生物制品注册受理审查指南第一部分预防用生物制品征求意见稿.docx

1、生物制品注册受理审查指南第一部分预防用生物制品征求意见稿附件4生物制品注册受理审查指南（第一部分 预防用生物制品）（征求意见稿）国家药品监督管理局2020年 月 日（五）其他提示 10（三）不予受理 122参考目录 25生物制品注册受理审查指南（征求意见稿）第一部分 预防用生物制品一、适用范围预防用生物制品临床试验申请/上市许可申请。疫苗，是指为预防、控制疾病的发生、流行，用于人体免疫接种的预防性生物制品。本处所指预防用生物制品，统称为疫苗。二、受理部门由国家药品监督管理局药品审评中心受理。三、资料基本要求按照药品注册管理办法及生物制品注册分类及申报资料要求的规定，提供符合要求的申报资料。申报

2、资料应根据M4：人用药物注册申请通用技术文档（CTD）（以下简称CTD）整理，目录及项目编号不能改变，对应项目无相关信息或研究资料，项目编号和名称也应保留，可在项下注明“不适用”并说明理由。（一）申请表的整理疫苗注册申请表、申报资料自查表、小型微型企业收费优惠申请表（如适用）与申报资料份数一致，其中至少两份为原件。填写应当准确、完整、规范，不得手写或涂改，并应符合填表说明的要求。（二）申报资料的整理2套完整申请资料（至少1套为原件）+1套综述资料（应包含模块一、模块二），每套装入相应的申请表（综述资料中的申请表应为原件），具体详见申报资料基本要求。四、形式审查要点（一）申请事项审查要点1.药物

3、临床试验终止后，拟继续开展药物临床试验的，应当重新提出药物临床试验申请。药物临床试验申请自获准之日起，三年内未有受试者签署知情同意书的，该药物临床试验许可自行失效；仍需实施药物临床试验的，应当重新提出申请。2.疫苗上市许可申请审评期间，发生可能影响疫苗安全性、有效性和质量可控性的重大变更的，申请人应当撤回原注册申请，补充研究后重新申报。申请人名称变更、注册地址名称变更等不涉及技术审评内容的，应当及时书面告知药品审评中心并提交证明性资料。（二）沟通交流审查要点1申请人在提出药物临床试验申请之前，应向药审中心提出沟通交流会议申请。2申请人在提出上市申请之前，就现有研究数据是否支持上市申请审查所需资

4、料要求进行沟通交流。3申请人申请沟通交流后并获得回复意见的，应提交与该申请相关的沟通交流编号、沟通交流回复意见，并就回复意见进行逐项答复。（三）申请表审查要点1药品注册申请表申请表应按照药品注册申请表填表说明的要求规范填写，填报信息应与证明性文件及申报资料保持一致。1.1疫苗加快上市注册程序：按照该申请实际情况勾选。经沟通交流确认后，勾选“优先审评审批程序”的，在提出疫苗上市许可申请的同时，按照优先审评审批工作程序提出优先审评审批申请；勾选“特别审批程序”的，应按照药品特别审批程序办理。1.2申请事项：按照该申请实际申请事项填写。申请临床研究，选临床试验；申请上市，选择上市许可。1.3疫苗注册

5、分类：按照生物制品注册分类及申报资料要求预防用生物制品注册分类要求明确注册分类。1.4其他事项：同时申请减免临床研究，则选减或免临床研究，并提交减免临床研究的理由及相关资料；符合小型微型企业条件的企业申请收费优惠的，可选小微企业收费优惠。1.5疫苗通用名称：已有同类产品上市的，应当使用列入国家药品标准或者药品注册标准的药品通用名称。未列入国家药品标准或者药品注册标准的，申请人在提出药品上市许可申请时，应当在提出上市许可的同时提出通用名称核准申请，并提交相应资料。1.6同品种已被受理或同期申报的其他制剂及规格：填写该品种已被受理或同期申报的制剂或不同规格品种的受理号及名称，若为完成临床研究申请上

6、市的，需填写原临床申请受理号、临床试验批件号、临床试验登记号。1.7原/辅料/包材来源：申报疫苗注册时，须填写所用的辅料、包材的相关信息，应与所提交的证明文件以及药用辅料和药包材登记信息公示平台中相应内容保持一致。1.8作用与用途：简略填写主要作用与用途，应涵盖申报资料中所申请的全部预防的疾病。1.9本次申请为：填写申报品种本次属于第几次申报。简要说明既往申报及审批情况。如申请人自行撤回或因资料不符合审批要求曾被国家药品监督管理局不予批准等情况。原申请审批结束后，方可再行申报。1.10申请人及委托研究机构所填报的信息应与证明性文件和申报资料保持一致，并指定其中一个申请机构负责向国家缴纳注册费用

