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1、抗凝治疗抗凝治疗2008首都医科大学附属北京同仁医院 作者：史旭波血栓是由纤维蛋白和血细胞组成的，可发生于循环系统的各个部位，包括静脉、动脉、心腔和微循环。血小板活化与凝血系统激活在血栓形成过程中均具有重要作用，两者在体内紧密联系，凝血系统激活后产生的凝血酶，是一个强有力的血小板活化因子，血小板活化后又将促进凝血过程。抗栓治疗应针对凝血系统和血小板两个环节，分别称为抗凝治疗和抗血小板治疗。目前临床上最常使用的抗凝药物包括普通肝素、低分子肝素（达肝素、依诺肝素、那屈肝素）、华法林等，这些药物的临床价值已得到许多大型临床试验的证实而广泛应用于临床实践。而一系列新型抗凝药物包括磺达肝素（fondap

2、arinux）、比伐卢定（bivalirudin）等凭借各自的特点，在欧美国家已经开始应用于急性冠脉综合征（ACS）患者，很快就会进入中国临床。Apixaban与利伐沙班（Rivaroxaban）是两种新型口服抗凝药物，它们的抗凝活性不依赖抗凝血酶III，可直接结合于Xa因子的活性部位而抑制Xa因子的抗凝活性，一些研究已经证实了他们预防和治疗静脉血栓的优势，有望取代传统抗凝药物华发林，在房颤及急性冠脉综合征方面的应用价值也在探讨之中。 一 、普通肝素 （一）药理学 肝素是一种从动物中得到的硫酸化多糖，存在于哺乳动物肥大细胞分泌的颗粒中，是临床上应用最广泛的抗凝药物之一。肝素能够与抗凝血酶（AT

3、）结合，催化灭活凝血因子IIa，Xa，IXa,XIa 和 XIIa，这是肝素抗凝作用的主要机制。 肝素的分子结构差异较大，分子量从3000 道尔顿（Da）到30000 Da不等，平均分子量15000Da（大约45个单糖结构），肝素需通过包含在戊糖序列中独特的葡糖氨基结合AT，因此只有那些含有特殊戊糖结构的肝素分子才能与AT结合。进入体内的肝素的分子仅有1/3左右包含特殊的戊糖结构（称高亲和力肝素），余2/3在治疗浓度下抗凝作用微弱。 肝素激活肝素辅因子II而直接灭活凝血因子IIa，这是肝素抗凝的第二个机制。该作用是电荷依赖性的，不依赖戊糖结构，需要较高的肝素浓度。肝素辅因子II介导的IIa因子

4、的灭活也是分子量依赖性的，需要至少24个糖单位（分子量7200Da以上）。在严重AT缺乏时，肝素的这种机制可起作用。 肝素还能够促进与内皮结合的组织因子途经抑制物（TFPI）的释放，TFPI与因子a结合并灭活a，形成TFPI/因子a复合物，该复合物内的TFPI随后可灭活与组织因子结合的因子a。肝素通过该途径可抑制内皮损伤和粥样斑块破裂所导致的血栓形成，可能是肝素类药物预防血栓形成的重要途径之一，越来越受到人们的重视。 肝素的抗凝活性和体内清除速度受到链长度的影响。高分子量的片断较低分子量的片断从循环中清除更快，使低分子量的片断积聚增加，抗IIa/Xa比值下降。除了抗凝作用，肝素增加血管壁的通透

5、性，抑制血管平滑肌细胞的增生，抑制成骨细胞的合成，激活破骨细胞，促进骨质丢失。 肝素通过快速饱和机制和较慢一级机制被清除。肝素清除的饱和相是肝素与内皮细胞受体以及巨噬细胞相结合，从而被解聚。较慢的非饱和清除机制大多由肾脏来完成。在治疗剂量，相当大比例的肝素通过剂量依赖的快速饱和机制被清除。这些动力学特点使得治疗剂量下的肝素抗凝反应为非线性，抗凝强度和持续时间与剂量增加不成比例。静脉推注25IU/kg，肝素的半衰期为30分钟，静脉推注100IU/kg，半衰期为60分钟，静脉推注400IU/kg，半衰期为150分钟。 在70年代，发现aPTT(活化部分凝血活酶时间)值在对照值的1.5到2.5倍时，

