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1、最新高同型半胱氨酸血症诊疗专家共识全文版最新：高同型半胱氨酸血症诊疗专家共识（全文版）1 概述同型半胱氨酸(homocysteine, Hcy)简称血同,是一种含硫氨基酸,是甲硫氨酸脱甲基后的产物,这是Hcy的唯一来源。多种因素可导致血总同型半胱氨酸(total homocysteine, tHcy)水平的蓄积,形成高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinemia, HHcy),简称高血同。高血同可反映机体甲基化状态和转硫化的异常状态,损伤细胞、组织、器官，是许多慢性疾病发生的独立危险因素或重要危险因素,与高血压、高血脂、高血糖一样，是判定健康风险的重要指标之一。受Hcy相关代谢基

2、因突变率较高以及烹饪习惯等因素的影响，我国人群的血同水平较高，造成的危害比较大。因此,专家组认为有必要形成具有我国人群特点的专家共识，以利于临床推动对高血同的认知和诊疗,为防控慢性病的发生发展做出更多的贡献。2 Hcy的代谢通路Hcy在人体内是通过再甲基化和转硫两个通路完成代谢过程【1】，见图1。2.1 通过叶酸途径和甜菜碱途径完成Hcy再甲基化代谢,两种途径相互补充,但不能互相替代。叶酸途径：叶酸吸收后还原生成四氢叶酸(tetrahydrofolate,THF),THF结合甲基池(由二甲基甘氨酸、肌氨酸、丝氨酸等组成)中的甲基生成 5,10-亚甲基四氢叶酸,在5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶(

3、methylenetetrahydrofolate reductase, MTHFR)的催化下不可逆地生成5-甲基四氢叶酸。后者以维生素B12为转运载体在甲硫氨酸合酶 (methionine synthetase, MS)催化下,将甲基供给Hcy生成甲硫氨酸。该过程发生在全身各处细胞内。甜菜碱途径:甜菜碱又名三甲基甘氨酸,直接供给Hcy甲基生成甲硫氨酸。甜菜碱脱甲基生成的二甲基甘氨酸进入甲基池。2.2 转硫通路 Hcy以维生素B6为辅酶在胱硫醍-合酶(cystathionine-synthase,CBS)催化下,催化下生成胱硫醍并进一步半胱氨酸。半胱氨酸可以形成二硫键,稳定蛋白质的空间构想,是

4、蛋白质的重要氨基酸。半胱氨酸可以继续代谢生成其他重要的含硫化合物。3 高血同的机制和危险因素3.1 高血同可能通过多种机制导致疾病【2】 S-腺昔甲硫氨酸(S-adenosyl methionine,SAM)生成抑制或受阻，影响DNA、RNA合成、修复造成细胞分化、 发育异常和凋亡;导致DNA甲基化的紊乱造成基因表达抑制、染色体的失活等;转硫通路受阻,影响谷胱甘肽的生成，造成氧化损伤;促进平滑肌增殖,引起血管硬化;引起低密度脂蛋白胆固醇氧化;诱发内质网应激,造成蛋白质功能缺失;Hcy能够抑 制一氧化氮(nitric oxide,NO)的合成,并且自身氧化生成的活性氧自由基家族(reactive

5、 oxygen species, ROS)与NO反应,生成过氧亚硝酸盐;促发机体 发生免疫炎性反应,引起或加重疾病。3.2 引起高血同的危险因素 遗传因素:Hcy代谢的某些关键酶失活，如MTHFR、CBS、MS、CBL, 甜菜碱同型半胱氨酸甲基转移酶(betaine homocysteine methyl, BHMT),可导致高血同【3】。MTHFR C677T突变可导致MTHFR酶的活性和耐热性下降，其中CT型、TT型人群的酶活性分别为CC型的65%和30% ,TT型人群的血同值通常比CC型人群高出20% 70%4 。MTHFR C677T基因多态性和突变频率在不同国家、不同种族中的分布存在

