肺癌分子靶向精准治疗模式的建立与推广应用南京军区南京总医院.docx

1、肺癌分子靶向精准治疗模式的建立与推广应用南京军区南京总医院 推荐国家科技进步奖项目公示项目名称肺癌分子靶向精准治疗模式的建立与推广应用推荐单位中华医学会推荐单位意见： 我单位认真审阅了该项目推荐书及附件材料，确认全部材料真实有效，相关内容符合国家科学技术奖励工作办公室的填写要求。按照要求，我单位和项目完成单位都已对该项目拟推荐情况进行了公示，目前无异议。该项目针对肺癌发病率和死亡率高、生存期短，并长期未能得到改善的重大问题，在创建中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）的基础上，以肺癌分子分型为突破口，围绕“肺癌分子靶向精准治疗模式能否延长并改善患者生存”开展了系列研究，历时17年，取得了以下重要

2、科技创新成果：一、建立了我国肺癌的分子分型，为肺癌的精准靶向治疗方案建立奠定了分子基础；二、建立了EGFR等变异型肺癌的精准靶向治疗模式，将晚期肺癌患者的生存由10个月延长至22个月； 三、发现时空分子异质性是靶向治疗耐药的主要机制；四、验证了在EGFR基因二次突变患者中克服耐药的精准方案，建立了克服靶向耐药的治疗标准。通过系列研究，形成了我国肺癌分子靶向精准治疗模式的系列诊疗策略，使肺癌患者的中位生存期从研究初期的10个月提高到39个月，推动了肺癌精准靶向治疗的研究与临床应用，提高了整体治疗水平，使我国肺癌研究跻身于国际先进行列。基于本研究成果主编中国肺癌临床指南等9部专著, 成果被写入中国

3、、美国、欧洲等15个国家和地区的27个肺癌诊疗指南。发表论文228篇，其中SCI收录147篇，总IF值分928.67，包括在N Engl J Med发表2篇、在Lancet Oncol发表4篇、在J Clin Oncol发表3篇论文，受邀发表综述26篇。单篇最高他引2947次。主要完成人吴一龙被世界肺癌研究权威机构“国际肺癌研究学会”授予最高奖项“杰出科学奖”，成为40多年来唯一获此殊荣的中国人。对照国家科学技术奖授奖条件,推荐该项目申报2017年国家科学技术进步奖一等奖。项目简介：本项目所属领域为肿瘤治疗学和肿瘤诊断学。肺癌发病率和死亡率在我国恶性肿瘤中均居首位并呈逐年上升趋势。50%肺癌患

4、者一经发现即为晚期，半个多世纪以来化学治疗一直是这类患者的标准治疗，但这种不选择患者的治疗模式有效率低、毒副反应大，生存期仅10个月。本世纪初靶向药物进入临床，但沿袭不加选择的治疗模式，靶向药物的疗效等同于安慰剂，并不能使患者获益。我们创建并依托中国胸部肿瘤研究协作组（31家成员单位），探索出了肺癌分子靶向精准治疗模式，显著延长患者生命，取得了如下科技创新成果。1. 打破传统的单一化学治疗模式，建立了表皮生长因子受体（EGFR）突变型肺癌的精准靶向治疗模式。（1）采用我们获得的3项国家发明专利的多基因检测技术，发现了有别于高加索人群的中国人群驱动基因谱，中国肺癌人群的EGFR突变率高达30，富

5、集于非吸烟腺癌患者，是生物学行为完全不同的一类肺癌。（2）针对EGFR突变患者的3项随机对照研究，开创了依据基因突变选择肺癌患者进行靶向治疗的模式，将生存期从8个月延长到22个月（N Engl J Med，IF 59.56，他引2947次，Lancet Oncol，IF 26.51，他引262次，等），成果被国际肺癌研究学会前主席评价为“肺癌史上少数的里程碑研究之一，建立了EGFR突变型肺癌的治疗新标准”。成果纳入我国及欧美肺癌诊治指南，为针对其他突变型肺癌的研究树立了研究范式。2. 发现时空分子异质性是靶向治疗耐药的主要机制。大多数患者接受靶向治疗后终究会出现耐药复发。我们发现了EGFR二次

