同型半胱氨酸与脑血管疾病医疗管理知识分析.ppt

1、同型半胱氨酸与脑血管疾病,江苏省苏北人民医院扬州大学临床医学院,神经内科,陈应柱 袁成林 许 俊 俞 龙,脑血管病病因学 多个遗传和环境因素相互作用。相关性但未必一定具有直接的因果关系。病因、诱因和旁观者。,传统危险因素血脂异常 高LDL-C血症 低HDL-C血症高血压吸烟糖尿病肥胖代谢综合征 饮酒？,新显现的危险因素 脂蛋白（a）和三酰甘油 高同型半胱氨酸血症 凝血和纤溶功能异常 感染和炎症反应 氧化应激,脑血管疾病危险因素,潜在的的危险因素 饮食 年龄和性别 体力活动 心理社会因素 遗传影响如何判定？疾病易感。,同型半胱氨酸,同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是一种含巯基氨基

2、酸，是蛋氨酸代谢的中间产物，参与体内一碳单位的转移。,同型半胱氨酸的认识历史,1933年的一天，美国麻省总医院急诊室接诊了一位8岁的小患者。这是一名具有爱尔兰血统的男孩，已经头痛、嗜睡、呕吐4 d。医生在病史询问及体格检查中发现，这男孩存在思维发育迟缓、视力障碍及先天性髋关节畸形。入院后，小患者很快出现左侧偏瘫、持续高热、血压升高，3 d后他终于抵挡不住病魔的折磨，离开了人世。尸体解剖发现，患者致命的杀手是颈动脉粥样硬化所致的脑梗塞。,32年后，一名9岁爱尔兰血统的美国小姑娘由于智力障碍在麻省总医院儿科就诊，检查发现她还伴有视力障碍。女孩的妈妈告诉医生，30多年前，自己的一位兄弟在很小的时候突

3、然死于有相似症状的疾病。,原来，30多年前的小男孩是这姑娘的舅舅!医生将小姑娘的尿液进行化验，发现了一种特 殊的化学物质同型半胱氨酸。如果在患者尿中发现这种物质，则该患者就会被诊断为同型半胱氨酸尿症，这是一种遗传病。由此，医生推测小姑娘的舅舅那个32年前死于中风的男孩，肯定有同型半胱氨酸尿症。,约两年后人们认识到同型半胱氨酸尿症的病因为胱硫醚-合成酶(Cystathionine-B-Synthase,CBS)缺陷，并发现CBS缺陷患者易患血栓栓塞性疾病。之后，人们又发现严重的亚甲基四氢叶酸还原酶(N5N10-methylene tetrahydrofolate reductase,MTHFR)

4、缺陷、细胞内维生素B12代谢障碍均可以引起与同型半胱氢酸尿症相似的临床表现。,1969年McCully 描述了同型半胱氨酸尿症患者的血管病变特征，他指出无论这些患者的代谢障碍存在于哪一步，Hcy是引起这些临床表现的原因，并由此提出了同型半胱氨酸可能与动脉粥样硬化有关的观点。1976年Lcken首次报道冠心病患者存在Hcy的代谢障碍。此后15年间，关于Hcy与冠心病、周围血管性疾病、静脉血栓性疾病及脑血管疾病之间关系的报道很少。,直到1988年，Kang等发现MTHFR与Hcy的代谢有关以后，Hcy与冠心病的关系引起了人们极大的关注。90年代以来，国内外学者围绕这一问题开展了大量的研究，约有80

5、个临床资料显示Hcy是冠心病的一个新的独立危险因素，并成为研究冠心病病因及预防等方面的一个新的热点。,含硫氨基酸的代谢,含硫氨基酸 蛋氨酸、半胱氨酸,蛋氨酸代谢 S-腺苷蛋氨酸循环,（1）循环过程,（2）循环意义,将其他来源的一碳单位转变为活性甲基,参与体内各种甲基化反应,（提供活性甲基 S-腺苷蛋氨酸，参与体内各种甲基化反应）,肾上腺素、胆碱、肉毒碱等合成,叶酸和 B12 缺乏,半胱氨酸,半胱氨酸,谷胱甘肽,（维持巯基酶类的活性）,牛磺酸,（参与结合胆汁酸的合成）,同型半胱氨酸在体内存在形式,同型半胱氨酸H(e)包括同型半胱氨酸(Hcy)、同型胱氨酸(homocystine)、同型半胱氨酸-

6、同型胱氨酸复合物。H(e)有氧化型和还原型两种存在形式。还原型H(e)含巯基，包括同型半胱氨酸及半胱氨酸；氧化型H(e)含二硫基，包括同型胱氨酸及胱氨酸。正常人群中还原型H(e)占2，而高H(e)人群其还原型H(e)可升高至1020。,存在形式,正常人每日产生H(e)约20 mmol，其中70 80在血中以二硫化合物形式存在。如Hcy与蛋白的复合物、同型二聚体(同型半胱氨酸)、与其它有硫化作用的复合物形成的异型二聚体等。Hcy除以二硫化合物形式与蛋白结合外，也以酰胺键、肽键形式结合存在于血红蛋白、白蛋白、球蛋白中。白蛋白是Hcy的主要载体，只有约1的Hcy以游离形式存在于循环中。,Hcy的代谢

