生命科学研究快报08-02.总第261期.pdf

1、 目目 录录 要闻分析要闻分析 揭示癌症的形成过程.1 政策解读政策解读 后基因组时代促进基因组医学发展的国际重要规划（1）.3 文献计量文献计量 法国国家科学研究中心生命科学及相关学科研究的文献计量分析（3）.5 研究进展研究进展 肝肝 病病 咖啡和茶或能促进肝脏健康.8 注射鱼油六个月能够逆转小儿肠衰竭患儿的肝脏疾病.8 自身免疫型肝炎的疾病机制.9 肝劈裂移植手术安全.10 转铁蛋白受体介导丙型肝炎病毒入胞.10 转化型研究转化型研究 加拿大Nymox制药报道了良性前列腺增生药物（BPH）期试验的阳性结果.11 母亲通过手术方式进行减肥并不会改善下一代的代谢健康水平.11 癌癌 症症 压

2、力和癌症或通过ATF3基因关联.12 生物医学材料生物医学材料 纳米金颗粒能够穿透细胞壁的原因.13 生命科学研究快报 1【要闻分析】揭示癌症的形成过程 据自然（Nature）杂志报道，英国研究人员提出了首个有关肿瘤形成的突变过程综合图谱。参与研究的韦尔科姆基金会桑格研究所的塞雷娜尼克-扎因说：“这是迈向揭示癌症形成过程的重要一步。通过详细分析，我们可以利用深藏于癌症 DNA 中的海量信息，帮助我们了解癌症发生的机制和原因。”（1）肿瘤发生的突变过程）肿瘤发生的突变过程 该研究由国际癌症基因组联盟（ICGC）、澳大利亚胰腺癌基因组计划（Australian Pancreatic Cancer

3、Genome Initiative）等资助，共对 7 042 名常见癌症患者的基因组进行了分析，在其中发现了 21 个 DNA 突变过程的标记，用于标识 30 种常见类型的癌症（脑癌、血癌、肺癌等）。该研究成果有助于找到预防甚至治疗癌症的方法。上述研究由英国桑格研究院（Wellcome Trust Sanger Institute）领衔，该研究团队已对癌细胞在癌症发生的过程的标记进行了长期的研究，相关的研究成果在细胞（Cell）等杂志上发表。该研究所曾评价这些标记，“这些标记就像是留在癌细胞 DNA 中的考古学印迹，癌细胞中的突变过程在癌症引起注意之前很多年，就已经被激活了。”该研究所的斯特拉

4、顿（Mike Stratton）等将基因发生突变的体细胞，与正常体细胞之间的生存竞争过程比作进化。体细胞的每一次突变，都会在其基因组上留下印迹，因此分析基因组上的这些不同时期的印迹，就可以了解癌症发生的过程：当癌症基因在突变体细胞内不断累积，直至占家族细胞总数的一半以上时，就会在临床上表现出癌症。因此，早期诊断也就变得极具意义。斯特拉顿曾于 2009 年在自然杂志上提出“司机突变乘客突变”的假说：能够直接导致癌变的体细胞突变为“司机突变（Driver Mutation）”，其他不起主导作用的突变则被称为“乘客突变”（Passenger Mutation）。因此，发现起决定性作用的、基因突变相关

5、的印迹就十分重要。（2）突变过程印迹与个性化治疗）突变过程印迹与个性化治疗 然而，癌症治疗的难度在于，患者体内的“司机突变”存在不同的组合，而且这种组合是随机性的；但是，临床上主要针对数目占优的突变体细胞进行治疗时，往往只针对一个或者有限的靶点。癌症作为一种多遗传性疾病的特性，与治疗手段的有限性，使得很难有通用的治疗方案。而要建立针对性的、高效的治疗方案，就必须掌握癌症与 DNA 突变之间的关系。因此，上述要闻可以说是一个重要的突破性成果。与此同时，随着基因组测序成本的下降，未来个性化的诊断成为可能，这也为真正个性化的治疗手段开展提供了基础。2 8月第2期（总261期）对于临床而言，这就要求根

