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1、药品GMP验证技术专题培训课程总结药品GMP验证技术专题培训课程总结1、 工艺验证 工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。而不是通过工艺验证去寻找生产参数。 做了事，就应有证据。书面化证据来证明工艺在所建立的参数范围内能有效，重复生产出符合预期用途和质量属性的产品。 对于目前生产中辅料批件中适量没有明确，应通过工艺验证去确定；产品经常出现问题，关键在于我们没有抓住可变因素，关键工艺参数，没有控制关键因素，导致影响产品质量的因素可变，产品不稳定。应确认上述适量是否属影响产品质量的关键因素，如是，则需要确定具体量或范围，不能随意调整，导致每批质量

2、不均一。 确认和验证的称谓不明确。新版GMP有其定义，确认是证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动，是已经有了明确的要求或者标准，确认结果是证明对象与设计要求或标准的符合性。验证时证明任何操作规程或方法，生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。验证时已经有了明确的目的（确保产品质量），验证结果是证明对象的稳定性，可控性和重现性。确认的项目：厂房、设施、设备、检测仪器等；验证的项目：工艺、检验方法、清洁方法、计算机系统等。 当影响产品质量的主要因素如原辅料、与药品直接接触的包材、生产设备、生产环境、生产工艺、检验方法、批量、人员（无菌因要进行培养基灌装模拟验证包含人员）、

3、重复发生的无原因的质量偏差等发生变更，应当进行确认或验证。 这是再验证发起的时机及维护验证状态的管理原则。 除再验证周期，还有通过产品质量回顾分析作为公益再验证发起时机。再验证周期合资企业一般最长3年，不应超过5年。 应根据验证结果确认工艺规程和操作规程，因此验证方案涉及确认工艺操作等内容不能写见“操作规程”具体应写工艺工序的具体实施步骤，设备因完整完成了确认，可以写以省略。 过滤除菌工艺应经过验证。验证应确定过滤一定量药液所需时间和过滤器两侧压力及过滤器使用时限。应按照批件确定几道过滤。有的企业不放心，进行四道过滤，没有考虑过滤器对药液吸附问题，应按照批件进行，增加过滤，要看是否需报注册申请

4、。 应考虑杂质限度波动，与研发阶段一致，方能保证生物等效性及临床治疗效果一致、 工艺验证三要素：文件化：根据注册文件在制定一个生产工艺并进行验证，还包括批准工艺规程，批记录，各工序操作规程，验证总计划，验证方案报告等；标准化，根据注册文件设置参数和标准；重现性，通过对参数进行一系列的反复测试，确定关键的工艺参数并对关键工艺参数进行监控，持续生产符合预定用途的产品。 工艺验证以后，可以根据工艺监控的参数来判定产品是否合格，而不依赖于最终产品的检查，所有这些都转化为经济效益。 通常在规模大生产产品工艺验证之间就完成生产工艺验证。生产工艺验证主要指具体的操作工艺（灭菌效果验证，包装容器密封性等）确认

5、工艺的保证程度，可分段分次进行，直至参数确认；产品工艺验证在公用系统、清洁验证等工作完成和工艺确认完成基础，对工艺整体、参数确认的过程，至少连续三批。 性能确认PQ应在安装和运行确认完成之后执行，是通过文件证明当设备设施等于其他系统完成连接后能够有效的可重复的发挥作用，即通过测试设备等产出物（如制水、设备生产产品等）证明他正确的性能。但不是工艺验证PV，可以使用与实际相同物料，也可使用有代表性的替代物料空白料，测试应包含最差条件，工艺参数上下限度左右。不是挑战性实验。 质量变异：指同一批量的产品，即使所采用的原材料、生产工艺和操作方法相同，但其中每个产品的质量也不确定丝毫不差，完全相同，这就是