7、,1.再转变为蛋氨酸,Hcy,+,甲基四氢叶酸,甲基四氢叶酸 甲基转移酶,蛋氨酸,VitB12,甜菜碱,甜菜碱Hcy甲基转移酶,蛋氨酸,（肝脏）,Hcy,+,2.降解成胱氨酸,Hcy,+,丝氨酸,胱硫醚-合成酶,VitB6,胱氨酸,胱硫醚,3.合成的Hcy直接释放到细胞外基质，形 成一定的Hcy血浓度。,高同型半胱氨酸的形成机制,遗传因素-酶的遗传代谢障碍 胱硫醚-合成酶(CBS)缺陷:目前已发现至少99个CBS基因的突变位点，最常见的且与冠心病和脑卒中有关的突变为T833C.甲基四氢叶酸还原酶(MTHF)缺陷:MTHF酶基因突变，667位C变成T时，导致酶的耐热性及活性下降，667CC活性1

8、00%，667CT为71%，667TT为34%，补充叶酸可纠正667TT活性降低。该酶的缺陷导致Hcy升高25%。,影响Hcy水平的因素,遗传因素 胱硫醚合成酶的基因缺陷、甲基四氢叶酸还原酶缺乏；遗传性的甲基化循环异常，包括维生素B12致蛋氨酸合成酶功能紊乱。年龄因素 随着年龄的增长血浆Hcy浓度也逐渐增高，可能因老年人辅助因子维生素B6、维生素B12和叶酸缺乏，使各种蛋氨酸代谢酶活性降低及老年人肾功能减退，胱硫醚酶活性降低。,性别因素 一般男性血浆Hcy浓度比女性高；男性血浆Hcy浓度增高的原因如下：性激素对蛋氨酸代谢的影响，男性肌酐浓度增高使Hcy增高，男性骨骼肌发达也可使Hcy增高。肾功

9、能不全因素 血浆Hcy浓度与血浆肌酐浓度呈正相关。慢性肾功能不全患者血浆Hcy浓度可比正常人高24倍。,营养素缺乏因素 摄入的维生素B6、维生素B12、叶酸不足，造成体内维生素、叶酸缺乏。由于维生素B6是胱硫醚合成酶的辅酶及胱硫醚酶的辅酶，缺乏时使两种酶的代谢发生障碍，导致体内Hcy增高堆积；维生素B12是蛋氨酸合成酶的辅酶，而叶酸使体内甲基的间接供体，两者缺乏阻碍了蛋氨酸的再生成，同时引起Hcy增高在体内蓄积现象。慢性疾病 严重的硬皮病患者出现血浆Hcy浓度增高，可能使叶酸缺乏所致。淋巴细胞性白血病、乳腺癌、胰腺癌、高血压、糖尿病等患者有关。,药物因素 一些药物作用使血浆Hcy浓度增高。氨甲

10、喋呤可使5-甲基叶酸浓度降低，使蛋氨酸合成酶的底物减少；一氧化氮可使依赖维生素B12的蛋氨酸合成酶失活动；卡马西平、苯妥因钠干扰叶酸的代谢；阿扎立平可抑制胱硫醚活性，抵抗维生素B6，上述药物均有增高Hcy的作用。生活因素 吸烟、喝酒、肥胖、高血脂、大量饮用咖啡也可引起血浆Hcy升高。,高Hcy血症导致动脉硬化,血浆Hcy水平升高可促使氧自由基生成，引起血管内皮细胞的损伤。高Hcy 血症可增加细胞内腺苷Hcy，后者调控内皮细胞的凋亡，从而引起内皮功能受损，血浆Hcy水平升高还可抑制内皮细胞生长。一氧化氮有对抗Hcy 的不良作用，当内皮受损使一氧化氮生成发生障碍时，Hcy 毒性增强。,高Hcy可促

11、使动脉平滑肌细胞的增生，加速LDL胆固醇的氧化，削弱HDL胆固醇的保护性作用，从而增加泡沫细胞的形成，致使血管壁增厚，导致闭塞性血管病的发生。增加血小板凝血恶烷的产生，激活血小板的黏附和凝血因子V的活性，促进凝血机制，导致粥样硬化斑块的形成。Hcy可能作为一种血栓形成剂，影响血栓调节素的表达和蛋白C的活性。,Hcy血症与缺血性脑血管病,高Hcy血症是脑血管病的独立危险因素之一，尤其是年轻的脑卒中患者常伴有血浆Hcy的升高。一项涉及1200例患者和相应对照的流行病学研究资料显示，轻至中度的高Hcy血症明显增加脑血管疾病的发病危险性，而且血浆Hcy水平升高与脑梗死的严重程度呈正相关。,美国心脏病学

