中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南.docx

1、中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2010 全网发布：2011-06-23 20:35 发表者：余翔 (访问人次：3737) 中华医学会神经病学分会脑血管病学组缺血性脑卒中二级预防指南撰写组目前脑血管病已成为我国城市和农村人口的第一位致残和死亡原因，且发病有逐年增多的趋势。流行病学研究表明，中国每年有150万200万新发脑卒中的病例，校正年龄后的年脑卒中发病率为（116219）/10万人口，年脑卒中死亡率为（58142）/10万人口。目前我国现存脑血管病患者700余万人，其中约70%为缺血性脑卒中，有相当的比例伴有多种危险因素，是复发性

2、脑卒中的高危个体。随着人口老龄化和经济水平的快速发展及生活方式的变化，缺血性脑卒中发病率明显上升，提示以动脉粥样硬化为基础的缺血性脑血管病包括短暂性脑缺血发作（TIA）发病率正在增长。湖南省人民医院神经内科余翔近10年来随着大量的有关脑血管病二级预防的随机对照试验（RCT）研究结果的公布，脑血管病的治疗有了充分的证据，许多国家都出台了相应的治疗指南。尽管国外大量的研究资料为我们提供了具有重要参考价值的信息，但考虑到西方人群与中国人群在种族、身体条件、用药习惯、价值取向、文化背景、法律法规、社会福利体系等诸多方面还存在着很多的差异，出台适合中国国情的有中国特色的指南十分必要，也十分迫切。由此而制

3、订的指南更应切合我国的实际情况而不是盲目套用其他国家的指南。为此，2008年7月成立了中国缺血性脑血管病二级预防指南撰写专家组，汇集了神经内科、心内科、内分泌科、重症监护病房、呼吸科、介入科、流行病学等多个学科的专家编写此指南。在写作过程中，强调在循证医学原则指导下，参考国际规范，结合中国国情和临床可操作性制定，在有充分可靠证据时使用证据，无可依靠的证据时，则采用当前最好证据或经验达成的共识。专家们整理了2008年10月以前发表的国内外大量的临床研究证据（其中包括部分基于中国人群的研究证据）以及相关的专家共识、治疗指南，在此基础上，经过广泛的讨论和意见征求、几易其稿，并在讨论过程中增加最新的研

4、究证据，正式出台了本指南。此指南的目的是为缺血性脑卒中及TIA的幸存者提供预防上述事件复发的二级预防循证医学建议，二级预防应该从急性期就开始实施。由于多数预防方法同时适用于TIA和缺血性脑卒中患者，除非明确列出，否则将同时适用于二者。脑卒中二级预防的关键在于对脑卒中病因的诊断及危险因素的认识，医生应充分利用现有的有循证医学证据的检查手段，对患者进行全面的风险评估及病因诊断，针对不同病因，并根据危险因素的多寡和严重程度，对不同复发风险的患者进行分层，制定出具有针对性的个体化的治疗方案。由于缺血性脑卒中和TIA患者有着不同的病因、病理生理机制、血管损伤的部位及不同的危险因素，且患者的依从性不同，决

5、定了患者脑卒中再发的风险也有所差别。因而，从二级预防的角度看，对脑卒中患者进行科学的危险分层尤为重要，比如，采用Essen脑卒中危险评分或ABCD2评分法。只有科学地判断患者的危险程度，才能针对不同的患者需要采取正确有效的预防和治疗措施及合适的治疗强度。此指南适用于神经科、内科和其他相关科室的医生，目的是为临床医师提供参考，并不能用来代替临床思考。本指南中对推荐意见的推荐强度及证据的评定标准见文献1。一、危险因素控制脑血管病的危险因素包括可预防的和不可预防的，应积极控制可预防的危险因素，减少脑血管病的发生或复发。针对吸烟、酗酒、肥胖、体力活动少等危险因素进行的生活方式改变，可参见一级预防的资料

6、，本文重点介绍危险因素的药物控制。1高血压：高血压是脑卒中和TIA的主要危险因素，无论收缩压还是舒张压升高均与脑卒中或TIA的发生密切相关，中国近年来由于社会经济的快速发展和人们生活方式的变化，高血压的患病率有明显增长的趋势。中国高血压防治指南2指出，血压与脑卒中发病危险呈对数线性关系，基线收缩压每增加10 mm Hg（l mm Hg =0.133 kPa），脑卒中发病相对危险增加49%，舒张压每增加5 mm Hg，脑卒中危险增加46%。我国和日本人群高血压对脑卒中发病影响强度为西方人群的1.5倍。2002年的调查中，中国人群高血压知晓率仅为30.2%，治疗率为24.7%，控制率为6.1%，与