6、质量变异的固有本性，波动性。所谓过程的质量控制是将正常的质量波动（正常因素）限制在一个合理的范围，杜绝异常质量波动的发生，理解变异对产品的影响，使用与工艺风险相适应的方法控制变异。 工艺验证的三个阶段：工艺设计、工艺确认（PPQ、PV）、持续工艺核查。工艺设计在产品设计阶段要考虑不同成分批号，不同操作人员，不同设备不同计量系统等变异，要与大生产环境相结合，需要确认与大生产相适应的生产操作要求。其结论应在工艺验证中体现。工艺确认（PPQ、PV）必须完成厂房与设施设计、设备和公用系统确认，检验和验证并不赋予产品质量，要重视人员培训，有客观数据支持，能发现工艺漂移并及时更正，必须有方案，可接受标准，

7、记录，评估意见，结论等， 中药生产中存在尾料问题，经常是前一批制粒的细粉，加入下批次，去重新制粒，一直会有尾料。首先这是我们的工艺设计没有做好，辅料、工艺研究等均不符合要求。三个阶段均未做好导致；这样如果一直这样生产，每批都会有前一批再前一批的产品，就会出现生产若干批次，都会有一定比例的最早产品的粒子存在。产品质量如何界定。对于目前现状，口服固体要求不严格，起码当月连续生产完毕，结余的尾料应报废，保证产品最终质量。 工艺确认（PPQ、PV）即我们现在所谈的工艺验证十大原则：成立多学科专家队伍，明确责任；必须对验证工艺深刻理解，工艺验证并非试验，并非选择参数；设施设备公用系统已经被确认；良好的项

8、目管理，科学的获得信息，客观的分析数据；统一收集和评估生产过程工艺信息；建立书面程序并由质量部门审批；风险管理方法与之适应；较高水平的取样而进行更严格的审查并贯穿始终；高度的重复性和可靠性，保证工艺处于受控状态；科学的证据证明工艺可以重现并能始终如一地提供优质产品。 验证状态保持手段：预防性维护保养，校验，变更控制，生产过程控制（采购、生产管理、质量控制），产品年度回顾，产品趋势分析。CAPA，再验证管理。 工艺验证分前验证，同步，回顾性验证。逐步淘汰回顾性和同步验证（不能用于无菌生产）。同步验证需特殊情况下进行，如不常生产，产量小，遗留工艺过程未验证，较小变更，再验证。 工艺验证主要考察内容

9、：起始物料（是否关键看其波动可能对产皮质量产生不良影响，决定了产品关键特性释放材料，应对其进行评估，尽可能在工艺验证不同批次使用不同批的关键起始物料）、工艺变量（应对每一个关键变量设置特定接受标准，通过风险评估确定：工艺时间，温度。压力，电导率，PH，产率，微生物负荷，中间物料储存时间和周期，批内均匀性），中间控制；成品质量检测，稳定性研究，取样计划（取样时间，方法，人员，工具，取样位置，数量等），设备（应确认涉及设备等经过确认）。 工艺验证文件：产品描述，过程流程图，原料列表，参与验证设备设施列表，测试仪器列表，校验，产品定义，关键过程参数和操作范围，可接受标准，稳定性测试要求，取样计划，记

10、录和评估方法。 过程流程图表说明关键过程步骤以及监控的关键过程参数。工艺流程图，分三部分，一是使用物料（原辅料名称及投入量），再是工序（工艺用设备及工艺控制参数），还有事监控及控制要求（控制标准）。如压片，写设备英豪，2000片/分。控制写外观，片重差异，片厚，脆碎度，硬度，崩解，含量均匀，溶出度等；干燥，写时间，进风，出风温度；控制写：收率，水分等。 验证数据分析方法：对能够用数值表示和统计的项目采集作图法，用移动极差的方法来确定控制上限和下限，验证各数据是否全部落在控制上限和下限之内，若超出之间范围，则采取下列措施：跟踪偏离批号，查找记录，找出偏离原因，并讨论解决；对照生产工艺操作程序，S

11、OP执行情况，对暴漏问题必须及时纠正，内控标准不合理必须立即修改，以符合实际工艺需求，寻找其他导致偏离的原因。 水分数据汇总表，计算UCL等，做控制图，而不仅仅是符合规定，不做统计分析。 工艺验证的一般程序，见图 工艺验证的流程，见图 风险评估中某因素的严重性一旦确定了，是不会改变的。改变的只是其发生的频次可能性。 常用数据统计工具：t检验，CV，控制图，直方图，相关和回归，方差分析，制程能力指数CPK等。特点，由局部推断总体，以概率大小作出推断。 t检验,用于压片片重；用于测试样本的平均值与标准值的显著性差异。 CV：衡量测定值重现性的指标。RSD 控制图用于监控质量特性随时间推移而发生波动