12、会进行的心脏病预防评估(The Heart Outcomes Prevention Evaluation，HOPE)2期临床试验结果表明，血液中同型半胱氨酸浓度很高时，会提高心血管疾病风险性。使用叶酸、维生素6和维生素B12治疗可以降低25-30的同型半胱氨酸水平。HOPE2期临床试验进一步验证了降低同型半胱氨酸与降低心脏病、卒中或死亡率的相关性。日本Konara等对 1721 例既往无脑卒中病史者进行头颅 MRI 检查，发现无症状性脑梗死的患病率在 MTHFR T/T纯合基因型明显高于T/C 和 C/C，这次结果指出日本人口中的 MTHFR 的T/T基因型是无症状性脑梗死的一个独立危险因素。

13、,VISP(the vitamin intervention for stroke prevention)研究是探讨高Hcy与缺血性卒中之间关系的第一个大规模的干预研究，通过补充B族维生素来降低非致残性缺血性卒中患者的Hcy水平，其结果是Hcy浓度和血管危险有一定的关联。但是，降低血浆Hcy浓度对再发脑卒中、心肌梗死或降低病死率并没有预防作用。这项研究的不足之处在于研究对象局限于Hcy水平轻度升高的患者，同时Hcy水平被降低的幅度较小，随访时间较短(2年)。,同型半胱氨酸水平升高与其它因子协同作用促进心脑血管疾病的发生。其升高 显著促进吸烟，胆固醇及高血压等危险因素对身体的危害，同型半胱氨酸水

14、平升高使高血压病人心脑血管疾病的危险性提高2倍。,同型半胱氨酸水平含量过高，中风的危险性增大，血浆同型半胱氨酸水平升高是中风的一个独立危险因素，不管静止性脑梗塞还是严重的脑白质损伤，患者血清中同型半胱氨酸水平都有明显的升高；同型半胱氨酸的含量超过13.8 g/ml的人，患静止性脑梗塞的比率是同型半胱氨酸的含量低于8.5g/ml 的2.5倍；同型半胱氨酸每增加一个标准差，患静止性脑梗塞机率就增加24。,Yoo等发观MRA显示23个部位脑血管狭窄患者的Hcy浓度明显高于一处狭窄或没有狭窄的脑梗死患者。Hcy水平中度升高与狭窄血管数量显著相关。,同型半胱氨酸含量升高，或者叶酸、维生素 B12的缺乏，

15、都会增大患痴呆症的危险性。同 型半胱氨酸水平超出14umol/L，患老年性痴呆的危险性加倍。英国OPTIMA项目研究发现：同型半胱氨酸水平大于11.2 umol/L的病人，3年后随访，发现他们大脑颞叶快速萎缩。同型半胱氨酸水平升高，影响了神经递质、磷脂等的甲基化。同型半胱氨酸还通过神经毒性氧化作用引起DNA损伤促进细胞凋亡导致痴呆。,Yoo等报道78例脑梗死患者和140例对照者的研究显示，患者组血浆Hcy浓度平均值比对照组高3.3倍，且患者组存在2处或3处血管狭窄的血浆Hcy水平明显高于仅有1处或血管正常者。,卒中患者tHcy水平的变化可能出现下列情况,发病后立即下降，紧接着在康复期恢复至原来

16、的水平；发病后无变化，或立即升高，紧接着在康复期进一步升高；血清白蛋白含量下降，导致测定tHcy水平的人为误差；由于卒中后氧化基团产生增多，引起包括Hcy在内的巯基化合物的清除增加。,Hcy导致脑血管病的可能机制,Hcy通过其硫基发生自氧化，促进氧自由基和过氧化氢的生成，引起血管内皮损伤和功能障碍，造成血管内皮细胞骨架结构发生变化，加速低密度脂蛋白氧化，增加泡沫细胞形成，使血管内壁增厚，甚至形成闭塞。,Hcy可以抑制谷胱甘肽过氧化酶的活性，此酶是增强NO作用的关键酶，说明Hcy通过促进过氧化物的形成，抑制其代谢灭活而导致血管内皮细胞受损。另外，Hcy还可以抑制其他抗氧化酶，去束因子和PAG基因表达。,同型半胱氨酸是动脉粥样硬化形成的一种独立危险因素，它可以通过诱导细胞粘附分子和趋化因子的表达促进动脉粥样硬化形成的早期事件-单核细胞粘附于血管内皮细胞，并迁入内皮摄取脂质转化为泡沫细胞的发生。高同型半胱氨酸血症患者的血清中亦可检出增高的可溶性细胞粘附分子和趋化因子。,Hcy还能增加单核细胞IL-6的释放，IL-6作为一种多功能的促炎因子，既能诱导急性期蛋白的产生和IL-8的释放，TNF-a