阿加曲班合成工艺流程设计.docx

1、阿加曲班合成工艺流程设计合肥工业大学医学工程学院项目设计作业设计题目：20t/a阿加曲班的合成工艺流程设计1、综述-22、工作流程说明-3（1）、工艺流程框图-4（2）、物料衡算-5（3）、设备类型与大小-15（4）、带控制点的工艺流程图-19（5）、工艺优化说明-20（6）、工艺流程与安全操作说明-21（7）、三废排放及防治-26（8）、过程技术与GMP规范响应性-30三、小结-321一、综述阿加曲班为白色、无臭的结晶或结晶性粉末，易溶于冰醋酸，微溶于乙醇，不溶于丙酮、醋酸乙酯和乙醚。阿加曲班由R和S构型混合物组成，其比例约为6535。从乙醇结晶，熔点188191。其一水合物：C23H36N

2、6O5SH2O。 141396-28-3。从含水乙醇结晶，熔点176-180。D27+76.1(C=1，0.2mol/L盐酸)。阿加曲班是一种合成的单价小分子直接凝血酶抑制剂，它可选择性地与凝血酶的催化位点进行可逆性地结合，从而发挥竞争性的抑制作用。与肝素和其他直接凝血酶抑制剂不同的是阿加曲班可抑制血凝块中的凝血酶。本组的课程设计题目是：20t/a阿加曲班的合成工艺流程设计。经过查阅相关的文献资料，本组确定的阿加曲班合成路线如下：该阿加曲班-水合物合成路线共涉及五步反应、各步反应收率较高，操作简单，工艺稳定，纯度较好，适合工业化生产。2二、工作流程说明查阅相关资料确定设备类型与大小工艺路线选择

3、工艺流程框图物料衡算、绘制物料平衡图细化单元操作确定生产工艺流程、绘制生产工艺流程示意图工艺流程与安全操作说明、三废排放及防治、过程技术与GMP规范响应性带控制点的工艺流程图3（1）工艺流程框图4（2）物料衡算2.1生产周期：工序 一 二 三 四 五 六 七 八 九 十 十一时间 3.5h 4.5h 2h 20h 3h 17h 0.5h 6.5h 1h 12.5h 1h总时间78h具体工序时间说明：工序一：N-硝基-L-精氨酸、25%氢氧化钠水溶液、缚酸剂碳酸钠加入反应釜并搅拌使其溶解，降温至-50，需0.5h（包括开工前设备检查），将3-甲基喹啉-8-磺酰氯的四氢呋喃溶液滴加至反应釜中，需0

4、.5h，升温至2530，继续搅拌两小时，将反应体系PH调为2.7，合计2.5h。总时间3.5h。工序二：浓缩，加甲醇，再次浓缩，总时间4.5h。工序三:残余物过滤，滤饼用纯化水洗涤3次，计1h,干燥得中间体1，四氢呋喃加入搅拌使其溶解，计1h。总时间2h。工序四：中间体1的四氢呋喃溶液加入反应釜中，三氯氧化磷溶于四氢呋喃缓慢滴入反应釜中，然后将（2R,4R）-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的四氢呋喃溶液加入反应釜中，半个小时滴加完毕，合计1.5h，滴加三乙胺，升温至05，搅拌反应两小时，合计3h，反应体系用饱和食盐水洗涤两次，收集合并有几层，需时1h，反应体系用饱和食盐水洗涤两次，收集合并有几层，

5、需时1h。滤液进行减压浓缩，计2h，无水乙醇加入反应釜，2530下搅拌至全溶，调PH至910，计时1h，室温下搅拌反应至原料点消失，计时10h，反应液减压浓缩，计时2h，加入水，调PH为9，计时0.5h,总时间20h。工序五：将上工序料液用乙酸乙酯萃取两次，计时1.5h，调PH为5，用四氢呋喃萃取两次，计时1.5h，总时间3h。工序六：将上工序料液用饱和氯化钠洗涤两次，合并有机相，减压浓缩，计时3h，加入无水乙醇溶解，加入冰醋酸，钯碳，加入高温反应釜内，用氢气置换，7080反应十二小时，合计14h，总时间17h。工序七：将上工序反应液用硅藻土过滤,总时间0.5h。工序八：滤液减压浓缩，计2h，

