侵袭性曲霉病的诊治思考曾军.pps

1、侵袭性曲霉病的诊断和治疗进展广州医科大学广州第一人民医院呼吸科曾 军侵袭性曲霉病的诊断临床医生最困扰的问题：临床医生最困扰的问题：这个病人是否是这个病人是否是 IAIA？能确诊吗？确诊就好办能确诊吗？确诊就好办怀疑时则十分棘手怀疑时则十分棘手IA 的诊断IAIA 确诊确诊组织活检组织活检无菌部位的组织和液体的培养无菌部位的组织和液体的培养组织活检组织活检无菌部位的组织和液体的培养无菌部位的组织和液体的培养存在的问题：存在的问题：血小板减少患者获取组织的风险血小板减少患者获取组织的风险需要高浓度氧疗的患者需要高浓度氧疗的患者存在的问题：存在的问题：血小板减少患者获取组织的风险血小板减少患者获取组

2、织的风险需要高浓度氧疗的患者需要高浓度氧疗的患者确诊的风险、时间等，临床的确诊的病例很少，确诊的风险、时间等，临床的确诊的病例很少，10%10%如果无法确诊 IA，下一步怎么办？临床诊断宿主因素宿主因素临床特征临床特征微生物的蛛丝马迹微生物的蛛丝马迹IA 的宿主因素IA 的宿主因素高危人群慢性肉芽肿性疾病慢性肉芽肿性疾病异基因异基因 HSCTHSCT 伴伴 GVHDGVHD肺或心脏移植肺或心脏移植AML/MDSAML/MDS（特别是诱导化疗和复发）（特别是诱导化疗和复发）IA 的宿主因素中危人群异基因异基因 HSCTHSCT 无无 GVHDGVHD小肠移植小肠移植肝脏移植肝脏移植心脏移植心脏移

3、植ALLALLAMLAML（巩固阶段）（巩固阶段）CLLCLLMDSMDSIA 的宿主因素低危人群多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤COPDCOPD 急性加重急性加重AIDSAIDS非何杰金淋巴瘤非何杰金淋巴瘤自体自体 HSCTHSCT肾脏疾病肾脏疾病实体瘤实体瘤自身免疫疾病自身免疫疾病ICU 患者 IFI 发病增加的原因9病情重及复杂肿瘤放化疗/HIV 感染入侵性监测与治疗广泛应用广谱抗菌药物的应用常见的基础疾病如 糖尿病、COPD、肿瘤、脏器功能衰竭等糖皮质激素与免疫抑制剂广泛应用器官移植等Guo FM et al.J Antimicrob Chemother 2013;68:1660危重症患者 I

4、FI 危险因素10高危-粒缺 500-血液恶性肿瘤-异基因 HSCT-肺移植无预防用药Garnacho-Montero J et al.Rev Esp Quimioter 2013;26:17311危重症患者 IFI 危险因素中危患者-住 ICU 前有长时间激素治疗-自体 HSCT-COPD 尤其 ICS 治疗中-肝硬化-实体器官肿瘤-HIV 感染-肺移植有预防用药-全身免疫抑制剂治疗Garnacho-Montero J et al.Rev Esp Quimioter 2013;26:17312危重症患者 IFI 危险因素低危患者-严重烧伤-SOT-激素治疗 21d）-营养不良-心脏术后-溺水

5、-MODS（免疫麻痹状态）-流感（H1N1）Garnacho-Montero J et al.Rev Esp Quimioter 2013;26:173COPD 曲霉发病情况132000200720137/1000住院 COPD13/1000住院 COPD16.3/1000住院 COPDGarnacho-Montero J et al.Rev Esp Quimioter 2013;26:173ICU 患者 IPA 的危险因素14COPD 患者长期使用激素高剂量全身激素 3 周（如换算强的松龙剂量 20mg/d）慢性肾功能衰竭行 RRT肝硬化/急性肝功能衰竭溺水糖尿病Trof RJ et al.