7、以往比较有所提高，但仍处于较差水平。同时期美国高血压的知晓率、治疗率和控制率已经达到70%、59%和34%。近十几年来的循证医学研究证实了在脑卒中和TIA二级预防中抗高血压治疗可使患者获益。一项系统评价（包括7项已发表的RCT）显示，抗高血压药治疗能使所有复发性脑卒中、非致死性脑卒中、心肌梗死和所有血管事件显著减少，致死性脑卒中和血管性死亡的降低尽管不显著，但也呈下降趋势3。但预防脑卒中复发有效性（Prevention Regimen For Effectively Avoiding Second Strokes，PRoFESS）研究发现，较安慰剂相比，替米沙坦在脑卒中复发时间主要终点事件无明

8、显差异，脑卒中复发的差异也无统计学意义4。选用何种药物更利于预防脑卒中复发？依普沙坦和尼群地平应用于二级预防来观测脑卒中后的发生率和病死率试验（Morbidity and Mortality After StrokeEprosartan vsNitrendipine for Secondary Prevention，MOSES）研究中，血管紧张素受体拮抗剂（依普沙坦）较钙通道阻滞剂（尼群地平）脑血管事件的发生降低5。但是汇总3项试验的21094例患者（其中2项研究中包含有4000例脑卒中或TIA患者），钙通道阻滞剂较血管紧张素受体拮抗剂有明显优势6。一些荟萃研究也显示，在减少脑卒中事件方面，钙

9、拮抗剂较利尿剂或B受体阻滞剂能更好地减少脑卒中事件7。推荐意见：（1）对于缺血性脑卒中和TIA，建议进行抗高血压治疗，以降低脑卒中和其他血管事件复发的风险（I级推荐，A级证据）。在参考高龄、基础血压、平时用药、可耐受性的情况下，降压目标一般应该达到140/90 mm Hg，理想应达到130/80 mm Hg（级推荐，B级证据）。（2）降压治疗预防脑卒中和TIA复发的益处主要来自于降压本身（I级推荐，A级证据）。建议选择单药或联合用药进行抗高血压治疗（级推荐，B级证据）。具体药物的选择和联合方案应个体化。2糖尿病：血糖控制对2型糖尿病的微血管病变有保护作用，对大中血管病变同样有重要作用，血糖控制

10、不良与脑卒中复发有关（I级推荐，A级证据）。有关糖尿病与脑卒中预防的资料大多为一级预防研究。百普乐与达美康缓释片对照评估（Action in Diabetes and Vascular disease：Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation， ADVANCE）研究发现，严格控制血糖使糖化血红蛋白（HbAc）6.50/0，血管事件的复合终点显著下降8。对于糖尿病患者，高血压强化治疗也能使心肌梗死、猝死、脑卒中和周围血管病构成的联合终点事件风险显著降低。尽管大多数研究未达到130/80 mm Hg这一血压控制目标，但流行病学分析提示，在血压降

11、至120/80 mm Hg时心血管事件风险会持续下降。阿托伐他汀糖尿病合作研究（Collaborative AtorvastatinDiabetes Study，CARDS）显示：至少有1个危险因素（视网膜病、蛋白尿、吸烟或者高血压），且低密度脂蛋白胆固醇（LDLC）水平160 mg/L，而无心血管疾病史的2型糖尿病患者，使用他汀类药物可以使脑卒中的发生率降低9。医疗研究委员会与英国心脏病基金会心脏保护研究（HeartProtection Study，HPS）显示，糖尿病患者5963例中，在现有最佳治疗之外加用他汀类药物可以使脑卒中的发生率降低10。推荐意见：（1）糖尿病血糖控制的靶目标为Hb

12、Alc2.07 mmol/L，应将LDLC降至2. 07 mmol/L以下或使LDLC下降幅度40%（I级推荐，A级证据）。（3）对于有颅内外大动脉粥样硬化性易损斑块或动脉源性栓塞证据的缺血性脑卒中和TIA患者，推荐尽早启动强化他汀类药物治疗，建议目标LDLC40%（级推荐，C级证据）。（4）长期使用他汀类药物总体上是安全的。他汀类药物治疗前及治疗中，应定期监测肌痛等临床症状及肝酶（谷氨酸和天冬氨酸氨基转移酶）、肌酶（肌酸激酶）变化，如出现监测指标持续异常并排除其他影响因素，应减量或停药观察（供参考：肝酶3倍正常上限，肌酶5倍正常上限时停药观察，I级推荐，A级证据）；老年患者如合并重要脏器功能