7、。已经填入的申请人各机构均应当由其法定代表人或接受其授权者（另需提供签字授权书原件）在此签名、加盖机构公章（须与其机构名称完全一致）。2.小型微型企业收费优惠申请表如符合小微企业行政事业性收费优惠政策，可提交小型微型企业收费优惠申请表并提供如下信息：2.1基本信息：如企业名称、联系人、联系电话等，应与药品注册申请表有关信息一致。2.2从业人员、上一纳税年度营业收入、企业资产总值等：申请人依实际情况填写。2.3应由其法定代表人或接受其授权者（另需提供签字授权书原件）在此签名、加盖机构公章（须与其机构名称完全一致）。（四）申报资料审查要点1产品相关证明文件1.1药用辅料及药包材证明文件药用辅料及药

8、包材合法来源证明文件，包括供货协议、发票等。对于选用已登记辅包关联审评情形的，还应提交药用辅料及药包材使用授权书复印件(如适用)，如为供应商出具，需有药用辅料和药包材企业授权，并附授权信复印件。1.2专利信息及证明文件申请的药物或者使用的处方、工艺、用途等专利情况及其权属状态说明，以及对他人的专利不构成侵权的声明。应由申请人出具，并承诺对可能的侵权后果承担全部责任。1.3对照药来源证明文件（如适用）1.4商标信息及证明文件（如适用）申请商品名的，应提交商标局出具的商标注册证。1.5药物临床试验相关证明文件（上市申请适用）药物临床试验批件/临床试验通知书及临床试验过程中相关补充申请或备案的证明文

9、件（如有）复印件、临床试验用药质量标准及临床试验登记号等相关材料，并就药物临床试验批件/临床试验通知书中意见进行逐项答复。1.6委托研究证明文件申请人委托其他机构进行药物研究或者进行单项试验、检测、样品的试制等的，应提供申请人与被委托方签订的完整合同书复印件。二次委托研究应提供申请人与中间机构及中间机构与委托研究机构之间的完整的委托研究合同复印件。非临床研究安全性评价机构应提供符合药物非临床研究质量管理规范（简称GLP）的批准证明，临床研究机构应提供备案证明。1.7药械组合产品相关证明性文件经属性界定确认属于药品或以药品为主的药械组合产品，应提交药械组合产品的属性界定结果通知书复印件。1.8

10、允许临床试验证明文件境外未上市的疫苗，应提交境外药品管理机构出具的允许该疫苗临床试验证明文件（如有）或其他相应证明文件、公证认证文书及中文译文。1.9 允许疫苗上市销售证明文件境外已上市的境外生产的疫苗，应提交境外药品管理机构出具的允许该疫苗上市销售证明文件、公证认证文书及中文译文。2申请人/生产企业资质证明文件2.1申请人资质证明文件2.1.1申请人机构合法登记证明文件（营业执照等）。申请人相应药品生产许可证及其变更记录页（上市许可适用）。2.1.2境外申请人指定中国境内的企业法人办理相关疫苗注册事项的，应当提供委托文书、公证文书及其中文译本，以及注册代理机构的营业执照复印件。上市许可申请时

11、，如变更注册代理机构，还应提交境外申请人解除原委托代理注册关系的文书、公证文书及中文译文。 2.2生产企业资质证明文件2.2.1生产企业机构合法登记证明文件（营业执照等）。生产企业相应药品生产许可证及变更记录页（上市许可适用）。2.2.2境外药品管理机构出具的该疫苗生产企业和包装厂符合药品生产质量管理规范的证明文件、公证认证文书及中文译文（境外生产疫苗适用）。2.2.3申请临床试验的，应提供其临床试验用药物在符合药品生产质量管理规范的条件下制备的情况说明。2.3小微企业申报资料（如适用）：企业的工商营业执照副本复印件；上一年度企业所得税纳税申报表（须经税务部门盖章确认）或上一年度有效统计表（统

