衰老研究从血液到血液.docx

1、衰老研究从血液到血液衰老研究：从血液到血液视野中两只小鼠正靠在一起，谨慎瞄着着盘中的食物。是它们共有的 -它们的前后腿被紧紧的绑在了一起，合线顺着身体蜿蜒而下，连接着皮肤。而在皮肤之下，动物 (Parabiosis) 是一种非常古老的手术技术， 距今已有 150 年。文 Parabiosis 一词，来源于希腊语 para ，代表并肩作战，bios 代表生命。)它模仿了自然界中共享血液供应的实例，连体为探索动物血液中的循环因子在其他个体体内如何作 用提供了宝贵的机会。连体大鼠实验在内分泌学，肿瘤生物 学和免疫学都获得了大量突破性进展，然而这些发现大都发生在 35 年前。但由于某些原因，这项技术在

2、 20 世纪 70 年 实验室重新启用了连体技术，尤其是在衰老研究领域。科学 家们通过融合年长小鼠和年幼小鼠的循环系统，发现了一些 值得注意的现象。在几乎所有受检组织，如心脏，大脑，肌 肉中，年幼小鼠的血液似乎给衰老的器官带来了新的活力， 使年长小鼠变得更强壮，更聪明，更健康，甚至皮毛也更有 光泽。现在这些实验室正在积极寻找年轻血液中使器官重获 青春的关键因子。去年九月，在加州开展的一项临床试验， 首次检测了年轻的血液在年长的老年痴呆症患者中的效果。进行此项临床试验的公司创始人，斯坦福大学的神经生物学家 Tony Wyss-Coray 称，“这是一种返老还童的现象，我们学的干细胞科学家 Amy

3、 Wagers 说：“我们并没有使动物免年幼小鼠血液中发现了肌重生因子，她认为这些因子并没有没人能证明，也没人能保证年轻血液能延长生命。然而，她相信年轻血液或其中的某些因子能帮助老年人从手术中更示：这非常令人兴奋。 让人不禁联想， 我或许应该存储一点我外孙的血液， 以便我以后得了认知问题时使用。 ”这位从未 最早有记载的连体实验是在 1864 年由生理学家 Paul Bert操作的，那时他分别在两只白化鼠两侧截取一条皮肤，然后 将两只小鼠缝合在一起，他希望创建一个共享的循环系统。接下来的工作由生物体自身完成：随着毛细血管重生，自然 愈合过程将动物的循环系统融合在了一起。 Bert 发现给其中只

4、小鼠的血管注射的液体很容易进入另一只小鼠的血管。这项研究使他获得了 1866 年的法国科学院奖。 自 Bert 最 初的实验以来，实验过程就没有大的改变。在水螅（一种与 水母类似的小型水生无脊椎动物） ，青蛙和昆虫身上也进行 过类似的实验，但是啮齿类动物术后恢复的效果最好。一直 到十九世纪中旬，科学家们利用连体小鼠和大鼠研究了各种各样的生理现象。例如，一个研究小组利用连体提出了龋齿每天进食一定量的葡萄糖，配对大鼠由于共享循环系统而拥 有相似的血糖水平，但是却只有那只每天吃糖的大鼠患有龋齿。 康奈尔大学的生物化学及老年病学专家 Clive McCay他的研究团队融合了 69 对不同年龄的大鼠，

5、配对由一只 1.5个月的大鼠和一只 16 个月的大鼠组成，相当于一个 5 岁的儿童和一个 47 岁的中年人。“如果两只大鼠不能彼此适应，结合之后大约一到两周后， 69 对中的 11 对死于未知的连体注意降低动物的不适感和死亡率。曾经使用连体技术的斯坦福神经生物学家 Thomas Rando 表示：“我们仔细观察了小小的小鼠在连体前要相互熟悉两周，手术要在无菌环境下进行，并需要加热器械，施行麻醉和注射抗生素以防止感染。用基因类型相近的实验室近亲交配的小鼠似乎能降低连体9-18生活病的几率。这样的连体小鼠进食，进水，行为正常，并 且能成功分离。 在 McCay 第一次衰老试验中，经过 个月的连体生

