要求。目前国类的体外诊断医疗器材生产厂家，一般都按照 SFD A 的要求，建立了 GMP 的质量管理体系，但 GMP 标准不是 IVDD 的协

11、调标准， IVDD 对质量管理体系的协调标准是 ISO13485/8:1996 或 ISO13485: 2003，因此，厂家应按照 ISO13485 的要求建立质量管理体系，再增加 IVDD 的一些特殊要求，如警戒系统，自我符合性声明等。对于已经建立了 GMP 体系的厂家来说，需要建立一个 GMP/ISO13485/IVDD 三合一的统一的质量管理体系，以备不同机构审核的需要。质量管理体系文件的编写是个难点，在此做 GMP 或 ISO13485 文件体系结构的基础上把 IVDD 的要求有机的结合进去是制造商应考虑的问题。应加入的文件如下表所示：质量手册 在质量手册中增加 IVDD 要求，主要是

12、对质量手册中 IVDD 要求内容作一一概述，最好是结合过程方法的应用，将各个过程中有关 IVDD 的特殊要求阐述清楚，并引用相对应的程序文件。程序文件 1. CE 技术文件控制程序 6. 语言、标签控制程序2. 产品分类程序 7. 与公告机构联系的程序3. 产品风险分析程序 8. 售后监督程序4. 稳定性试验程序 9. 警戒系统5. 临床调查 /资料汇编程序 10. 符合性声明程序第三层次文件 1. 产品介绍 6. 稳定性试验报告2. 基本要求检查表 7. 产品性能测试报告3. 风险分析报告 8. 临床资料4. 产品设计文档 9. 产品说明书，标签 , 包装样本5. 产品的主文档 10. 符合

13、性声明第四步 准备 CE 技术文件IVD 指令在第九章符合性评审程序中规定，制造商要准备技术文件，并且这份技术文件要在最后一批产品生产后至少保存五年，以备检查。IVD 指令在附录 III 中很明确地描述了技术文件包含哪些文件。 对于制造商而言， 所有的这些文件都是在体系运行中产生的，而不是专门编写的，制造商可以根据要求，建立一分技术文件的清单，将所需要的文件收集在一起，就是技术文件了。CE 技术文件的清单编号1 产品介绍 文件名称 备注 产品型号，代码，组件或附件，产品预期用途，基 , 以前认证情况 (FDA 认证或国内认证 )，产品分类（按 IVDD ）,符合性认证途径选择等。质量手册产品主

14、文档该产品的设计所产生的文档，按 ISO13485:2003 的要素 7.3 要求。（如适用）协调标准EN 591: 2001 Instructions for use in vitro diagnosticinstruments for professional useEN 592: 2002 Instructions for use for in vitro diagnosticinstruments for self-testing 2 3 4 5 质量管理体系文件 设计文档 人源性组织或物质来源说明 使用说明书67 基本要求检查表 风险分析报告 详见下文 协调标准ISO14971: 2

15、000 Medical devices Application of riskmanagement to medical devicesEN 13641：2002 Elimination or reduction of risk ofinfection related to in vitro diagnostic reagents8910 灭菌过程控制程序、灭菌确认报告临床资料 性能检测报告包装、标签样本 （如适用） List A 的产品按按 CTS（common technical specificati ons for in vitro-diagnostic medical devices

16、）要求进行检测， 其他类的 IVD 按标准 EN 13612: 2002 Performance evaluation of in vitro diagnostic medical devices 或相对应的协调标准进行检测 协调标准EN980: 1996 Graphical symbols for use in the labelingof medical devicesEN 375: 2001Information supplied by the manufacturerwith in vitro diagnostic reagents for professional use、EN 37

17、6: 2002 Information supplied by the manufacturerwith in vitro diagnostic reagents for self-testing12 稳定性测试报告符合性声明与欧盟授权代表协议 13 14 按 EN 13640: 2002 Stability testing of in vitro diagnostic medical devices 的要求进行试验Edited by Stephen Ling. Any question, please contact me via email: info基本要求检查表技术文件的核心是证明符合

18、基本要求的资料。根据 IVDD 第 5 章的描述 , 通过符合协调标准可被认为符合基本要求。然而实际上不可能所有医疗器械都有协调标准。因此如果没有协调标准 ,则应采用其他国际标准组织如 ISO, IEC, DIN, ANSI, AMI 和 ASTM 的标准。制造商也可以采用技术上认可的方法来证明符合基本要求。但千万小心采用机理解释而不是已有的标准将会导致更为详细的检查 , 认证可能花费更多的时间。文件化证明符合基本要求的方法是采用基本要求检查表，系统地列出每项基本要求以及所选择的证明符合该要求的方法。这样一份检查表可减少制造商 , 公告机构和主管当局的负担。在 IVD 指令的附录 I ，规定了