6、残余物中加三氯甲烷，调PH为57，计5性质物质N-硝基-L-精氨酸3-甲基喹啉-8-磺酰氯三乙胺（2R,4R）-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯四氢呋喃无水乙醇三氯甲烷乙酸乙酯三氯氧化磷甲醇熔点（）257158-159-114.8闪点：90.5C-108.4-114.1-63.5-841.25-98沸点（）371.589.5226.165-6678.361.377105.864.5-64.7分子式C6H13N5O4C10H8ClNO2SC6H15NC9H17NO2C4H8OC2H6OCHCl3CH3COOC2H5POCl3CH3OH相对密度1.6591.4240.70.9690.890.791.50

7、0.9021.6450.7918摩尔质量219.1985241.69101.19171.236872.1146.068119.3988.11153.3332.040.5h,静置分层，收集有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，计1.5h,滤液在4050下减压浓缩计时2h,总时间6.5h。工序九：回流，总时间1h。工序十：搅拌结晶，总时间12.5h。工序十一：过滤干燥，总时间1h。2.2生产过程中各物质的理化性质6（g.mol1)备注室温下保存闪点178.5外观无色油状液体，有强烈氨臭水溶性微溶于水，溶于乙醇、乙醚、丙酮等多数有机溶剂闪点90.5密封保存储存于阴凉、通风的库房在光照下遇空气逐渐被氧化

8、生成剧毒的光气，故需保存在密封的棕色瓶中。无色透明液体，易挥发，对空气敏感，能吸收水分无色透明的带刺激性臭味的液体密封保存年目标产量20t生产余量1.3t年工作日320d批产量35kg批投料时差12.5h2.3物料衡算7输入输出名称质量组分名称质量组分N-硝基-L-精氨酸84kg（361.89mol）2.287%中间体一140kg(315.57mol)3.812%3-甲基喹啉-8-磺酰氯105kg（434.268mol)2.859%3-甲基喹啉-8-磺酰氯17.5kg0.476%氢氧化钠溶液723.78L（922.81kg25.124%碳酸钠57.540kg1.567%碳酸钠54.663kg1

9、.487%四氢呋喃724L(644.36kg)17.533%四氢呋喃641.1382kg17.45%单元操作投料转移物料浓缩冷却结晶干燥抽滤总计损失0.2%0.1%0.2%0.3%0.4%0.2%1.4%2、物料平衡表度为99%，其他各中间体及原料的纯度为95%。依据工业生产实际各个单元操作中产生的损失如表格所示：一：中间体一的制备产率87.2%，投入精氨酸315.57/87.2=361.89mol,质量84kg，投入氢氧化钠溶液723.78L（922.81kg），碳酸钠57.540kg，3-甲基喹啉-8-磺酰氯434.268mol(105kg)，四氢呋喃724L(644.36kg)，甲醇97

10、7L（773.588kg），纯化水362*3L。1、反应方程式甲醇977L（773.588kg）21.045%甲醇768.173kg20.909%纯化水三次投入量362*3L（1086kg）29.567%水1949.7kg53.0569%副产物及杂质31.5kg0.8576%损失70.4279kg1.906%总计3673.298kg100%总计3673.298kg100%输入输出名称质量组分名称质量组分中间体一140kg(315.57mol)2.656%中间体二178kg(259.4mol)3.377%（2R,4R）-4-甲基-2-哌67.452kg(394.46mol)1.2796%（2R,

11、4R）-4-甲基-2-哌13.49kg0.2559%二：由中间体一合成中间体二产率82.2%，需中间体一259.4/82.2%=315.57mol,质量315.57*422/0.95=140kg,需四氢呋喃1959L（1743.51kg）,需三氯氧化磷78kg,需（2R,4R）-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯315.57*0.1/0.08=394.46mol(67.452kg)，需三乙胺94.67kg，需饱和食盐水2367L（3148kg）分两次投入。1、反应方程式（2R,4R）-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯9啶甲酸乙酯啶甲酸乙酯四氢呋喃1959L（1743.51kg）33.068%四氢呋喃1728