6、活，年长小鼠的骨密度和体重都变得和年幼小 鼠相似。 15 年以后的 1972 年，两位加州大学的研究人员探 索了年长 -年幼小鼠配对的寿命， 发现实验组年长小鼠较对照 组年长小鼠寿命延长了 4 至 5 个月， 首次表明年轻血液可能 影响寿命。 尽管有如此有趣的发现，但连体技术仍逃脱不 了被淘汰的命运。连体技术历史的研究者们推测，这可能是 因为过去的研究者认为已经利用连体技术解答了全部能回 到的问题，亦或者是获得研究所的批准从而进行连体研究的 门槛已经设定得过高。然而，无论如何，直到干细胞学家Irving Weissman 使连体技术重见天日以前，该技术一直在 停滞中。追本溯源1955 年， 1

7、6 岁的 Weissman 在蒙大拿州大瀑布城医院的 位病理学家的指导下，学习了如何将小鼠连体。他的导师当 时正在研究抗原移植。抗原是细胞或组织表面蛋白，能决定 移植细胞或组织是否会被受体的排斥。 Weissman 还记得当 时在配对中的一只小鼠血液中加入荧光示踪物，然后观察它 在两只小鼠体内来回穿梭。“这真令人吃惊”他说道。Weissman 花了近 30 年继续研究干细胞和自然连体生物的 再生，如海鞘属的星海鞘( Botryllus schlosseri )。1999 年，Weissman 在斯坦福实验室的博士后 Wagers ，想研究造血 干细胞的活动和生活状态， 因此 Weissman

8、建议她使用连体 小鼠，并用荧光标记追踪配对中的一只小鼠。 Wagers 的实 验为造血干细胞的特性和迁移研究带来了两个重大发现。实验也给了她在斯坦福的同事们带来了灵感。 2002 年, Rando实验室博士后 Irina Conboy 在学术讨论会上讲述 Wager 的篇论文，而 Irina 的丈夫，同为实验室博士后的 MichaelConboy 正在会议室的后排打瞌睡。当她提到将小鼠融合在起时他猛然惊醒。 Michael 说：“关于衰老我们已经讨论了 很多年，我们认为全身的细胞和组织似乎是手拉手一起跌入地狱的”，然而他们却没能设计一个可行的实验去发现究竟 血液，” Michal。“这也许能回

9、答我们讨论了很多年的疑问”。在演讲的最后，他跑到 Irina 和 Rando 面前。而他还没说完他的想法， Rando 就迫不及待的说： “让我们试试看吧。”Rando 实验室同 Wager 实验室合作， Wager 实验室的研究人员开展年长 /年幼小鼠配对实验并教给 Michael 技术。Rando 表示他并没期待这个想法能成功，但它确实成功了。五周之内，年轻血液通过使衰老的干细胞重新开始分裂，显 著的重生了年老小鼠的肌肉和肝脏细胞。研究组还发现年轻血液能够强化年老小鼠脑细胞的生长，尽管他们在 2005 年 发表的论文中并没有提及这一结果。总而言之，结果暗示血液中确实存在着令人难以捉摸的因子

10、，这些因子能协调不同就开始响个不停。一些电话来自男性健康杂志，他们正在寻找形成肌肉的方法，另一些则是着迷保健的人们。他们希望代的实验现象是真的，但依旧没有人能合理的检测这一想法。组的成员扩展研究范围，各自研究究竟是什么在血液中扮演着重生因子的角色。 2008 年， Irina 和 MichaelConboy 夫妇 信号通路的激活，或是与阻碍细胞分裂的转化生长因子(transforming growth factor , TGF- p)信号通路的失活有关。紧接着在 2014 年他们又发现了一个存在于血液循环中 的抗衰老因子：催产素( oxytocin )，一种由脑垂体分泌的生 育相关的荷尔蒙。现

11、在催产素已成为了美国药物食品监管局 审批通过的药物，用于辅助怀孕妇女生产。催产素在男女中 都随着年龄增长而减少，当对年长小鼠全身注射催产素时， 这种荷尔蒙在几周内就能迅速的通过激活肌干细胞重建肌 肉。 全身器官2004 年， Wagers 在哈佛大学建立了自己的实验室，继续抗衰老研究。在各种器官系统专家的帮助下，她评估了年轻血液对不同器官的影响。剑桥的神经科学家 Robin Franklin 和Wagers 的团队共同发现了年轻血液有助于修复年老小鼠的Rubin 一起发现了年轻血液能促进形成大脑和嗅觉神经系统 中新的神经元。此外，在同波士顿布里格姆女子医院的心脏 病学家 Richard Lee