6、再发血栓栓塞的风险降低。因此aPTT值的治疗范围在对照值的1.5到2.5倍被临床广泛接受。 （二）肝素诱导的血小板减少症 肝素诱导的血小板减少症（HIT）仅次于出血，是肝素类药物最常见的副作用之一。每年有近1200万的美国人因肢体或肺部血栓、心脏病或血管成形术而接受肝素治疗。这1200万人当中，有36万人将出现肝素诱发的血小板减少症，其中可能有12万人会出现血栓并发症（中风、截肢或死亡），而有3万6千人可能会死亡。 HIT的临床表现包括原因不明的血小板数量下降超过50%，或者肝素注射部位出现皮肤损伤，并伴有HIT抗体形成,部分患者出现静脉或动脉血栓栓塞症状。血小板数量下降几乎总是出现在肝素使用

7、后515天，但3个月内曾使用过肝素的患者可能会出现的更早。 血小板产生的血小板4因子（PF4）具有拮抗肝素生理活性的作用，外源性肝素和PF4结合后在部分患者可导致PF4构像发生改变暴露隐秘抗原，诱导形成自身抗体。肝素/PF4/IgG免疫复合物与血小板上的Fc受体相互作用，可导致体内大量血小板活化和聚集，临床上表现为血小板数量的逐渐降低。 对所有怀疑或确诊HIT患者都应立即停用肝素，代之以直接凝血酶抑制剂，如阿加曲班。阿加曲班等直接凝血酶抑制剂和肝素具有相似的抗凝效果，但分子结构完全不同，无交叉反应性。阿加曲班等应当一直用到血小板数量完全恢复时。HIT患者不能单独使用华法林，急性HIT患者只有在

8、应用阿加曲班实现充分抗凝时再服用华法林才比较安全，但谨慎的做法是在血小板计数升至10109/L以上再使用华法林。虽然低分子量肝素和普通肝素相比发生HIT的几率小，但低分子量肝素在HIT患者不能作为普通肝素的替代品。HIT患者由于血小板大量聚集而消耗，血小板数量明显减低，但不宜补充血小板，否则会增加血栓形成。由于血小板的激活和聚集在HIT综合征形成过程中有着关键的作用，因此可应用阿司匹林、氯吡格雷和糖蛋白（GP）IIb/IIIa受体拮抗剂等药物强化抑制血小板聚集，减低血栓形成倾向。 （三）普通肝素在心血管领域的应用 ST段抬高心肌梗死接受溶栓治疗的病人，应常规给予治疗量普通肝素至少48 小时，而

9、近期TIMI(Thrombolysis In My0cardial Infarction)-25等研究表明溶栓治疗时应用低分子量肝素取替普通肝素也是合理的选择，策划中的新的ST段抬高心肌梗死指南将会对此作明确表述。在病人不能完全活动之前，所有病人都要考虑用预防量低分子量肝素或普通肝素来预防静脉血栓。 对非ST段抬高心肌梗死与不稳定型心绞痛（NSTEMI/UA）病人，在阿司匹林基础上使用治疗量普通肝素能进一步减少心肌梗死或死亡的危险。一项入选了6个试验的荟萃分析显示，普通肝素与安慰剂相比可使死亡和心肌梗死的风险下降33%。虽然普通肝素在非ST段抬高ACS患者中应用的循证医学证据远不如低分子量肝素

10、多，但普通肝素具有广泛的临床实际应用经验且容易监测，02年ACC/AHA有关UA/NSTEMI指南中仍把普通肝素置于重要位置。随着更多的有关低分子量肝素临床应用研究的发表以及新的药物的出现，07年的新指南无论是欧洲版还是美国版均倾向于推荐使用低分子量肝素、戊糖或比伐卢定，而不是普通肝素。 经皮腔内冠状动脉成形术时，可并发早期血栓事件，标准处理方法是采用肝素治疗。可根据患者体重给药，首次75 100U/kg静注，调整普通肝素用量以使HemoTec检测仪的ACT值达到250-300秒，Hemochron检测仪的ACT保持在300 350秒，如果给予负荷量普通肝素后ACT值未达标，可再给予2000-