12、计部门出具）原件。2.4对于关键原材料来源、佐剂来源、生产用毒种和生产用细胞基质来源等证明文件，应在3.2.S.2.3予以提供。2.5疫苗临床试验机构应提供三级医疗机构或省级以上疾病预防控制机构相关资质证明文件。2.6境外申请人申请在境内开展未成年人用疫苗临床试验的，应当至少取得境外含目标人群的I期临床试验数据。为应对重大突发公共卫生事件急需的疫苗或者国务院卫生健康主管部门认定急需的其他疫苗除外。3其他申报资料审查要点3.1注册分类及依据申请人应按照生物制品注册分类及申报资料要求第一部分预防用生物制品的注册分类要求明确注册分类，并在模块一说明函中说明分类依据。注册分类应根据申报注册时制品所处的

13、成熟程度进行界定，审评过程中不再更改。审评审批过程中发现注册分类与实际情况不符的，申请人应主动撤回，修改完善后再行申报。申报资料真实性声明，应由申请人声明对所申报的材料真实性负责，保证申报资料的真实有效。同时，需要法定代表人签字盖章。在境外形成的此文件，应经所在国公证机构公证及驻所在国中国使领馆认证。3.2药学申报资料要求3.2.1种子批及细胞基质 对于涉及病毒毒种的疫苗申报资料，应在3.2.S.2.3部分提交生产用毒种资料。如不适用也应予以说明。在3.2.S.2.3提供生产用毒种种子批和生产用细胞基质种子批中检院复核检定报告。3.2.2佐剂佐剂相关研究资料提交至以下两个部分：在3.2.P提供

14、佐剂的概述；在3.2.A.3提交完整的CMC信息。3.2.3外源因子安全性评价目标病毒灭活验证资料提供在3.2.S.2.5工艺验证部分。非目标病毒的灭活和清除验证研究提供在3.2.A.2外源因子安全性评价部分。如不适用也应予以说明。3.2.4多联/多价疫苗：对于多价疫苗，各组分生产工艺和质量控制较为相似的，可在同一3.2.S章节中进行描述；差异较大的，可分别提供单独的3.2.S章节。当产品含有多种组分时（例如联合疫苗，或附带稀释剂），每个组分可分别提供完整的原液和/或制剂章节。3.2.5 区域性信息3.2.R.1工艺验证应提供工艺验证方案和报告。3.2.R.2批记录临床试验申请时，提供代表临床

15、试验用样品工艺的批生产、检验记录；上市申请时，提供关键临床批和至少连续三批拟上市规模验证批的批生产、检验记录；提供上述批次的检验报告。3.2.R.3分析方法验证报告提供分析方法验证报告，包含典型图谱。3.2.R.4稳定性图谱提供稳定性研究的典型图谱。3.2.R.5可比性方案（如适用）3.2.R.6其他3.3非临床资料要求3.3.1佐剂对于佐剂，如有药代、毒理学研究可按照ICH M4基本框架放在相应项下；使用佐剂类型、添加佐剂必要性及佐剂/抗原配比合理性、佐剂机制等研究内容放在4.2.1.1主要药效学部分。3.3.2多联/多价疫苗多联/多价疫苗抗原配比合理性、多价疫苗抗体交叉保护活性研究内容放在

16、4.2.1.1主要药效学部分。3.4临床资料要求3.4.1临床试验方案：对于申请减免临床试验的，应同时提交临床试验计划和方案。3.4.2新药临床试验报告主文件应按照ICHE3：临床研究报告的结构与内容相关要求逐项提交，报告封面应符合ICH E3相关要求，加盖临床研究机构有效公章，印章应加盖在文字处。临床试验数据库资料参照相关要求执行。3.5其他资料要求3.5.1拟使用的药品通用名称，未列入国家药品标准或者药品注册标准的，应当在提出药品上市许可申请时同时提出通用名称核准申请，并提交通用名称核准相关资料，单独成袋。3.5.2拟申报注册的药械组合产品，已有同类产品经属性界定为药品的，按照药品进行申报

17、；尚未经属性界定的，申请人应当在申报注册前向国家药品监督管理局申请产品属性界定。属性界定为药品为主的，按照药品注册管理办法规定的程序进行注册，其中医疗器械部分参照医疗器械注册申报资料要求提交，单独成袋。3.5.3申请人撤回注册申请后重新申报的，应对重新开展或者补充完善的相关情况进行详细说明。（五）其他提示1上市申请时，如临床试验总结报告起始日期无法证明获准临床试验之日起三年内实施的，应提交获准临床试验之日起三年内的首例受试者知情同意书。2关于取消证明事项的公告中规定的“改为内部核查”的证明事项，按公告要求执行。3境外生产的疫苗所提交的境外药品管理机构出具的证明文件（包括允许疫苗上市销售证明文件