6、Intensive Care Med 2007;33:1694如果无法确诊 IA，下一步怎么办？临床诊断宿主因素宿主因素临床特征（缺乏）临床特征（缺乏）微生物的蛛丝马迹微生物的蛛丝马迹IA 临床表现感染部位免疫状态决定IA 临床表现过敏性曲霉病非侵袭性半侵袭性侵袭性曲霉病侵袭性肺曲霉病-常发生与常发生与 HSCT 粒缺患者粒缺患者 10-21 天后天后-目前流行病显示：目前流行病显示：IPA 诊断时有粒缺患者诊断时有粒缺患者 1/3-临床特点：咳嗽、发热、胸痛或胸膜痛、呼吸困难和临床特点：咳嗽、发热、胸痛或胸膜痛、呼吸困难和咯血咯血-粒缺患者症状可能更轻，炎症反应缺乏粒缺患者症状可能更轻，炎症

7、反应缺乏-粒缺者可无发热，突出表现可为咯血、胸膜疼痛等粒缺者可无发热，突出表现可为咯血、胸膜疼痛等如果无法确诊 IA，下一步怎么办？临床诊断宿主因素宿主因素临床特征（缺乏）临床特征（缺乏）微生物的蛛丝马迹（重要）微生物的蛛丝马迹（重要）寻找曲霉的蛛丝马迹非培养方法-GM-G 试验（非特异性，筛选）-PCR-即时检测 GM-MLST（多位点序列分型）影像学改变IA 微生物的诊断20 基于培养 基于非培养Guinea J et al.Mycopathologia 2014;178:403曲霉血培养临床意义评价21临床价值不大侵袭性肺曲霉病罕有血行播散曲霉血症少见、持续时间短暂血培养敏感性低血培养阴

8、性不能排除 IAGuinea J et al.Mycopathologia 2014;178:403呼吸道曲霉培养临床意义22Guinea J et al.Mycopathologia 2014;178:403血清 GM 试验23Guinea J et al.Mycopathologia 2014;178:403血清 GM 试验24临床意义敏感性-血液恶性肿瘤、异基因造血干细胞移植 65-100%-实体器官移植 40-50%-ICU 和 COPD 40-50%特异性血液恶性肿瘤、异基因造血干细胞移植 78-100%假阳性-内酰胺类如哌拉西林他唑巴坦、阿莫西林克拉维酸-新生儿、儿童（乳制品、双歧

9、杆菌定植）、食物等-输注血小板-其他真菌感染交叉反应：皮炎芽生菌病、拟青霉、马尔尼菲青霉菌、链格孢属等假阴性-抗真菌治疗-非粒缺患者（GM 入血后很快被清除）-非曲霉感染-基础疾病Guinea J et al.Mycopathologia 2014;178:403影响血清 GM 试验阳性率的因素25Guinea J et al.Mycopathologia 2014;178:403影响 GM 检测的问题26Klein CN et al.Curr Treat Options Infect Dis 2015;7:163血清 G 试验27标本来源血清检测内容真菌细胞壁成分（1,3）-D 葡聚糖早期诊

10、断早于影像和临床检测方法Fungitec（FDA）Glucatell（日本）Wako turbidimetric(日)Maruha colorimetric(日)折点要求单位：pg/ml60-80Guinea J et al.Mycopathologia 2014;178:403血清 G 试验28Guinea J et al.Mycopathologia 2014;178:403血清 G 试验影响因素29基础疾病感染：侵袭或局部假阳性的判断抗真菌治疗影响较小基础疾病感染：侵袭或局部假阳性的判断抗真菌治疗影响较小GM 试验与 G 试验的比较30种属G 试验GM 试验念珠菌属镰刀菌属隐球菌属曲霉菌

11、属青霉/拟青霉属接合菌纲曲霉 DNA 检测-PCR31标本来源各种临床标本（深部组织、无菌液体）检测内容判断抗真菌药物耐药性、基因分型等早期诊断早期诊断价值高检测方法实时 PCR SeptiFast、LOOXSTER/VYOO Abbot PLEX-ID、MycAssay 折点要求 血标本一次阴性可排除 IA两次阳性可诊断Guinea J et al.Mycopathologia 2014;178:403曲霉 DNA 检测-PCR32Guinea J et al.Mycopathologia 2014;178:403影响 PCR 检测的因素33试验室标准化缺乏-DNA 提取-检测方法不同ERO