11、5000IU肝素。因为有证据表明，低ACT时并发症的发生率较高；然而，这些大剂量普通肝素方案与阿昔单抗合用时将会增加大出血的危险性，目前建议与GPIIb/IIIa受体拮抗剂合用时，可将首次普通肝素用量减至50-70 U/kg，ACT保持在200 -300s即可，当ACT降至150 180 s时可去除动脉鞘管，这些措施能减少大出血危险性而不影响普通肝素疗效。 在多数ACS领域，低分子量肝素和戊糖已经或正在逐步取代普通肝素而成为主要的抗凝药物，但普通肝素凭借较强的IIa因子抑制能力而具有较强的抑制接触性血栓的能力，在介入治疗等领域仍有一定优势。 二、低分子量肝素 （一）药理学 低分子量肝素是通过化

12、学或酶学解聚的方法从普通肝素中衍生出来的片断，其长度约为普通肝素的三分之一。由于不同的低分子量肝素是通过不同的方法制备的，其药物动力学特性和抗凝谱有某种程度的差别，在临床上不能相互代替，不同的低分子量肝素应该看作是不同的药物。低分子量肝素平均分子量为4500 5000 Da，分布范围在1000 10 000 Da。 低分子量肝素具有良好的剂效反应关系，与其同血浆蛋白结合力下降有关。同普通肝素相比，低分子量肝素与巨噬细胞和内皮细胞结合较少，被细胞灭活少，因而血浆半寿期较长。低分子量肝素与血小板4因子结合力下降，因而HIT发生率较普通肝素明显减低。低分子量肝素与骨细胞结合力较低，因而使得破骨细胞不

13、易被激活，骨质丢失较少，骨质疏松症的发生率较普通肝素降低。低分子量肝素主要通过肾脏途径清除，肾功能衰竭的病人低分子量肝素生物半寿期延长，长时间应用会产生蓄积而增加出血的风险。如果患者内生肌酐清除率小于60ml/分钟，建议将低分子量肝素的使用剂量减至推荐剂量的75%，并严密观察临床有无出血倾向。低分子量肝素没有方便的床旁监测手段，一旦过量鱼精蛋白只能部分中和低分子量肝素的抗凝活性，这是低分子量肝素的不足之处。 同普通肝素一样，低分子量肝素通过增强AT的活性来发挥抗凝效应，它与AT的相互作用也是由独特的戊糖序列介导的。低分子量肝素、AT和IIa之间形成三联复合物后才能灭活IIa，而形成该三联复合物

14、低分子量肝素的长度至少需要18个糖单位，分子量要大于5400 Da。而灭活Xa因子，肝素分子只需和AT结合不需要同时和Xa因子结合，不需要形成肝素、AT和Xa因子三联复合物，对肝素分子量大小没有要求，因此所有肝素分子只要含有特殊的戊糖结构就可灭活Xa 因子。普通肝素分子量范围3000 Da -30000Da，绝大部分在5400 Da以上，既可以灭活Xa因子又可以灭活IIa 因子，抑制Xa因子和IIa 因子的比值约1：1。而低分子量肝素分子量范围1000 Da-10000 Da，平均分子量4500 Da左右，大部分在5400 Da以下，因此灭活IIa 因子的能力明显降低，抑制Xa因子和IIa 因

15、子的比值约为24：1。 低分子量肝素的抗Xa和抗IIa活性在体内哪一种更为重要有很多争论。生物化学研究显示低分子量肝素对接触性血栓（如，介入治疗过程中鞘管与血液接触所产生的血栓）的抑制主要靠抗IIa活性。 低分子量肝素的分子量越小抗IIa活性就越低，其抑制接触性血栓的能力也就越低，磺达肝素只有抗Xa活性而没有抗IIa活性，因此当其应用于冠心病介入治疗中时必须补充普通肝素以增强抗IIa活性。在动物实验，仅有抗Xa活性的低分子量肝素也有预防血栓形成的作用。而且临床试验显示只有抗Xa活性的磺达肝素也是一种非常有效的预防和治疗动、静脉血栓形成的药物。低分子量肝素的抗Xa和抗IIa活性在体内都很重要。