6、显著差异。Cortese C等【5】发现，北美和欧洲人群TT基因型携带率为10% 16%,T等位基因频率在5% -15%之间。Yang BY等【6】发现，我国汉族人群TT基因型携带率约为25%,呈从南到北稳定上升趋势,最低值在海南(南方)分别为6. 4%、 24.0%,最高值在山东(北方)分别为40.8%、 63.1% ,T等位基因频率在23. 2% -45. 2%之间。MTRR是CBL(E)型基因，其A66G位点与氧化型维生素B12的还原相关。该基因的GG型活性低,血同水平比AA型人群高出40%【7】。营养因素及生活方式:因饮酒、吸烟等不良生活方式导致叶酸、维生素B6、维生素B12的消耗过多

7、或者这些营养素摄入过少，都可引起血同的升高【8】。年龄和性别：Morris MS等【9】发现,随年龄的增长,血同水平逐渐升高。另外,受雌激素的影响,男性血同水平高于女性,女性绝经后高于绝经前。疾病与药物:Thomas G等【10】发现,肾功能障碍和损伤、甲状腺功能减退、严重贫血、严重硬皮病及恶性肿瘤等疾病以及应用氨甲蝶吟、一氧化氮、抗癒痫药、利尿药、烟酸等药物可使血同水平升高。4 血同的流行病学以及与疾病的关系李建平等【11】研究发现,血同以10mol/L基线,中国高血压患者中75%伴有高血同,其中男性占91%,女性占63%。表1显示,我国成人血同的几何均值在13 - 14mol/L之间,男性

8、高于女性。45岁以上人群中,75%的男性超过10. 5mol/L,50%的女性超过10.7mol/L。Yang Q等【12】统计美国人群的血同平均值为9. 4mol/L,而我国人群要高出40% 50%。4.1 高血同与脑卒中 高血同是引发脑卒中的独立性危险因素,血同值高于10. 50mol/L人群的卒中风险增加到4.2倍【16】。Framingham队列研究显示,血同值14.24mol/L的人群罹患卒中风险是血同值9. 25mol/L人群的1.8倍【17】。4.2 高血同与痴呆 Hcy作为神经毒素,通过断裂DNA引发细胞凋亡,促进神经变性【18】,包括阿尔茨海默病(Alzheimer dise

9、ase, AD )、帕金森病 (Parkinsons disease,PD)等和血管性痴呆(vascular dementia,VD)等。血同可用于预测AD的风险【19】,不仅与认知损害相关,也与认知受损程度相关。Meta分析显示高血同导致AD的相对危险度是1.15(95% CI= 1.02 -1.27) 【20】。4.3 高血同与心血管疾病 动脉粥样硬化的形成归因于同型半胱氨酸化脂蛋白与微生物的聚集,在动脉易损斑块形成过程中阻塞了血管,进而发生心血管事件。Hcy合作研究项目发现,所有冠状动脉疾病的10%归因于高血同。血同每增加5mol/L会 使缺血性心脏病的风险增加84%【2】, Robin

10、son K 等【21】发现每提高3mol/L增加35%的风险，而 Wald DS等【22】发现每下降3mol/L可使缺血性心 脏病发病率下降16% ,深静脉血栓形成发病率下降 25%。血同与生存率也有密切关系,Nygard O 等【23】发现，血同高于20mol/L的冠心病患者5年生存率低于65% ,而若降低到9mol/L以下则可以提高到95%的生存率。4.4 高血同与高血压 Hcy引起钠重吸收,刺激血管平滑肌细胞增殖并改变血管壁的弹性,从而导致高血压。血同与收缩压和舒张压呈正相关,每增加 5mol/L可使收缩压增加0.45mmHg,舒张压增加 0.47mmHg【24】。高血压的患病率与血同呈

11、正相关,血同10mol/L和15mol/L对应的高血压患病率分别为31.4%和39. 2%。H型高血压具有显著的协同作用,是单独高血压罹患脑卒中风险的4倍【25】。4.5 高血同与糖尿病并发症 伴有高血同的糖尿病患者更易发生大血管损伤和微血管病变。Passaro A等【26】对2型糖尿病患者的研究发现,血同每增加1mol/L,发生心血管疾病的OR值为1.45,Ambrosch A27发现每增加5mol/L发生神经病变的风险增加2.3倍,血同每增加5mol/L,发生糖尿病肾病的风险增加3.86倍,MTHFR C677T位点TT 基因型发生肾病的风险增加1.57倍【28】。4.6 高血同与慢性肾脏