6、突变、突变分子丰度、双驱动基因共存等多种分子异质性引发靶向治疗耐药的机制。我国患者主要耐药机制为EGFR T790M二次突变和MET活化；提出EGFR“突变丰度”概念，发现高丰度患者生存期优于低丰度者（J Clin Oncol，IF 20.98）；发现EGFR、ALK可以共存，突破了驱动基因互相排斥不能共存的流行观点（Clin Cancer Res，IF8.74）。3. 建立了根据分子异质性克服EGFR靶向耐药的治疗标准。临床上靶向治疗耐药后的标准治疗又回到了低效高毒的化疗。我们根据耐药分子异质性机制，分别开展了5项随机对照研究，建立了依据基因类型克服耐药的治疗标准。我们高度选择具有T790M

7、突变的耐药患者（约占50%）使用特异性的靶向药物治疗，证实这种选择性治疗策略使死亡风险减少70%（N Engl J Med），该研究被英国胸部肿瘤协助组主席评价为“耐药后的治疗新标准”。针对基因突变的空间异质性，我们建立的靶向治疗联合化学治疗的策略，使靶向耐药的风险降低了43%（Lancet Oncol和两篇J Clin Oncol)。本成果形成了肺癌分子靶向精准治疗的新模式，显著延长了晚期肺癌患者生存期，大幅度减少靶向药物的滥用，明显减轻患者家庭和社会的经济负担。因为推动了肺癌精准靶向治疗的研究与临床应用，主要完成人吴一龙被世界肺癌研究权威机构“国际肺癌研究学会”授予最高奖项“杰出科学奖”，

8、成为40多年来唯一获此殊荣的中国人。系列研究结果被写入15个国家和地区的27个肺癌指南，推动了肺癌精准靶向治疗的研究与临床应用，标志着我国肺癌研究跻身于国际先进行列。客观评价：1. 针对第一创新点的评价：(1) 代表论文（Mol Cancer. 2010; 9: 188）发表后已被N Engl J Med、Lancet Oncol等著名期刊他引114次。(2) 论文（J Thorac Oncol.2007；Onkologie. 2008）相关成果被写入国际肺癌研究学会肺癌患者EGFR/ALK靶向药物应用的分子检测指南和美国临床肿瘤学会IV期肺癌临床化疗更新指南。(3) 2009年论文发表在N

9、Engl J Med (IF：59.56，他引2947次)1篇和2013-2015年论文发表在Lancet Oncol（IF：26.51，单篇最高他引为 262次）四篇。(4) 2011年7月，国际著名的肺癌专家、前任国际肺癌研究协会（IASLC）主席Frances A. Shepherd 教授在J Clin Oncol杂志综述中指出本项目关于靶向药物对比化疗的研究是“肺癌历史上少数的里程碑（landmark）研究之一，建立了EGFR突变型肺癌的治疗新标准”（Shepherd FA. Molecular selection trumps clinical selection. J Clin O

10、ncol. 2011 Jul 20; 29(21): 2843-4）(5) F1000生物及医学专业文献评估系统评为杰出(Exceptional)论文，英国伦敦大学学院（University College London, UK）S. Janes和N. Navani教授对本项目个体化靶向治疗研究给予高度评价：“这个里程碑（landmark）式的研究是胸部肿瘤领域最值得期待和最重要的临床研究之一，结果推进了肺癌向分子诊治策略的进步”（链接）。2. 针对第二创新点的评价：(1) 针对我们报道的EGFR/ALK双分子变异的肺癌亚型，国际著名肺癌专家Rafael Rosell 教授指出在临床实践中应关

11、注EGFR与ALK双变异肺癌这一亚群及其生物学特性。(2) 2011年9月美国东部癌症医院的首席教授Markman对本项目关于肿瘤内EGFR突变丰度直接影响靶向药物疗效的研究给予充分肯定，并特别指出：“应该更加关注EGFR突变的丰度。因为低丰度的EGFR突变肿瘤可能从靶向药物获得有限的临床疗效。低敏感度的检测方法可能会漏掉一些能从EGFR突变获益的患者”。 (3) 2012年8月，美国癌症教育组织主席West教授在http:/cancergrace.org/对本研究提出的“混合疗效”概念，即不同病灶对同一种靶向药物的敏感性不同给予肯定和高度重视，并指出：“与EGFR完全突变的肿瘤相比，EGFR