16、（二）低分子量肝素在心血管领域的应用 自90年代中期开始，大量的临床试验探讨了低分子量肝素在ACS患者中应用情况。早期一项入选了219例不稳定心绞痛患者的小样本研究显示，与单用阿司匹林相比，阿司匹林联合那曲肝素可明显减少总的缺血事件发生率。受上述小样本研究的鼓舞，随后组织了大型临床试验FRISC(Fragmin during Instability in Coronary Artery Disease)研究，结果显示达肝素与阿司匹林联用较单用阿司匹林能显著降低非ST段抬高ACS患者的心血管事件，该试验奠定了低分子肝素在非ST段抬高ACS患者抗凝治疗中的地位。 但早在低分子肝素之前，普通肝素已广

17、泛应用于ACS的抗凝治疗，于是近10年一系列临床研究进一步比较了低分子肝素与普通肝素的疗效差异。对于接受阿司匹林治疗的患者达肝素和那曲肝素的有效性和安全性与普通肝素相似，达肝素在肌钙蛋白阳性的患者比阴性患者更加有效。更多的研究比较了伊诺肝素与普通肝素的疗效和安全性，对ESSENCE(Efficient and Safety of Subcutaneous Enoxaparin in Non-Q-Wave Coronary Events Study)和TIMI-11B研究的汇总分析显示，在试验结束时死亡和心肌梗死的风险显著降低，代价是轻度出血（不是大出血）的发生率增加。在INTERACT(Ran

18、domized double-blind safety study of enoxaparin versus unfractionated heparin in high-risk patients with NSTE-ACS receiving the glycoprotein IIb/IIIa inhibitor eptifibatide)和ACUTE(The Antithrombotic Combination Using Tirofiban and Enoxaparin )-2试验中，对应用埃替非巴肽或替罗非班的患者比较了使用依诺肝素或普通肝素的差异，但二个试验的强度还不足以得出依诺肝

19、素在疗效和安全性方面优于普通肝素的确切结论。在A to Z(Safety and efficacy of enoxaparin vs unfractionated heparin in patients with NSTE-ACS who receive tirofiban and aspirin:a randomized controlled trial) 试验中，依诺肝素加替罗非班并不差于普通肝素加替罗非班。SYNERGY(Enoxaparin vs unfractionated heparin in high-risk patients with NSTE-ACS managed wit

20、h an intended early invasive strategy)试验探讨了在当今治疗现状下依诺肝素与普通肝素的疗效差异，共入选了10027例高危非ST段抬高ACS患者，依诺肝素与普通肝素相比，30天的死亡和心肌梗死发生率没有显著差异，依诺肝素组出血发生率更高，TIMI严重出血具有显著性差异，而GUSTO(The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Artery)严重出血及输血两组差异不显著。对依诺肝素六项临床研究的荟萃分析显示，总计21946名患者，30天死亡率两组没有显著性差异，30天死亡和心肌梗死联合终点的发生率

21、依诺肝素低于普通肝素。除去延长期，在随机分组后7天内两组间输血比例没有显著差异，严重出血比例亦无显著差异。 由于低分子肝素使用的方便性，上述系列研究的结果进一步确立了低分子肝素在非ST段抬高ACS患者急性期（发病6-8天内）抗凝治疗中的地位。与普通肝素相比低分子肝素有着相似或稍优的疗效，但要注意的是，与普通肝素相比低分子肝素有着相似或稍差的安全性，尤其在中、重度肾功能不全及75岁以上老年患者出血的风险明显增加。 近期的一些基础研究显示，冠状动脉斑块破裂的修复过程相当漫长和复杂，相当比例的患者在一个月后甚至1年后破裂的斑块仍然没有完全修复，表面附着有血栓，凝血系统处于活跃状态。FRISC、FRI

22、C(Fragmin in unstable coronary artery disease study).TIMI-11B、FRAX.I.S(FRAXiparine in Ischemic Syndrome)和FRISC-II(FRagmin and Fast Revascularization during InStability in Coronary artery disease)等研究评估了非ST段抬高ACS患者延长使用低分子肝素的潜在益处，FIRSC-II试验结果显示，与对照组相比延长使用达肝素至30天时死亡或心肌梗死明显减少（3.1% vs 5.9%,P=0.002），但是延长至3