13、不全或多种药物联合使用时，应注意合理配伍并监测不良反应（级推荐，C级证据）。（5）对于有脑出血病史或脑出血高风险人群应权衡风险和获益，建议谨慎使用他汀类药物（级推荐，B级证据）。二、大动脉粥样硬化性脑卒中患者的非药物治疗1颈动脉内膜剥脱术：根据北美症状性颈动脉内膜切除试验（North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial，NASCET）标准确定颈动脉狭窄程度，颈动脉内膜剥脱术（carotid endarterectomy，CEA）降低了同侧颈内动脉严重狭窄（700/0 gg%）患者再发致残性脑卒中或死亡的风险，伴有中度同侧颈内动脉狭

14、窄（500/069/0）患者也可能从CEA中获益。欧洲颈动脉外科试验研究（European carotid surgerytrial，ECST）也得到了类似的结论。对于轻或中度狭窄的患者（75岁）能从CEA中获益。女性伴有症状性颈动脉严重狭窄（ 700/0）的患者应该进行CEA，而程度更轻的患者应进行药物治疗。手术操作过程对于预防围手术期脑卒中再发非常重要，欧洲脑卒中组织的指南规定，症状性颈动脉狭窄70%99%的患者，CEA仅能在围手术期并发症（所有脑卒中和死亡）发生率 6%的医院施行，症状性颈动脉狭窄50%6g%的患者，CEA仅能在围手术期并发症（所有脑卒中和死亡）发生率 3%的医学中心施行

15、15。颈动脉狭窄患者CEA术前和术后均应使用阿司匹林16。推荐意见：（l）症状性颈动脉狭窄70%99%的患者，推荐实施CEA（I级推荐，A级证据）。（2）症状性颈动脉狭窄50%69%的患者，根据患者的年龄、性别、伴发疾病及首发症状严重程度等实施CEA（I级推荐，A级证据），可能最适用于近期（2周内）出现半球症状、男性、年龄75岁的患者（级推荐，C级证据）。（3）建议在最近一次缺血事件发生后2周内施行CEA（级推荐，B级证据）。（4）不建议给颈动脉狭窄70%）的患者，无条件做CEA时，可考虑行CAS（级推荐，D级证据）。如果有CEA禁忌证或手术不能到达、CEA后早期再狭窄、放疗后狭窄，可考虑行C

16、AS（级推荐，B级证据）。对于高龄患者行CAS要慎重（级推荐，B级证据）。（2）症状性颅内动脉狭窄患者行血管内治疗可能有效（级推荐，B级证据）。（3）支架植入术前即给予氯吡格雷和阿司匹林联用，持续至术后至少1个月，之后单独使用氯吡格雷至少12个月（级推荐，D级证据）。三、心源性栓塞的抗栓治疗（一）心房颤动综合分析指出，华法林减少心房颤动患者的脑卒中复发率和所有血管事件约50%，同时增加出血的机会20，但没有颅内出血的报道。2002年发表的抗栓临床试验协作组（Antithrombotic Trialists Collaboration，ATC）荟萃分析21显示，心房颤动患者应用阿司匹林或氯吡格雷

17、抗栓治疗预防脑卒中有效，抗血小板治疗使非致死性脑卒中的危险下降了1/4。2005年公布的期、多中心、平行组、RCT氯吡格雷联合厄贝沙坦预防心房颤动患者血管事件（Atrial Fibrillation Clopidogrel Trial with lrbesartan for Prevention of Vascular Events，ACTIVE）的先期试验ACTIVEW的研究结果22显示，华法林组比阿司匹林+氯吡格雷双重抗血小板组的主要终点（脑卒中、心肌梗死、栓塞和血管性死亡）年发生率显著低，两组大出血发生率相似。2009年3月公布了ACTIVE二期研究（即ACTIVEA）的研究结果表明，对