12、TC 未纳入微生物诊断标准对普通标本无法区别定植或感染需要联合血清 GM 试验提高诊断率抗生素治疗无影响曲霉 PCR 检测存在的问题34Klein CN et al.Curr Treat Options Infect Dis 2015;7:163BAL GM 检测35标本来源BAL检测内容曲霉细胞壁半乳甘露聚糖，反映曲霉生长早期诊断早期诊断 检测方法 Platelia-微孔板双抗体夹心法，小鼠单克隆抗体 EBA-2折点要求0.5-1.0BAL GM 检测36临床意义受宿主类型或基础疾病影响小敏感性-血液恶性肿瘤 64-100%-非血液恶性肿瘤 60-100%特异性-血液恶性肿瘤 78-100%

13、-非血液恶性肿瘤 47-100%假阳性-用电解质溶液完成 BAL-内酰胺类如哌拉西林他唑巴坦、阿莫西林克拉维酸 头孢吡肟、头孢哌酮舒巴坦等-其他少见菌交叉反应-用 sputasol 痰消化液假阴性-抗真菌药物治疗-灌洗液太少BAL GM 检测存在的问题37是否确诊 IA？抗曲霉治疗（更影响血清 GM）不能常规检查有一定风险：血小板减少、感染等BAL 标准未定-容量-技术-检查时间安排BAL 操作程序及注意事项38操作程序注意事项部位选择影像异常的肺叶上叶回收液少局部麻醉2%利多卡因 1-2ml避免过多使用灌洗液选择37C 无菌生理盐水不要用电解质溶液灌洗液总量100ml，最佳 165ml液体少

14、不能保证来自肺泡，液体 300ml，操作风险明显增高每次灌洗量最好 40-60ml如 40ml，第一次标本抛弃（也有认为 4h，放置 4C 冰箱检测内容GM影响因素-灌注量-回吸收量BALF 评价BALF 不理想-气道内有脓性分泌物-纤维镜末端未卡住灌洗支气管口处-回收液量 注入量的 40%BAL 风险很小气道痉挛、寒战高热胶体金免疫层析诊断 LFD40快速、即时 两性霉素 B不良事件肝功异常、胃肠毒性皮疹、幻觉、视觉异常（高浓度、短暂、可逆）长期：氟中毒负荷剂量 6mg/kg q12h维持剂量：4mg/kg q12h药物浓度监测儿童：负荷剂量？维持剂量高，7mg/kg q12h剂量影响因素包

15、括性别、年龄肝脏疾病、CYP2C19 基因多态性药物浓度监测有助改善预后和降低毒性目标谷浓度：1-5.5g/ml环糊精在肾功能损害者可蓄积，但不良事件并未增加泊沙康唑预防药物新剂型属三唑类，类似伊曲康唑混悬液口服，2-4 次/天，与食物同服增加吸收，需要 7 天达到稳态浓度肝脏代谢，CYP450 3A4 参与，药物相互作用预防用药-BMT 伴GVHD、AML和 MDS建议 TDM，因其低浓度增加 IA发病率片剂或针剂是否需要 TDM 未定新剂型：口服缓释片和针剂，优于混悬液口服片剂 300mg bid 先 2 个剂量，后 300mgqd，易达到目标浓度艾沙康唑药代药物安全性抗曲霉活性强，包括对

16、三唑类敏感性下降者口服 200mg tid 6 个剂量，后200mg qd针剂不含环糊精前体药物，在血浆中裂解为活性药口服生物利用度 98%蛋白结合 99%半衰期长 100-130h影响 CYP3A4，有药物相互作用副作用少，比伏立康唑少 17%常见恶心、呕吐、腹泻，终止治疗少见有肝毒性，建议监测肝功能棘白菌素抑制 1,3-D-葡聚糖合成，只有针剂是抑菌剂，非 IA 的一线治疗作为拯救性治疗或三唑类联合治疗药物安全，耐受性好药物间相互作用少副作用少对免疫缺陷者疗效有限重症免疫缺陷患者有效率 33%米卡芬净作为拯救性治疗存活率 44%抗真菌药物应用的问题59两性霉素 B/氟康唑广谱尽管早期停药，血清肌酐至少持续 5 周伏立康唑广谱耐药低视觉异常常见但 ICU 患者少见原因：镇静、接受 MV不会经历视觉异常卡泊芬净广谱耐药低对新生隐球菌无效不能进入 CSF无口服制剂不能进行序贯治疗Kullberg BJ et al.Lancet 2005;366:1435F.Alvarez-Lerma et al.J Chemotherapy 2005;17:417各种 IA 治疗的指南推荐IDSAECC