12、的方法。 直方图：了解质量分布情况。 Cpk是一个制程在固定生产因素及稳定控制下的品质能力。 工艺验证内容 验证的目的 验证的范围 责任 概述 产品概述，背景，工艺研发资料审核，验证历史、风险评估文件，验证的原则，本次验证的时间，文件控制，术语 工艺验证前的支持性确认 公用设施，关键设备，仪器仪表校验，洁净环境、纯化水，文件，人员培训，原辅料，内包材的检查确认，与工艺验证相关清洁验证， 分析方法和放行标准：检验方法验证文件，原辅料，中间产品，待包装产品的质量标准，包装材料质量标准 产品工艺介绍和关键工艺参数：工艺流程图，产品投料量，原辅料和包材合格供应商清单，接触容器，称量工具，验证用主要设备

13、，关键的工艺参数和变量的质量属性 工艺验证过程 粘合液制备 干混工序，湿法制粒和干燥工序，整粒工序，加硬脂酸镁混合，中间品桶料，压片工序，储存时间，铝塑，外包装 验证中偏差，变更处理 稳定性研究 成品 中间产品 生物等效性 结果记录与评价方法 记录的填写 数据整理统计分析，验证批释放 验证结果评价与结论 再验证周期 验证证书 附件2、 验证主计划 起草 审批 修订原因 范围 目的 参考文件 职责 项目概述 厂房设施，工艺和系统描述：工艺说明 工艺流程 公用工程系统 验证政策 确认和验证方法：系统范围界定，影响性和风险评估，设计确认，工厂验收调试和现场验收测试，调试，引用，方案，偏差报告，系统和

14、设备的确认，安装确认，运行确认，性能确认，自控系统确认，分析方法验证，清洁验证，无菌工艺验证，工艺验证，总结报告，标准操作规程，培训，验证工作小组，验证材料/样品 其他程序 验证文件 确认要求 设备和公用工程的常见IQ要求；设备和公用工程和常见OQ要求，常见PQ要求；自控系统的常见IQ要求；自控系统的常见OQ要求，自控系统网络服务器IOQ PQ要求，具体系统要去 验证时间进度计划 附录 验证不是仅仅完成验证文件，更关键的是需要知道“验证什么，检测什么，怎么判定验证是否合格，可接受标准是什么”做了与没有做，有什么区别？是否有效，是否还停留在应付，做文件补记录。这样生产上还会不断出问题，这些也是验

15、证无效的体现。3、 计算机化的系统的验证 新版GMP计划增加以下五个附录：确认和验证，计算机化系统，取样，参数放行，药用辅料。 实验室电子公式验证：常用到EXCEL表格，应进行审批验证 电子表格肠粉9个部分：电子表格的应用，变更历史，需求，设计，测试（含需求追溯）系统访问，安装，验证报告，文件管理 计算机化系统分4类：操作系统（不需要验证），标准市售软件包（分光光度计统计软件），可配置软件包，为客户开发软件（EXCEL公式算，但利用的是OFFICE可简化验证）4、 微生物限度方法验证 方法验证的必要性见图 方法验证具体内容QC看讲义，很详细 缺陷：成品检验操作规程中微生物限度检查无具体操作程序

16、；未建立各产品的微生物检验方法，检验方法不合理，未考虑产品本身的抑菌作用，未测试培养基的灵敏度，无菌种分离鉴别条件，出现阳性结果调查部完整。5、 化学方法验证 对已经验证分析方法的任何修改均应有完整记录，包括修改的理由和充分的数据，以证实经过修改的方法与规定的方法同样准确可靠。变更管理要求体现上述过程，确认是否需要再验证。 QC核心“数据准确可信” 分析方法验证前提条件：仪器经过验证和校正，人员经过充分培训*谁检测谁进行方法验证，保证方法耐用性），物料符合实验要求，不能带入污染误差，分析方法的开发和优化已经成功完成，环境符合要求。 分析方法验证内容：专属性，线性，范围，准确度，精密度，监测限和