23、个月时没有明显差别（6.7% vs 8.0%，p=0.17%）。整个治疗期间死亡、心肌梗死或血运重建治疗复合终点在3个月时，达肝素延长治疗组明显减少（29.1% vs 33.4%，P=0.031）。延长使用达肝素的受益主要限于采用药物保守治疗、TNT水平升高及延迟实施血运重建的患者。FIRSC-II试验结果提示，对采用药物保守治疗的高危ACS患者或延迟实施血运重建的患者，适当延长达肝素使用时间可以带来进一步的获益。随着更加方便的口服抗凝药物的出现，ACS的远期抗栓策略有可能发生变化，在抗血小板治疗的基础上增加一种口服抗凝药物，有可能在没有明显增加出血的情况下，显著减少ACS患者的远期血栓事件。

24、 三、间接a因子抑制剂 （一）药理学 磺达肝素和idraparinux是两种新的肠道外间接因子a抑制剂。磺达肝素能够与AT结合加速AT灭活因子a的速度，具有较强的抑制a因子的能力。但磺达肝素分子链太短不能桥连AT和IIa，故对IIa无抑制作用。在血浆中没有监测到磺达肝素与其他血浆蛋白的结合。因皮下注射后具有极好的生物利用度，而且半衰期大约为17小时，故磺达肝素可以每日1次皮下给药。该药以原型从尿中排泄，肾功能不全的患者需要调整剂量。磺达肝素由于分子量较小不与PF4结合，故理论上讲使用磺达肝素不可能发生HIT，但已有HIT个案报道可能与应用磺达肝素有关，应引起临床医师的注意。磺达肝素也不能与肝素

25、的中和剂硫酸鱼精蛋白相互作用，如果使用磺达肝素发生不能控制的出血，应用鱼精蛋白中和磺达肝素效果不佳，一种促凝剂如重组因子a可能有效。然而目前大部分医院都没有重组因子a，而且该药昂贵，并能导致血栓并发症。Idraparinux是磺达肝素的衍生物，与AT极高的亲和力使得它的血浆半衰期长达130小时，与AT的半衰期相似。因半衰期长，idraparinux可每周皮下给药1次，该药物07年完成了剂量探索的II期临床试验，由于出血发生率较高，可能需再调整剂量重新进行剂量探索的II期临床试验。 （二）在心血管领域的应用 在OASIS（Organization to Assess Strategy for I

26、schaemic Syndromes）5试验中，20078例NSTE-ACS（非ST段抬高急性冠脉综合征）患者随机接受磺达肝素或依诺肝素治疗，9天时死亡、心肌梗死或再发缺血事件两组相似，但大出血的发生率磺达肝素仅为依诺肝素的一半。6个月时，死亡、心肌梗死及脑卒中复合终点磺达肝素与依诺肝素比较显著降低。OASIS-6试验进一步验证了磺达肝素在ST段抬高ACS患者与普通肝素相比的安全性和有效性，结果显示与普通肝素相比磺达肝素在不增加出血的情况下能够明显减少死亡和再发心肌梗死的风险。由于磺达肝素缺乏对IIa因子的抑制作用，OASIS-5和OASIS-6试验均观察到急诊PCI应用磺达肝素时导管内血栓形

27、成现象，而在PCI术前或术中加用普通肝素可使OASIS-5中导管内血栓形成明显降低，OASIS-6中血栓形成基本消失。在OASIS-5和OASIS-6中，尽管在磺达肝素的基础上加用普通肝素可预防导管内血栓形成且出血风险没有增加，但这种联合使用方案仍需要更多的数据证实。在新的证据出现前，如果PCI前使用了磺达肝素治疗，PCI时应加用普通肝素50-100IU/kg。磺达肝素即将进入中国临床。 四、直接a因子抑制剂 （一）药理学 阻断a因子、a因子或它们各自的辅因子a和a的药物，可抑制凝血瀑布的放大。a因子抑制剂尚未进入期临床试验。新的a因子抑制剂包括直接或间接阻断a因子的药物。间接抑制剂通过加快A