18、于不能或不愿接受口服抗凝药华法林的心房颤动患者，氯吡格雷联合阿司匹林治疗相比单用阿司匹林治疗组，显著减少主要血管事件，大出血发生率和颅内出血发生率显著升高，但是致命性出血和出血性脑卒中则没有显著升高23。2006年发表的中国人群华法林与阿司匹林预防非瓣膜性心房颤动患者血栓栓塞的RCT24结果显示，华法林组较阿司匹林组主要终点发生率显著降低，总病死率两组差异无统计学意义。国际循证医学证据中，心房颤动患者应用华法林预防脑卒中有效而安全的指标国际标准化比值（intemationalnormalized ratio，INR）维持在2.03.0。我国2004年发表的一项华法林对中国人心房颤动患者治疗的安

19、全性和有效性研究25证实，中国人华法林抗凝目标INR值应在1.53.0，但需进行大规模的验证。华法林疗效肯定但治疗剂量范围较窄，需要经常监测INR并调整华法林剂量。推荐意见：（1）对于心房颤动（包括阵发性）的缺血性脑卒中和TIA患者，推荐使用适当剂量的华法林口服抗凝治疗，以预防再发的血栓栓塞事件。华法林的目标剂量是维持INR在2.03.0（I级推荐，A级证据）。（2）对于不能接受抗凝治疗的患者，推荐使用抗血小板治疗（I级推荐，A级证据）。氯吡格雷联合阿司匹林优于单用阿司匹林（I级推荐，A级证据）。（二）急性心肌梗死和左心室血栓急性心肌梗死并发脑卒中患者是极高危人群，其心脑血管事件的复发率极高。

20、急性心肌梗死并发脑卒中的危险因素主要是：前壁心肌梗死、高血压、心房颤动、脑卒中病史、高龄等。对该类患者，抗栓治疗进行二级预防是重要而有效的手段。美国心脏病学会（American College of Cardiology，ACC）美国心脏协会（American Heart Association，AHA）在急性ST段抬高型心肌梗死治疗指南26中推荐尽早使用阿司匹林160325 mg/d，并在以后使用阿司匹林75160 mg/d进行二级预防，如不能使用阿司匹林，则考虑使用氯吡格雷75 mg/d或华法林治疗，后者应控制INR在2.53.5。在有左心室血栓的急性心肌梗死合并脑卒中患者中使用华法林抗凝

21、治疗3个月至1年。推荐意见：（1）急性心肌梗死并发缺血性脑卒中和TIA的患者应使用阿司匹林，剂量推荐为75325 mg/d（I级推荐，A级证据）。（2）对于发现有左心室血栓的急性心肌梗死并发缺血性脑卒中或TIA脑卒中的患者，推荐使用华法林抗凝治疗至少3个月，最长为1年，控制INR水平在2.03.0（级推荐，B级证据）。（三）瓣膜性心脏病1风湿性二尖瓣病变：有栓塞事件病史的风湿性二尖瓣病变患者易出现复发性栓塞。多项观察性研究报道了长期抗凝治疗能有效降低栓塞性事件的风险。曾有报道经食道超声心动图检查发现长期抗凝治疗可使左心房血栓消失。ACC/AHA心脏瓣膜病治疗指南（2006年修订版）27对于风湿

22、性二尖瓣狭窄患者推荐使用抗凝治疗的适应范围是：（1）二尖瓣狭窄合并心房颤动（阵发性、持续性或永久性）患者。（2）二尖瓣狭窄患者，以前有过栓塞事件（即使是窦性心律）。（3）二尖瓣狭窄患者伴有左心房血栓。2非风湿性二尖瓣病变：非风湿性二尖瓣病变与脑卒中相关的有二尖瓣脱垂和二尖瓣环钙化。目前尚无关于二尖瓣脱垂抗栓治疗的临床试验。一些观察性研究认为，抗血小板治疗可用于有血栓栓塞史的二尖瓣脱垂患者，抗凝或抗血小板治疗可用于有血栓栓塞史的二尖瓣环钙化患者。ACC/AHA心脏瓣膜病诊疗指南中，对有过TIA的二尖瓣脱垂有症状患者，建议使用阿司匹林治疗（75325 mg/d），对伴有脑卒中病史的患者，建议使用华

23、法林治疗有二尖瓣反流、心房颤动或左心房血栓的患者。3主动脉瓣病变：曾有尸检报道，在165例钙化性主动脉瓣狭窄患者发现全身性栓塞31例。尚无临床针对主动脉瓣病变与脑卒中和TIA患者进行的RCT资料。4心脏瓣膜修补术或人工心脏瓣膜：目前尚没有心脏瓣膜修补术和人工心脏瓣膜的患者脑卒中二级预防的专门研究资料。欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）关于心脏瓣膜病的指南28中要求抗凝治疗的强度要与人工心脏瓣膜的类型和栓塞风险程度相匹配。如对于第1代瓣膜推荐INR指标为3.04.5；而对于二尖瓣的第2代瓣膜则为3.03.5，对于主动脉瓣的第2代瓣膜为2.53.