6、据患者的基因组信息，匹配有效的靶向治疗药物。例如，针对女性卵巢癌，目前一半患者对顺铂有反应，而另一半女性没有反应。要实现这一目标，两大基础必不可少：一是针对性的药物开发，二是有效的疾病分型。就前者而言，药物研发的企业也正在着力开发用于小众治疗的药物，如辉瑞公司的 Xalkori（靶点为 ALK 基因中的一种突变，用于治疗肺癌）、罗氏公司的 Zelboraf（用于治疗有基因 BRAF V600E 突变的黑色素瘤患者）。就后者而言，已经有不少研究人员正在开展乳腺癌等的亚型细分研究，例如英国剑桥大学癌症研究中心的路易斯费穆伦（Louis Vermeulen）等曾将肠癌亚型分为 3 类。（3）癌症研究

7、与遗传学的发展）癌症研究与遗传学的发展 上述研究表明，在英国桑格研究院启动的“癌症基因组计划（Catalogue Of Somatic Mutations In Cancer，COSMIC）”、美国癌症研究所和美国人类基因组研究所共同启动“癌症基因组图谱研究计划（Cancer Genome Atlas pilot program，TCGA）”等计划，以及 2008 年 4 月 29 日在英国、中国、美国、法国、印度、日本、新加坡、澳大利亚、加拿大和欧盟成立的国际癌症基因组联盟的推动下，基因组学的研究进步正在推动癌症发生机制研究的深入，从而推动着预防和治疗手段的发展。在上述计划中，TCGA 计划

8、的目标“测试一种大规模、系统性分析癌细胞基因组变化的方法的可行性”，而国际癌症基因组联盟的一个基本目标则是投资 10亿美元、用 10 年时间来研究 50 种癌症（每一类型提取 500 名患者的癌细胞）的变异基因，从而理解癌细胞的形成和扩散机制。目前，ICGC 和 TCGA 数据都已经向公众开放。更多、更高质量的信息数据的积累，为癌症的亚型细分等研究提供了基础。2008 年，科学家公布了首个癌症的基因组序列，即急性髓细胞白血病的序列。此后，用于绘制网络图谱的工具如 RegulomeExplorer 等不断得到开发；而基础医学公司（foundation medicine）等的发展则意味着分析检测某

9、个人是否具有与现有药物相关联的突变，也成为了医药的热门投资领域。此外，在专利到期所致的巨大收入损失面前，大型的医药公司也将新型的癌症用药等的开发，作为可持续发展的重要方向。例如，美国安进公司（Amgen）公司 5 种最畅销的药物中，有 4 种从 2015 年开始将面临专利到期，以约 104 亿美元收购 Onyx 制药（Onyx Pharmaceuticals）就是其策略调整的重要一步。（江洪波 于建荣 整理）生命科学研究快报 3【政策解读】编者按：编者按：第 260 期生命科学研究快报的政策解读栏目对美英两国在促进基因组医学发展方面的一些政策与规划内容进行了简要梳理。实际上，基因组医学的一个前

10、提就是对基因组序列的测定，这也是国际推出大型基因组测序计划的原因。因而，本文对促进人类基因组医学发展的国际大型基因组测序计划进行简要梳理。后基因组时代促进基因组医学发展的国际重要规划（1）由第260期生命科学研究快报的“美英两国大力促进基因组医学的发展”的文章可知，目前国际上，癌症仍是基因组医学临床应用的主要目标疾病，而癌症基因组医学的前提是癌症基因组变异的明确，这首先需要对癌症变异进行大规模测序，而在谈及癌症基因组的相关测序计划时，就不得不提及国际癌症基因组联盟（International Cancer Genome Consortium，ICGC）。本文首先围绕ICGC来介绍国际癌症基因组

11、的重大测序计划。1 国际癌症基因组联盟之英国“癌症基因组计划”和美国“癌症基因组图谱计划”国际癌症基因组联盟之英国“癌症基因组计划”和美国“癌症基因组图谱计划”2008年4月29日，国际癌症基因组联盟（The International Cancer Genome Consortium，ICGC）于英国伦敦正式成立。ICGC计划投资10亿美元，用10年时间详尽、深入研究可导致癌症的变异基因，并绘制癌症变异基因的全图谱。ICGC将对50种癌症展开研究，每种癌症的研究经费预算为2 000万美元。对于每一种癌症，将提取500名癌症患者的癌细胞并对其中的基因进行测序，再把测序结果与健康细胞基因的编码进