18、（如有）、符合药品生产质量管理规范证明文件以及允许药品变更证明文件等），为符合世界卫生组织推荐的统一格式原件的，可不经所在国公证机构公证及驻所在国中国使领馆认证。4申请人应当在三十日内完成补正资料，申请人无正当理由逾期不予补正的，视为放弃申请。五、受理审查决定（一）受理1受理通知单：符合形式审查要求的，出具受理通知书一式两份，一份给申请人，一份存入资料。2缴费通知书：需要缴费。依照关于发布药品、医疗器械产品注册收费标准的公告（2015年第53号）、关于化学药品新注册分类收费标准有关事宜的通告（2016年第124号）及化学药品注册分类改革工作方案政策解读（二）等文件要求缴费。（二）补正申报资料不

19、齐全或者不符合法定形式的，应一次告知申请人需要补正的全部内容，出具补正通知书。（三）不予受理不符合要求的，出具不予受理通知书，并说明理由。(四)受理流程图六、其他其他未尽事宜请参照药品注册管理办法等现行的法律法规、技术指导原则有关要求执行。七、附件1预防用生物制品申报资料自查审查表 2参考目录附1预防用生物制品注册申报资料自查表药品名称规格申请事项临床试验 上市许可注册分类加快上市注册程序附条件批准程序 优先审评审批程序 特别审批程序申 请 人沟通交流编号一、基本要求1.1资料项目及目录是否按CTD要求提交是否1.2药品生产许可证有相应生产范围是否1.3申请事项是否符合要求是否1.4是否按要求

20、完成沟通交流并提供申报资料补充完善的情况说明。是不适用否1.5是否逐个封面加盖申请人或注册代理机构印章是否1.6是否按照填表说明要求填写申请表是否1.7申请表填报信息是否与申报资料中内容一致是否1.8申报资料是否符合申报资料基本要求是否1.9是否已向中检院或省、自治区、直辖市药品监督管理部门提出药品注册检验，并提交送检凭证复印件。是否1.10申请人提出药品上市许可申请时，是否声明完成了支持药品上市注册的药学、药理毒理学和药物临床试验等研究，确定质量标准，完成商业规模生产工艺验证，并做好接受药品注册核查检验的准备。是否1.11国家局其他相关规定不予受理的情形是否二、申报资料审查模块二、概要2.1

21、 通用技术文档目录（模块2模块5）有不适用无备注/袋次2.2 通用技术文档介绍有不适用无2.3 药学研究信息汇总有不适用无2.4 非临床概述有不适用无2.5 临床概述有不适用无2.6 非临床文字总结和汇总表有不适用无2.7 临床研究总结有不适用无模块三、药学研究资料3.1 模块3目录有不适用无备注/袋次3.2 主体数据有不适用无3.2.S原料药（原液）对于多价疫苗，各组分生产工艺和质量控制较为相似的，可在同一3.2.S章节中进行描述；差异较大的，可分别提供单独的3.2.S章节。当产品含有多种组分时（例如联合疫苗，或附带稀释剂），每个组分可分别提供完整的原液和/或制剂章节。有不适用无3.2.S.

22、1基本信息有不适用无3.2.S.2生产关键原材料来源、佐剂来源、生产用毒种和生产用细胞基质来源等证明文件。对于涉及病毒毒种的疫苗申报资料，应提交生产用毒种资料。提供生产用毒种种子批和生产用细胞基质种子批中检院复核检定报告。提供目标病毒灭活验证资料工艺验证部分。有不适用无3.2.S.3特性鉴定有不适用无3.2.S.4质量控制有不适用无3.2.S.5对照品有不适用无3.2.S.6包装系统有不适用无3.2.S.7稳定性有不适用无3.2.P制剂提供佐剂概述。有不适用无3.2.P.1剂型及产品组成有不适用无3.2.P.2产品开发有不适用无3.2.P.3生产有不适用无3.2.P.4辅料的控制有不适用无3.