12、 的合作中， Wagers 发现年轻血液能逆 转由于年龄造成的心肌壁变薄。 在与 Richard Lee 的合作中，Wagers 开始筛选那些在年轻血液中特别“丰富”的蛋白。 其中个蛋白引起了研究人员的注意，即生长分化因子 11growth differentiation factor11, GDF11 ）。 Wagers 和 Lee发现直接单独注入 GDF1 就足以增加肌肉的力量和耐力， 并 能逆转肌干细胞内发生的 DNA 损伤。尽管这项老鼠实验没有被其他实验室成功重复，但是在果蝇中发现的一种类似蛋 技术已经在相关实验室中重新流行起来了。 Rando 隔壁实验 室的 Wyss-Coray 曾

13、经发现在老年人和老年痴呆症病人的血 液中，某些蛋白和生长因子的水平会有很大的改变。基于Rando 实验室未发表的大脑研究，他在年长 /年幼配对小鼠中发现 16 只年长小鼠的神经元生长确实增加了，而配对的 年幼小鼠的神经元生长减缓了。单独使用血浆也起到了相同 的效果。 Wyss-Coray 说道：“我们没有必要替换全血，这就并发现像药一样。 ”接下来，研究组观察了大脑的整体变化， 年幼的血浆能激活年长小鼠大脑的可塑性和记忆形成，并促 进学习和记忆能力。 Wyss-Coray 说：“这个结果简直令人难以置信。”审稿人也不敢相信。 Wyss-Coray 说他第一次提交论文时被拒绝了，理由是这个实验结

14、果太好而让人觉得不的时间让不同的工作人员用不同的仪器和工具重复了这 实验，并获得了相同的结果。 Wyss-Coray 说：“现在，我可 以很肯定的说年轻血浆是有效的”。 他的研究最终在五月末 发表，并引起了一家香港公司的注意，这家公司的拥有者有 老年痴呆家族的遗传病史。老年痴呆症是一种神经元丢失的 疾病。家族中的一个成员在接受了输血后症状暂时有所缓解。因此这家公司希望为 Wyss-Coray 提供资金用以将他的研究 转化为临床试验。 Wyss-Coray 在加州门罗公园创立了公司Alkahest ，去年九月在斯坦福开始了一项随机对照双盲试验，岁以下的男性。除了观察病征的变化，研究人员利用脑部扫

15、虽然 Wagers 急于看到结果，但是她也很担心实验一旦失败将很难解释，而且可能使整个研究受挫。 可能的情况包括 30Rando 和其他研究者更希望对实验室合成的特定血液因子 或已知因子的组合进行试验，因为这些因子的机制已经明确了。 另一个长期存在的顾虑在于年轻血液通常引起的干细我的顾虑是长期用血浆或药物重激活年长动物的细胞可能会增加癌症的风险。尽管我们已经了解了如何使细胞变得年则是另一个问题：他已经目睹了太多的配对小鼠由于连体疾 病而死亡，因此在人类身上的试验需要更加谨慎。他对每 项需要老年人长期大量输血的试验都很谨慎。 Alkahest 的CEO Karoly Nikolich 表示，他完全理解这种安全性的考虑， 但同时强调数百万例血液或血浆的输血已经安全成功地实 施了。 Alkahest 的首项研究有望在今年年底得出结果，公司 计划启动更多的试验测试年轻血浆对不同的脑部退化疾病 和老年病的治疗能力。 即便所有对年轻血液的顾虑都是合 情合理的，不可否认的是，年轻血液确实给陷入迷雾的抗老 领域重新带来了希望。在过去的 20 年间，研究人员已经提 出了各种抗衰老方法，包括限制每天的卡路里摄取；白藜芦 醇（一种葡萄皮中的化学物质） ；端粒酶（一种保护染色体 完整性的酶） ；雷帕霉素（一种能延长老鼠