12、突变异质性的肿瘤可能从靶向药物获益较少。同样，我们据此可预见肿瘤内不同区域对化疗的敏感性不同也可能与分子异质性相关。总的来说，分子检测可对临床现象提供更多的证据和见解”。 (4) 代表论文于2011年发表后已经被Lancet Oncol、Nat Rev Clin Oncol等著名期刊他引多次。3. 针对第三创新点的评价：(1) 国际肺癌专家、英国胸部肿瘤协作组（BTOG）主席Sanjay Popat教授评价我们的AURA3临床实验结果为“T790M阳性非小细胞肺癌患者提供了新的治疗标准”。 (2) Lung cancer等主流杂志和媒体对AURA3结果给予积极报道：这是个关键性的发现，肺癌脑转

13、移的患者也能从三代药物获益。(3) 日本京都大学Young Hak Kim教授，在JCO撰文指出我们的JMIT研究给非小细胞肺癌患者带来了新的有效治疗手段。推广应用情况：1推广应用情况(1) 发表论文：共发表228篇，其中SCI收录147篇，总IF值928.67。IF值20分以上论文9篇。英文论文发表在 N Engl J Med（IF 59.56，2篇，单篇最高他引2947次）、Lancet Oncol（IF 26.51，4篇，单篇最高他引262次）、J Clin Oncol（IF 20.98，3篇，单篇最高他引103次）、Clin Cancer Res（IF 8.74，1篇，他引30次）、A

14、nn Oncol（IF 9.27，1篇，他引17次）等杂志。(2) 撰写专著：主编肺癌多学科综合治疗的理论与实践、现代肺癌病理与临床、肺癌生物靶向治疗等9部。副主编肺癌1部 。编写教材：循证医学（8年制教材）、临床肿瘤学（第二版 本科生教材）、临床肿瘤学（统编教材）等5部。(3) 制定指南：主持制定中国肺癌临床指南（2003、2005、2007、2010年版）、原发性肺癌诊疗规范（2011年版）、临床诊疗指南（肿瘤分册 2005年版）、EGFR突变型肺癌的临床处理（2010年版）、中国间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性非小细胞肺癌诊断专家共识(2013版)、非小细胞肺癌血液EGFR基因突变检测中国

15、专家共识（2015版）、中国临床肿瘤学会原发性肺癌诊治指南（2016版）。(4) 学术交流：国际学术会议专题报告98次、应邀德国、美国、日本等15国做专题讲学、主办国际学术会议并担任大会主席38次、承办国内肺癌高端学术会议14次、举办肺部肿瘤继续教育学习班55次。(5) 成果应用：成果已广泛应用于全国27个省、市、自治区127个医疗机构，包括天津医科大些总医院、四川大学附属华西医院、浙江省肿瘤医院、吉林省肿瘤医院等。成果已纳入我国以及英国、美国、德国、日本、欧洲等15个国家和地区制订的27个肺癌相关指南。欧盟据本项目结果批准了吉非替尼治疗EGFR突变肺癌的各线适应症。随访数据库为国际2009年第7版肺癌TNM分期收录，这是国际分期中第一次纳入中国肺癌数据。培养研究生73名，其中博士33名，硕士40名。自2005年至今有7名博士生获美国临床肿瘤学会的“国际发展中国家肿瘤教育奖（IDEA）”、4名研究生获得世界肺癌大会的学术论文奖、6名研究生获得亚太肺癌大会论文奖。序号应用单位名称应用技术应用起止时间法定代表人姓名社会效益1华中科技大学同济医学院附属同济医院精准分子靶向治疗、分子分型诊断技术2005.01.01-2013.12.31徐勇健优良2中南大学湘雅医院精准分子靶向治疗、分子分型诊断技术2005.01.01-2013.12.31孙虹优良3