12、行比对，以便确定哪些变异基因真正导致癌细胞的形成和扩散，哪些变异基因是偶发的。已有多国参加该国际机构，包括澳大利亚、加拿大、中国、欧盟、法国、印度、日本、新加坡、英国和美国等国成员。实际上，ICGC是在维康信托基金会桑格研究所所主导的英国“癌症基因组计划”（Cancer Genome Project）成功运作的基础上建立起来的。除此之外，ICGC的成立还基于美国发起的癌症基因组图谱计划（The Cancer Genome Atlas，TCGA）。这就不难推测，ICGC计划涉及两个规模庞大的项目。一是癌症基因组计划，2010年该计划表示在57年内完成2 0003 000个癌症基因测序；二是TCG

13、A的构建，由美国国立卫生研究院（NIH）负责，从2010年开始后的5年内完成20多种癌症的500个肿瘤的测序工作。第260期“美英两国大力促进基因组医学的发展”已对英国“癌症基因组计划”进行了概述。本段仅对TCGA进行概述。TCGA 开始于 2005 年 12 月，由美国国家癌症研究所（NCI）和国家人类基因组研究所（NHGRI）各投入 5 000 万美元（共 1 亿美元）联合启动。该计划前3 年作为计划试验阶段，主要集中在脑癌、肺癌和卵巢癌三种癌症。在实施过程中，不断吸收他国机构研究力量（例如，2006 年邀请中国和印度研究机构参加），4 8月第2期（总261期）并不断补充计划的组成内容。例

14、如，2006 年 10 月，癌症基因组图试验计划（TCGA pilot project）确定了 4 个组成部分：癌症基因组鉴定中心（Cancer Genome Characterization Centers），该中心由 7 个机构成立，利用先进基因组分析技术来确定三种癌症（肺癌、恶性胶质瘤、卵巢癌）的主要基因组变化，每年将从 NCI获得 1 170 万美元资助；数据整合中心（Data Coordinating Center），将跟踪产生的数据，并使其达到 TCGA 设立的标准，及使数据可被公众获取；生物核心资源（Biospecimen Core Resource）以及基因组测序中心（Geno

15、me Sequencing Centers）。此后，陆续还成立新的组成部分，包括蛋白质组表征中心（Proteome Characterization Centers）、癌症基因组库（Cancer Genomics Hub）和基因组数据分析中（Genome Data Analysis Centers）。TCGA计划的试验阶段证实了可以为某一种癌症制定变异图谱，并显示国际研究和技术团队的合作促使努力成果放大化，创造经济规模效应，扩大公众使用基础设施的渠道方面的潜力。而最重要的启示在于数据的免费获得将使得全球各地的研究人员使用研究发现。鉴于此，NIH继续致力于资助TCGA，并使研究的目标癌症类型扩大

16、20多种。后来TCGA计划陆续公布了成果，例如于2008年在 自然杂志公布了恶性胶质瘤的相关遗传变异，2011年在自然杂志对卵巢癌的遗传变异进行了综合描述。综合来看，ICGC的各国项目分配，美国参与的最多，涉及癌症种类达6种以上，英国和法国各负责3种，澳大利亚负责2种。中国、加拿大、西班牙、印度、意大利、德国以及日本各负责1项。不过2012年12月，ICGC宣布在中国发起4个新项目，主要对结直肠癌、食道癌、肝癌和鼻咽癌的驱动基因进行检测。2 国际人类基因组单体型图（国际人类基因组单体型图（HapMap）计划）计划 除上述的国际癌症基因组联盟包含的英国“癌症基因组计划”和美国“癌症基因组图谱计划”是国际促进基因组医学发展的重要计划外，还有一项称之为人类基因组单体型图（HapMap）的计划。该计划旨在研究有关个体差异的遗传规律，而个体差异最常见的是单核苷酸多态性（SNP）。因而，HapMap 计划旨在构建不同人群的高密度 SNP 图谱，确立 SNP 在人群中的常见分布和传递模式，为发现复杂性疾病的相关易感基因提供基础数据、研究策略和先进技术。（未完待续）（游文娟 整理）生命科学研究快报 5