17、定量限，耐用性。上述内容具体实施要求及标准见讲义、 工艺，供应商改变，处方改变，分析方法发生部分改变，均有必要对分析方法再次进行全面或部分验证，为再验证。 确认：含量评估专属性和精密度；杂质定量需要评估精密度、专属性和定量限；检查需要评估专属性与精密度，鉴别需要评估专属性，。6、 仪器的验证与校准 验证文件的作者通常为验证对象的使用者，并且必须确保作者对验证对象相当熟悉；批准人应有技术和质量批准人，技术批准人主要从技术角度保证验证对象的可用性（这个阶段应该完成了验证文件的技术审批），质量批准人在后对符合法规和企业要求审批。 通常验证内容包括：作者和批准人；简介。验证的范围（至关重要），职责，流

18、程过程内容（重点），相关文件，修订历史，附录。 用户需求标准编写（URS）是验证基础，取决验证仪器的最终结果。应列出每项要求，期望。从各个方面：化验能力，技术指标，总体要求，机械部分，仪器仪表，计算机系统预防维护要求（易操作，提供维护工具，两年备件等），培训要求，文件要求等方面写出需求标准。这样后期设备确认时逐一检查，才能保证设备符合需求。如安装确认时应对URS关于安装确认部分条款进行检查记录，安装确认包括：资料档案化工作（供应商提供图纸、设备清单、证书、说明书、检测流量压力温度等关键仪表压力容器安全相关的检验或法规部分出具的证明性材料），校验，环保安全检查，预防维护。 运行确认包括设备功能测

19、试和操作规程及培训。 计量器具管理流程图 遇到问题，不要问别人，要想怎么做最佳，提出几套方案，汇报总结，不要习惯求助，这样迎接检查的时候我们常常已经把可能的问题和情况都考虑进去，能顺利解答。不要习惯接受别人的思维，套用别人的验证文件，要有自己的想法，提升自己的能力，享受技术和动脑工作的乐趣。7、空调系统验证 应依照产品要求制订各功能房间静态及动态温湿度标准范围，要考虑设备运行的影响。工艺验证评估确定其温湿度要求。无特殊要求，可控制在1826,4565%。 温湿度静态测试房间小于50平方，5点 温度波动0.52湿度 510%；点距不大于2点，点数不小于5点，温度波动0.5湿度 5%；测试位置：距

20、离墙面超过0.5m，离地面高0.8m的统一层面，不同高度的几个层面，代表位置（室内送风口，室中心，室内回风口，传感器处，操作点） 高效过滤器质量标准GB13554-92，初始压差220Pa,级别B或C级，过滤效率99.99%至99.999%。进口的，一般H13或H14. 微生物无静态标准。在停产，恢复生产前，设计安装验证时进行静态测试。应通过数据回顾确定静态内控标准；也有参照使用下一级别动态标准做为静态标准。 悬浮粒子与微生物关系：粒子与微生物在空气中的存在形式，存在的粒子反映了微生物的潜在。在关键区域连续出现少量超标，可能是污染事件的征兆， 气闸间的压差，应是其整体的10Pa要求，而不是两个

21、门均10Pa，成20Pa，属于过渡区 生产清洗与存放分开，洗衣也清洗与存放分开。 高效过滤器安装确认：（1）合格证，出厂检验报告，外观检查，滤器边框、尺寸、承载滤器的框架尺寸（2）密封方式：液槽（液面高度不超过2/3，不得渗液）和密封垫（材质，禁止开孔，不易老化），四角8点压紧，室内不得产尘作业 洁净室自净时间应在洁净区停止运行相当时间，室内含尘浓度接近大气浓度70%以上时进行。测试：在测得开机前原始浓度或发烟停止后1分钟的污染浓度，室内达到稳定时的浓度和实际换气次数，查表，得到计算自净时间，再和实际测定自净时间对比，不得超过计算自净时间的1.2倍。附录自净时间是B级要求。 悬浮粒子测试标准：