24、0。美国胸科医师协会推荐对于人工机械瓣膜，目标INR为2.53.0，对于生物瓣膜和风险较低的主动脉瓣双机械瓣膜目标INR为2.03. 029。推荐意见：（1）对于有风湿性二尖瓣病变的缺血性脑卒中和TIA患者，无论是否合并心房颤动，推荐使用华法林抗凝治疗，目标为控制INR在2.03.0（级推荐，C级证据）。不建议在抗凝的基础上加用抗血小板药物以避免增加出血性并发症的风险（级推荐，C级证据）。（2）对于已规范使用抗凝剂的风湿性二尖瓣病变的缺血性脑卒中和TIA患者，仍出现复发性栓塞事件的，建议加用抗血小板治疗（级推荐，C级证据）。（3）对于有缺血性脑卒中和TIA病史的二尖瓣脱垂患者，可采用抗血小板治

25、疗（级推荐，C级证据）。（4）对于有缺血性脑卒中和TIA病史伴有二尖瓣关闭不全、心房颤动和左心房血栓者建议使用华法林治疗（级推荐，C级证据）。（5）对于有缺血性脑卒中和TIA史的二尖瓣环钙化患者，可考虑抗血小板治疗或华法林治疗（级推荐，D级证据）。（6）对于有主动脉瓣病变的缺血性脑卒中和TIA患者，推荐进行抗血小板治疗（级推荐，C级证据）。（7）对于有人工机械瓣膜的缺血性脑卒中和TIA患者，采用华法林抗凝治疗，目标INR控制在2.53.5（级推荐，B级证据）。（8）对于有人工生物瓣膜或风险较低的机械瓣膜的缺血性脑卒中和TIA患者，抗凝治疗的目标INR控制在2.03.0（级推荐，B级证据）。（9

26、）对于已使用抗凝药物INR达到目标值的患者，如仍出现缺血性脑卒中或TIA发作，可加用抗血小板药（级推荐，C级证据）。（四）心肌病与心力衰竭在涉及心肌病患者合并血栓事件的预防方面，必须抗凝治疗30。扩张性心肌病患者的心房心室扩大，心腔内形成附壁血栓很常见，对于有心房颤动或深静脉血栓形成等发生栓塞性疾病风险且没有禁忌证的患者口服阿司匹林75100 mg/d，预防附壁血栓形成。对于已经有附壁血栓形成和发生血栓栓塞的患者必须长期抗凝治疗，口服华法林，调节剂量使INR保持在2.02.5。对于心力衰竭患者，华法林、阿司匹林和氯吡格雷3种药物在主要终点（心肌梗死、脑卒中、死亡）上无明显差异，而华法林组出血事

27、件明显多于其他两组，没有为心力衰竭患者的抗凝治疗提供证据。推荐意见：（1）对于有扩张性心肌病的缺血性脑卒中和TIA患者，可考虑使用华法林抗凝治疗（控制INR在2.03.0）或抗血小板治疗预防脑卒中复发（级推荐，C级证据）。（2）对于伴有心力衰竭的缺血性脑卒中和TIA患者，可使用抗血小板治疗（级推荐，C级证据）。四、非心源性缺血性脑卒中和TIA的抗栓治疗非心源性指由于动脉粥样硬化、小动脉闭塞、其他少见病因或病因不明所导致的缺血性脑卒中和TIA。（一）抗血小板药物在非心源性缺血性脑卒中和TIA二级预防中的应用抗血小板治疗能显著降低既往有脑卒中或TIA患者再次严重血管事件的发生率，包括非致命性心肌梗死、非致命性脑卒中和血管源性死亡21。1阿司匹林：阿司匹林501300 mg/d能一定程度上降低脑卒中的再发，但大剂量与小剂量阿司匹林在预防血管性事件方面效果相似，并且大剂量阿司匹林使胃肠道出血的风险增高15。2氯吡格雷：与阿司匹林相比，氯吡格雷在预防血管性事件发生方面优于阿司匹林。对高危患者（曾发生