28、T对a因子的抑制而起作用。相反，直接a因子抑制剂直接结合a因子的活性位点，从而直接阻断它与底物的相互作用。与肝素/AT复合物不同，直接a因子抑制剂不仅抑制游离的a因子，而且也灭活与血小板结合的a因子。这种特性可能赋予这些药物一种优势而优于间接a因子抑制剂。 （二）临床应用 Apixaban与利伐沙班是两种新型口服直接a因子抑制剂，它们的抗凝活性不依赖AT，可直接结合于Xa因子的活性部位而抑制Xa因子的抗凝活性。近期公布了Apixaban II期临床试验的结果显示，给予固定口服剂量的Apixaban与传统的低分子肝素及华法林治疗相比有相似的疗效和安全性，而不必进行抗凝活性监测，更大规模的III期

29、临床试验正在进行中。具有里程碑意义的RECORD-3（REgulation of Coagulation in major Orthopaedic surgery reducing the Risk of DVT and PE -3）研究近期公布了试验结果，该III期临床试验共入选了2531例全膝关节置换术患者，对利伐沙班预防静脉血栓栓塞的效果与依诺肝素进行了直接比较。结果显示，与依诺肝素组相比利伐沙班组主要终点事件（深静脉血栓形成、非致命性肺栓塞及全因死亡率）减少了49%，有临床症状的静脉血栓栓塞的风险减少了64%，而出血事件在两组没有明显差别。该试验结果有可能使利伐沙班成为第一个进入临床应

30、用的不需要抗凝监测的口服抗凝药物。而利伐沙班在ACS及房颤患者中有效性和安全性的III期临床研究正在进行之中。 五、直接凝血酶抑制剂 （一）药理学 凝血酶原激活为凝血酶是血栓形成过程中的关键步骤，而抑制凝血酶的活性是许多抗凝药物的主要作用机制。抑制凝血酶的药物可分为间接凝血酶抑制剂或直接凝血酶抑制剂。间接凝血酶抑制剂以普通肝素为代表，主要通过催化AT和/或肝素辅因子起作用。直接抑制剂则直接与凝血酶结合并阻断其与底物的相互作用。 直接凝血酶抑制剂由于自身的生物学特性，和肝素等间接凝血酶抑制剂相比具有一定的优势。首先，由于直接凝血酶抑制剂不与血浆蛋白结合，生物利用度较高，抗凝效果个体之间差异较小。

31、其次，与肝素不同，直接凝血酶抑制剂不与PF4结合，其抗凝活性不受血小板所释放的大量PF4的影响，不引起抗体介导的血小板减少症。最后，直接凝血酶抑制剂既灭活与纤维蛋白结合的凝血酶，也灭活血液中游离状态的凝血酶。常用的直接凝血酶抑制剂包括水蛭素、阿加曲班和比伐卢定等均为静脉制剂。 （二）在心血管领域的应用 对不稳定心绞痛、非ST抬高心肌梗死和ST抬高心肌梗死的治疗，水蛭素至少同普通肝素等效。对择期髋关节成形术患者静脉血栓形成的预防，水蛭素比低分子肝素和普通肝素更有效。然而，由于治疗窗窄和相关的出血危险，水蛭素没有被批准用于治疗ACS。尽管水蛭素对静脉血栓形成的预防和治疗似乎具有很好的前景，但需要进

32、行更多的临床试验以提供更充分的证据。 由于抗凝反应可以预测，半衰期短，比伐卢定用于治疗经皮冠状动脉介入的患者是一种便捷的药物。在这种情形下，比伐卢定似乎与肝素等效而引起的出血较少。对于未接受辅助性GPb/a拮抗剂的经皮冠状动脉介入患者，比伐卢定可能是比肝素更好的选择。 ACUITY（Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage strategy）试验入选了13819例计划行介入干预治疗的NSTE-ACS患者，被随机分入三组，普通肝素或低分子肝素联合GPIIb/IIIa受体拮抗剂组、比伐卢定联合GPIIb/IIIa受体拮抗剂组、比伐卢定单独治疗组。结果显示，普通肝素或低分子肝素联合GPIIb/IIIa受体拮抗剂组与比伐卢定联合GPIIb/IIIa受体拮抗剂组相比30天复合终点事件发生率无显著性差异，严重出血事件亦无显著差异。比伐卢定单独治疗组与普通肝素或低分子肝素联合GPIIb/IIIa受体拮抗剂组相比，临床疗效相似，但严重出血发生率明显减低。介入治疗中，普通肝素或低分子肝素加用GPIIb/IIIa受体拮抗剂的治疗方案似乎可被单用比伐卢