23、2.P.5制剂的质量控制有不适用无3.2.P.6对照品有不适用无3.2.P.7包装系统有不适用无3.2.P.8稳定性有不适用无3.2.A 附件有不适用无3.2.A.1设施和设备有不适用无3.2.A.2外源因子的安全性评价应按照相关技术指南进行外源因子安全性系统分析。整体上，传统疫苗参照疫苗相关要求，重组疫苗可参照重组治疗性生物制品相关要求。如不适用应予以说明。非目标病毒的灭活和清除验证研究提供在外源因子安全性评价部分。有不适用无3.2.A.3辅料提交完整的佐剂CMC信息，包括原材料、工艺、质量属性、检测方法、稳定性等。有不适用无3.2.R 区域性信息有不适用无3.2.R.1工艺验证应提供工艺验

24、证方案和报告。有不适用无3.2.R.2批记录临床试验申请时，提供代表临床试验用样品工艺的批生产、检验记录；上市申请时提供关键临床批和至少连续三批拟上市规模验证批的批生产、检验记录。提供上述批次的检验报告。有不适用无3.2.R.3分析方法验证报告提供分析方法验证报告，包含典型图谱。有不适用无3.2.R.4稳定性图谱提供稳定性研究的典型图谱。有不适用无3.2.R.5可比性方案（如适用）有不适用无3.2.R.6其他有不适用无模块四、非临床试验报告4.1 目录有不适用无备注/袋次4.2 试验报告对于佐剂，如有药代、毒理学研究按照ICH M4基本框架放在相应项下。4.2.1 药理学如未做需说明原因或依据

25、。有不适用无4.2.1.1主要药效学使用佐剂类型、添加佐剂必要性及佐剂/抗原配比合理性、佐剂机制等研究内容放在主要药效学部分。多价/联合疫苗抗原配比合理性、抗体交叉保护活性研究内容放在主要药效学部分。有不适用无4.2.1.2次要药效学有不适用无4.2.1.3安全药理学有不适用无4.2.1.4药效学药物相互作用有不适用无4.2.2 药代动力学如未做需说明原因或依据。有不适用无4.2.2.1分析方法和验证报告（如有单独的报告）有不适用无4.2.2.2吸收有不适用无4.2.2.3分布有不适用无4.2.2.4代谢有不适用无4.2.2.5排泄有不适用无4.2.2.6药代动力学药物相互作用（非临床）有不适

26、用无4.2.2.7其他药代动力学试验有不适用无4.2.3 毒理学如未做需说明原因或依据。有不适用无4.2.3.1单次给药毒性有不适用无4.2.3.2重复给药毒性有不适用无4.2.3.3遗传毒性有不适用无4.2.3.4致癌性有不适用无4.2.3.5生殖毒性有不适用无4.2.3.6局部耐受性有不适用无4.2.3.7其他毒性研究（如有）除常规安全性研究外，其他安全性研究可放在此部分。有不适用无4.3 参考文献有不适用无模块五、临床研究报告5.1 模块5的目录表有不适用无备注/袋次5.2 所有临床研究的列表境外申请人申请在境内开展未成年人用疫苗临床试验的，应当至少取得境外含目标人群的I期临床试验数据。

27、有不适用无临床试验报告封面是否符合要求，盖章是否符合要求。临床试验报告的结构和内容应符合ICH E3的要求。1.标题页，2.概要，3.临床研究报告目录，4.缩略语和术语定义表，5.伦理学，6.研究者和研究管理机构，7.简介，8.研究目标，9.研究计划，10.研究受试者，11.疗效评估，12.安全性评价，13.讨论和总结结论，14.正文引用但未纳入报告的表格、图标和图表等，15.参考文献列表，16.附录16.1 研究信息16.2. 受试者数据列表16.3 病例报告表（如适用）“试验用药物检验报告书及试验用药物试制记录（包括安慰剂）”应归入“E3：9.4.2 研究性产品的标识”的要求，具体资料在“16.附录”的“16.1.6如使用1批以上药物，接受特定批次试验药品/研究性产品的患者列表”中提交。有不适用无5.3.1 生物制药研究报告有不适用无5.3.2 采用人体生物材料的药代动力学相关研究报告有不适用无5.3.3 人体药代动力学（PK）研究报告有不适用无5.3.4 人体药效学（PD）研究报告有不适用无5.3.5 有效性和安全性研究报告有不适用无5.3.6 上市后经验报告有不适用无5.3.7 病例报告表和个体患者列表有不适用无5.4 参考文献有不适用无三、申请材料真实性承诺1、本申请遵守国家相关法律、法规和规章的规定。2、本自查表及所提交的申报资料均真实、来源合法、译文准确。申请人对研