19、销往欧洲的体外诊断医疗器材应具备的最低质量要求，共有 13 项基本要求 , 其中前 5 项为通用要求 , 对所有产品都适用。 后 8 项为专用要求 , 应根据产品的特点 , 判断是否适用 , 如不适用也需说明理由。填写基本要求检查表的基本步骤是 : 首先判断每一条款对您的产品是否适用 , 如适用的话是否有适用的欧盟协调标准或国际标准 , (如产品检测报告 , 临床资料报告 , 风险分析报告等 )。制造商在填写基本要求检查表过程中，要确认任何有关的欧洲协调标准，对于某种 IVD 来说，可能有多种协调标准适用于它。因此在确认哪些协调标准适用于某种产品时应十分仔细。 IVDD 指令的协调标准清单可以

20、在欧盟的官方网站上查找，网址是： http:/www.newapproach.org/Directives/Default.asp下表是部分与 IVDD 指令相关的协调标准：StandardEN 375: 2001EN 376: 2002EN 591: 2001EN 592: 2002 Titles Publication OJ Information supplied by the manufacturer with in vitro C 182 of 2002-07-31 diagnostic reagents for professional use Information suppli

21、ed by the manufacturer with in vitro C 182 of 2002-07-31 diagnostic reagents for self-testing Instr uctions for use in vitro diagnostic instruments for C 182 of 2002-07-31 professional use Ins tructions for use for in vitro diagnostic instruments C 182 of 2002-07-31for self-testingEN 928: 1995 In vi

22、tro diagnostic systems Guidance on the C 227 of 1999-08-10application of EN 29001 and EN 46001 and ofEN 29002 and EN 46002 for in vitro diagnosticmedical devicesEN 980: 1996/ A2:2001Graphical symbols for use in the labelling of medical C 182 of 2002-07-31 devicesEN 1658: 1996 Requirements for markin

23、g of in vitro diagnostic C 227 of 1999-08-10instrumentsMeasurement of C 319 of 200 1-11-14 A1:2000 quantities in samples of biological origin Presentation of reference measurement proceduresEN 12287: 1999 In vitro diagnostic medical devices Measurement of C 293 of 2000 -10-14quantities in samples of

24、 biological origin of reference materialsIn vitro diagnostic medical devices Culture media C 182 of 2002-07-31for microbiology Performance criteria for culturemediaGeneral requirements for in vitro diagnostic medical C 314 of 2002-12-17devices for self-testing EN 12322: 1999/ A1:2001 EN 13532: 2002E

25、dited by Stephen Ling. Any question, please contact me via email: infoEN 13612: 2002EN 13640: 2002EN 13641: 2002EN 13975:2003 Performance evaluation of in vitro diagnostic medical C 314 of 2002-1 2-17 devices Stability testing of in vitro diagnostic medical devicesC 314 of 2002-12-17 Eli mination or

26、 reduction of risk of infection related to C 314 of 2002-12-17 in vitro diagnosti c reagents Sampling procedures used for acceptance testing of C 280 of 2003-11-21in vitro diagnostic medical devices - StatisticalaspectsMedical devices Application of risk management to C 182 of 2002-07-312000medical

27、devices (ISO 14971:2000)In vitro diagnostic medical devices - Measurement of C 280 of 2003-11-21traceability of values for catalytic concentration ofenzymes assigned to calibrators and controlmaterials (ISO 18153:2003)Safety requirements for electrical equipment formeasurement, control, and laborato

28、ry use - Part 2-101: Particular requirements for in vitro diagnostic (IVD) medical equipmentReference document:IEC 61010-2-101:2002 (Modified) EN ISO 14971: EN ISO 18153:2003 EN 61010-2-101: 2002第五步 选择合适的公告机构公告机构是一个由欧盟某个成员国的主管当局指定的测试、审核和认证机构，它可从事 IVDD 的附录中所描述的一种或多种符合性评价程序。公告机构必须位于欧盟的某个成员国内。选择公告机构是制造

29、商面临的极其关键的问题之一。为了能够有效地工作应和公告机构建立长期和密切的联系，应对非常慎重地选择公告机构。目前，有多家公告机构在国内的代表处开展此方面业务，一般来说，制造商在选择公告机构的时候，应考虑下列因素。第一，公告机构被欧盟授权的 IVDD 认证范围、被授权的可进行的符合性评价程序，如某些公告机构没有 List A 产品的认证资格。第二，公告机构本地的审核员资源。如果公告机构在国内没有具有 IVDD 审核资格的审核员，必然会造成制造商与公告机构的沟通不便，费用也将成倍增加。制造商选择好合适的公告机构后，公告机构将对制造商进行文件审核和现场审核，根据审核发现，决定是否颁发 CE 证书。其

30、中 List A 、List B 和自我检测的 IVD 产品需要公告机构审核发证， CE Mark 的后面或下面必需标上该机构的代码，如该 CE 标志中的 0843 就是 UL-UK 这个公告机构的代码。第六步 获得 CE 证书及注册 CE 证书后，并不能凭这张证书就将产品卖到欧盟的成员国，根据 IVD 指令的第 10 章中规定，制造商还要去成员国的主管当局 (competent authorities)去注册，或委托欧盟代表去帮助制造商完成注册。如果制造商的产品在哪一个欧盟成员国销售，就需要先在这 Edited by Stephen Ling. Any question, please contact me via email: infocef个成员国注册。如果制造商获得公告机