12、病 肾脏在同型半胱氨酸的代谢清除中发挥了关键的作用【29】。高血同与肾功能减退和肾小球滤过率负相关,是慢性肾脏病进展的独立危险因素【30】。Mallamaci F等【31】发现,血同高于37. 8mol/L的肾透析患者5年生存率不足65%,而血同低于22. 9mol/L的肾透析患者5年生存率可以超过95%。4.7 高血同与骨骼 高血同对成骨细胞和破骨细胞具有有害作用,破坏胶原分子的交联,减少骨量,而导致骨强度降低。男性高血同患者在3年内发生骨折的RR值为3.8,女性为2.8。MTHFR C677T位点TT基因型患者发生骨折的OR值分别为7. 21 【32】。4.8 血同与妊娠期疾病 血同通过血

13、管内皮损伤、绒毛膜血管化不良、胚胎发育异常等机制导致妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、胎盘血管病变、习惯性流产等【33】。血同也是神经管缺陷的一个独立危险因素, 直接影响神经管闭合程度,进而导致胎儿畸形【34】。女性怀孕后血同值下降,并且随孕早期、孕中期和孕晚期而变化,国外一项对不同孕期血同水平的研究结果分别为5. 6mol/L、4. 3mol/L、3. 3mol/L【35】,我国的一项研究结果则分别为8. 17mol/L、8.34mol/L和9.53mol/L【36】。Hobbs CA等【37】发现,血同值8.59mol/L的孕妇,生育先天性心脏病患儿的风险增加5.22倍。因此,血同值可以作为孕妇

14、的一项常规指标来评估妊娠期疾病和出生缺陷发生的风险。4.9 高血同与男科疾病 高血同通过影响精子生成和精子功能而导致不育症【38】。戈一峰等【39】研究证实,少和/或弱精子症患者血同均显著高于健康对 照组,血同水平越高,精子浓度及活力越低。血同与男性勃起功能障碍(erectile dysfunction, ED)显著相关,改善血同可以预防ED。高血同导致ED的OR值为3.04【40】。4.10 高血同与肿瘤 肿瘤与DNA合成和甲基化异常密切相关。已有研究发现血同在乳腺癌、肝癌、胃癌、肺癌等多种恶性肿瘤患者显著升高,可作为恶性肿瘤的一种肿瘤标志物。一项涵盖35 758个病例的荟萃研究发现，亚洲人

15、群中高水平的tHcy与多种肿瘤相关,OR值平均为6.87【41】。甜菜碱是甲基供体,可以降低罹患大肠癌、结直肠癌及乳腺癌的风险【42】。4.11 高血同与肝脏疾病 肝脏是Hcy代谢的重要器官,当肝细胞发生损伤时会升高血同的水平。进而,高血同又能增强氧化应激,引起肝脏脂质过氧化,诱导肝细胞损伤和凋亡,加重肝损伤【43】。一项共纳入7203例受试者的横断面研究显示,血同值分别为5. lmol/L、5. 17. lmol/L、7. 1 9.9mol/L 和 9mol/L的人群导致非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty Hvct disease, NAFLD）的患病率分别为19. 8%、

16、28. 3%、37.7%和46. 6%,证实血同值越高 NAFLD的患病率越高【44】。作为转化Hcy的重要物质,甜菜碱可以改善NAFLD患者肝脏的脂肪变性程度及炎性反应心。此外,高血同还与胃肠疾病、血脂以及免疫系统炎性反应密切相关。5 高血同的检查项目与诊断标准临床可开展血同、叶酸、维生素B12、叶酸代谢基因等四项检测,明确血同升高的原因。国内医院有血清和血浆血同的检测,血清检测的结果略高于血浆,差异不明显。目前叶酸代谢基因主要检测MTHFR C677T、A1298C和甲硫氨酸合酶还原酶（methionine synthase reductase, MTRR）A66G 的多态性。本共识将成人高血同（血同mol/L）划分为轻度（10 15mol/L）、中度（15 30 mol/L