12、.67kg32.796%三氯氧化磷78kg1.48%三氯氧化磷29.529kg0.5597%饱和食盐水2367L（3148kg）59.734%饱和食盐水3138.556kg59.53%三乙胺94.67kg1.796%副产物及杂质110.632kg2.099%损失72.761kg1.38%总计5271.632kg100%总计5271.632kg100%输入输出名称质量组分名称质量组分三：由中间体二合成中间体三产率为75.4%，中间体二的物质的量195.6/75.4%=259.4mol，质量259.4*570/0.95=178kg.需无水乙醇1297L(1024.63kg)，需水217L(217k

13、g)，乙酸乙酯434L(348.068kg)，四氢呋喃872L(776.08kg)，饱和氯化钠436L(579.88kg),假设加入氢氧化钠600mol（2.4kg）.1、反应方程式氢氧化钠10中间体二178kg(259.4mol)5.694%中间体三113kg(159.6mol)3.61%无水乙醇1024.63kg(1297L)32.778%副产物及杂质65.646kg2.1%氢氧化钠2.4kg(600mol)0.076%无水乙醇1021.556kg32.68%乙酸乙酯348.068kg(434L)11.13%乙酸乙酯347.024kg11.1%水217kg(217L)6.94%四氢呋喃77

14、1.423kg24.664%四氢呋喃776.08kg(873L)24.82%水214.83kg6.87%饱和氯化钠溶液579.88kg(436L)18.55%氯化钠溶液576.9806kg18.457%氢氧化钠1.36kg0.0435%损失14.2384kg0.455%总计3126.058kg100%总计3126.058kg100%输入输出名称重量组成名称重量组成2、物料平衡表四：由中间体三合成中间体四，产率49.8%。中间体三物质的量97.4/49.8%=195.6mol，质量195.6*553/95%=113.86kg，需无水乙醇1485L(1173kg),需三氯甲烷435L(652.5k

15、g),假设反应釜中冲入400mol（0.8kg）氢气。1、反应方程式：氢气中间体3113.86kg（195.6mol）5.86%中间体453kg(97.4mol)2.73%副产物及杂质61.26kg3.16%氢气0.8kg(400mol)0.04%氢气0.4kg（200mol）0.02%三氯甲烷435L(652.5kg)33.63%三氯甲烷647.9325kg33.40%无水乙醇1485L（1173kg）60.46%无水乙醇1164.789kg60%损失12.7785kg0.65%总计1940.16kg100%总计1940.16kg100%输入输出名称质量组分名称质量组分五：由中间体四精制得阿

16、加曲班，实验室产率为71%，实际工业产率为70%。则批产量35kg阿加曲班原料药中含纯阿加曲班35*99%=34.65kg（68.2mol）。中间体四物质的量为68.2/70%=97.4mol，质量97.4*508/95%=53kg。由计算得，需纯化水2061L。1、反应方程式：2、物料平衡表：12粗阿加曲班53kg(97.4mol)2.5%精制阿加曲班35kg1.656%纯化水2061kg（2061L）97.5%水2000kg94.61%杂质18kg2.89%损失61kg2.89%总计2114kg100%总计2114kg100%2.4物料平衡图1314部件名称罐内夹套填料密封机械密封设计压力

17、（Mpa)0.20.40.6设计温度（）200200200工作温度（）0180高电压实验（KV)20瓷层厚度（mm)0.82.0耐温差急变性（）冷冲击110热冲击120氢氧化钠723.78L四氢呋喃724L（三）确定设备类型及大小（1）工序一（缩合）加入物料：有效容积VR1=1400L填充系数=0.75VT1=14000.75=1866L（2）工序二（减压浓缩）上一步反应液 1400L15参数加热釜容积（L)夹套压力(Mpa)蒸发能力（kg/h加热面积（）冷凝面积（）冷却面积（）受液槽容积（L)耗能（kg/h)真空度（Mpa)ZN-200020000.093505.5143185000403-

18、0.09标准型号过滤面积（）内直径（mm)公称容积（L)简体高度（mm)滤饼高度（mm)浆叶提升高度（mm)搅拌电机功率（KW)设备净重（Kg)设备总高（mm)12001.01200128010002503507.541473835四氢呋喃（总体积）1959L三乙胺135L饱和食盐水2367LVR2=1450L有效容积VR2=1400L填充系数=0.75VT2=14000.75=1866L（3）工序三（过滤洗涤干燥）选型：洗涤过滤干燥一体机，日过滤量约1300L，工作量较小可以选用过（4）工序四（缩合+水解）缩合16公称容量（L)实际容量（L)电热功率（kw)简体直径（mm)外盘管传热面积（m