22、ISO14644-1附录，GBR16292-2010医药工业洁净室悬浮粒子测试静态取样点n为测试面积开根号，不少于2个点，布置位置力求均匀；动态应根据产品的生产及工艺关键操作区域设置；取样量：Vs=20/Cn.m 20为定义的可数的粒子数，Cn.m 相应级别下最大粒径限度 取样量为20瓶时污染率与通过无菌检查概率的关系批产品污染率%5101520检查概率%3612418、 设备URS的编制风险评估及验证 用户需求标准，是验证溯源，标书采购溯源，设计溯源，标准性文件。 团队完成：使用者参数要求，设备动力部选择方法制订解决方案（可联系供应商提供）QA法规及质量审核 应有一个模板，可由QA或与设备动

23、力部合制订。 URS编写 对关键设备供应商进行审计包括法规资质和人员资质，生产能力，质量控制，信誉度等，。 URS分项目、定型设备、不定型设备,文件条目不一URS内容要点 项目系统描述：项目说明其建设目的，规模，结构，功能，实施计划等；系统设备则说明母的，功能，结构吗，性能，原理，材质，地点等 工艺描述：工艺过程输入，工艺步骤，工艺流程，工作原理，控制功能等 产品：产品特性决定设备的要求，工艺过程决定操作方法，包括物料，水，电等特性 产量：期望产品数量，生产周期，收率，决定规模大小。 工艺要求：关键质量属性和工艺参数，操作顺利，原料数量，批量等；基于生产工艺，也可是经验，或用户对未来预留功能的

24、考虑。 关联工艺条件：辅助设备及布局等 劳动保护 系统备份，环境等 清洁与消毒 安装需求：安装条件及方法，安装过程质量控制， 操作和功能需求 软件：运行模式，警报，故障的后续行动，与其他系统连接等，人机界面需求， 其他需求：经验，特殊要求，维护需求，培训需求 系统风险评估SIA：评估系统的运行，控制，报警和故障状况对产品质量影响的过程 系统风险评估直接和间接影响评估七大条： 系统风险评估SIA实施 部件风险评估依据CCA通过对直接影响系统的关键性部件进行风险评估，确定其在整个系统中的风险程度，并建议控制措施降低风险。 应在URS完成后启动，归类为关键或非关键两种。 部件风险评估标准 FAT供应

25、商的核查测试：大件货复杂设备选择供应商发货前厂房现场完成，对制造文件的详细检查，对厂方无法检查项目进行FAT，一些挑战实验或控制功能模拟。确保系统能按设计要求正常运行，对员工进行培训机会，开始准备SOP，作为安装确认准备。 SAT设备在现场组装完成后进行整体测试，主要由供应商完成实施。为运行确认准备。开始编制SOP（操作，维护保养，清洁，日志，记录等）9、清洁验证 清洁验证对于新旧设备清洗方法应考虑是否不一样，是否有考虑更衣柜清洁。应通过风险评估确定其完成的范围。 清洁剂的选择应有文件支持，应经质量部门批准通过。有科学依据。 抹布无法进行清洁验证，建议产品专属使用于设备内表面。 最难清洁物质：

26、列处方清单；计算百分率；关键性数据编辑（溶解性，百分不溶率，活性成分，效能，毒性等） 微粒浓度目测标准，对光滑表面能达到4g/cm2，总是第一个标准，采用光照法不低于400LUX白光或灰光，用于同配方不同批次或已验证设备日常监控，包括非直接接触药品的表面，如墙面地面等 分析检测浓度 10ppm 上一批产品的残留全部溶解到下一批产品所致的浓度不高于10PPM，适用于液体制剂，原料可据此定义淋洗水中残留浓度10ppm 生物活性限度，正常治疗剂量的1/1000 MTDD最低日治疗剂量 通常选取最严格作为验证可接受标准、 微生物限度取样方法：最终淋洗水，擦拭法，接触碟取样法（表面微生物） 接受碟不超过250个，否则无法准确保证读数值。 清洁验证检验方法通常验证项目专属性，灵敏度，检测限，精密度，线性，回收率。 检验方法：清洁验证状态的维持及再验证： 消毒剂验证分消毒效果，消毒周期，消毒剂存放周期验证