19、）内盘管传热面积（m）结构类型电机功率（kw)搅拌速度（n/min)60006600非电加热180010.3238.7闭式150160型号塔身规格塔身材质有效高度CQ-Z150-S1500mm不锈钢1500mm/2000mmVR3=4437有效容积4400L填充系数=0.75VT3=44000.75=5867L酯水解加入无水乙醇 1297L两步反应在一个反应釜里进行，因此满足最大工作量的需求即可，又反应过程中加入氢氧化钠调节pH，且涉及到温度切换，所以我们选用耐碱且易于温（5）工序五（萃取）选型：一台逐级逆流筛板塔，基本原理是轻、重相在每块塔板上错流流动，结构简单，萃取效率高，满足我们工艺上需

20、要快速分离的要求，是常用的液-液（6）工序六(氢化还原高温高压)无水乙醇（反应釜中加入的最大液体体积） 1485L17容积内径/内高盘管传热面积设计压力Mpa工作温度加热方式夹套工作压力搅拌转速r/min电机功率kw3000L1300/3050582.5-10-40+450夹套蒸汽0.1-1.60500r/min11/15VR1=1485L有效容积VR1=1400L填充系数=0.6VT1=14000.6=2333L（7）工序七选型：硅藻土过滤机其参数如下；根据我们的工作需求（约2t），我们选用面积为0.25,筒体直径为300mm的过滤机。（8）工序八（静置分层+减压浓缩）加入液体总体积 520

21、LVR6=520LVR6=500L填充系数=0.75VT6=667L由于反应釜中加入三氯甲烷，所以我们选用氟树脂静电图层的公称容积为18公称容积（L）实际容积（L）内锅尺寸(mm)外锅尺寸(mm)减速机型号电机功率kw搅拌速度n/min1000L1215L12001400B35.560-80规格L内筒直径mm夹套直径mm保湿层mm电动机动率KW搅拌转速25001400150017007.590-120(9)工序九（回流）加入纯化水体积 2061L选型：一台容量为2500L的回流釜，冷凝装置为列管式冷凝器。（10）工序十（结晶）（11）工序十一（过滤干燥）选用和工序三一样的洗涤过滤干燥机说明：对

22、于逐级逆流筛板塔的选择，主要有以下几个方面的原因：1.逐级逆流筛板塔耗能较少，相比于离心萃取设备有较高的经济效益。2.逐级逆流筛板塔虽然在一次处理量上少去离心萃取设备，但是此工艺一次所需萃取量较少，能够符合萃取要求。3.逐级逆流筛板塔运用于第三步的酯水解反应后的萃取分离，对于分离效果有较高的要求，而逐级逆流筛板塔分析其内部结构可知：重液在重力以及筛板的作用下，会分散成小液滴，易于轻液萃取剂与之接触，大幅度的提高萃取效果。（四）带控制点的工艺流程图19（五）工艺优化说明1、生产甘特图20由甘特图可以看出，我们在工序四和工序六会存在物料积存的情况，所以在这两步中我们都安排了两台反应釜。2、工艺优化

23、在实验室合成中，工序四和工序六中分别有8h和12h的无水硫酸钠干燥过程，据分析，实验室中进行干燥是为了提高产率，但在后续的工序中又加入了水，所以我们认为在工业生产上不必进行此步骤，这样我们就节省了20h的生产时间，大大缩短的生产周期。我们每隔12.5h投一批料，为设备的清洗维修留足了时间采用部分步骤双台设备的设计，使批产量减少，一方面我们可以选用较小的设备，容易生产操作，降低能耗，另一方面也可以使每步反应条件更接近实验室条件，提高产率和产品质量。另反应中中有温度的变化，较小的设备也可以更快的调节温度。我们生产的阿加曲班合成步骤较多，为了减少设备，缩小生产车间面积及降低能耗，我们把在多个步骤合并在一台反应釜里进行，如工序四进行缩合和水解两步反应，工序六进行浓缩和氢化还