钯催化的插羰反应_精品文档.pdf

1、 药明康德内部保密资料药明康德内部保密资料 经典化学合成反应标准操作经典化学合成反应标准操作 钯催化的插羰反应钯催化的插羰反应 编者：钱占山 药明康德新药开发有限公司化学合成部药明康德新药开发有限公司化学合成部 经典合成反应标准操作钯催化的插羰反应 药明康德新药开发药明康德新药开发有限公司有限公司 药明康德内部保密资料药明康德内部保密资料 Page 1 of 31 Contents 1 前言前言2-3 2 插羰反应制备羧酸及其衍生物插羰反应制备羧酸及其衍生物4-15 3 插羰反应制备羧酸实验操作插羰反应制备羧酸实验操作15-16 4 插羰反应制备羧酸酯实验操作插羰反应制备羧酸酯实验操作16-1

2、9 5 插羰反应制备酰胺实验操作插羰反应制备酰胺实验操作19-20 6 插羰反应制备醛插羰反应制备醛20 7 插羰反应制备醛实验操作插羰反应制备醛实验操作21-22 8 插羰反应制备酮插羰反应制备酮22-30 9 插羰反应制备酮实验操作插羰反应制备酮实验操作30-31 经典合成反应标准操作钯催化的插羰反应 药明康德新药开发药明康德新药开发有限公司有限公司 药明康德内部保密资料药明康德内部保密资料 Page 2 of 31 1.前言前言 在有机合成中，钯催化的反应是一类特别有用的反应，它提供了一种形成碳-碳键的独特的方法。这类反应的优点：1、不需要加入其他氧化剂催化；2、只需催化量的钯催化剂。钯

3、催化的插羰反应是这类反应中应用最为广泛的反应之一，在这里我们将重点介绍它。众所周知，在格氏反应中单质镁金属与带有 sp3杂化碳原子的有机卤化物（烷基卤化物）反应要比带有 sp2杂化碳原子的有机卤化物（芳基和烯基卤化物）反应更容易。而与此相反，钯的络合物与含有 sp2杂化碳原子的有机卤化物反应更容易。换句话说，烯基和芳基卤化物非常容易与 Pd(0)发生氧化加成反应，从而生成含有钯-碳-键的络合物中间体 1；然后，不饱和化合物（例如：烯烃、共轭二烯、炔烃和一氧化碳等）插入到钯-碳键之间；最后，经过还原消去或者-氢消去反应生成相应的目标化合物。与此同时，Pd(0)催化剂得以再生并开始新的催化循环。由

4、此可见，正是因为生成了这种含有钯-碳-键的络合物中间体，才使得接下来的插入和金属转移过程变成可能。实验证明，Pd 的配合物比较容易与碘化物和溴化物发生氧化加成反应。碘化物可以在不加入任何膦配体的条件下，只用 Pd(dba)3、Pd(OAc)2甚至是 Pd/C 作催化剂即可发生反应。而溴化物的反应一般是需要膦配体的。但是氯化物在一般的条件下是非常惰性的，只有用较强给电子性的具有双配位基（bidentate）的配体（如 dppp），同时在非常剧烈的条件下才能发生反应。例如氯苯的钯催化反应往往要加入 Cr(CO)3，目的是利用它的强吸电子性活化 Cl-C 键。应该指出的是，为了中和反应生成的 HX

5、酸，碱（R3N、NaOAc、KOAc、Na2CO3、K2CO3等）的使用是必需的。除了卤化物以外，类卤化物 R-X=ArCO-Cl,ArSO2-Cl,Ar-N2+X-,R-OP(O)(OR)2,R-OSO2CF3(OTf),R-OSO2Rf(Rf=perfluoroaikyl),R-OSO2F,R-OSO2CH3和 Ar-ArI+是很好的离去基团，它们也能与 Pd(0)发生氧化加成反应从而形成芳基和烯基钯配合物中间体。但是，这些离去基团对于 Pd(0)的反应活性是各不相同的，它们中的某些化合物往往只能和某些特定的底物在非常特殊条件下发生反应。最有用的类卤化物是酚的三氟甲磺酸芳基酯和从羰基化合物

6、派生出来的三氟甲磺酸烯醇酯。芳酰基卤化物和磺酰基卤化物通过先与 Pd(0)发生氧化加成反应，紧接着脱去 CO 和 SO2就形成了芳基钯配合物。另外，苯的重氮盐是形成芳基钯配合物的最活泼反应源。烷基卤化物和 Pd(0)的氧化加成反应是非常缓慢的。而且，通过烷基卤化物的氧化经典合成反应标准操作钯催化的插羰反应 药明康德新药开发药明康德新药开发有限公司有限公司 药明康德内部保密资料药明康德内部保密资料 Page 3 of 31 加成反应得到的烷基钯配合物经过-氢消除之后，反应就停止在这一阶段，而不再进行插入或金属转移过程。对于炔基卤化物来说，虽然没有太多的文献报道，但是炔基碘化物的确可以和 Pd(0

7、)反应生成炔基钯配合物。经典合成反应标准操作钯催化的插羰反应 药明康德新药开发药明康德新药开发有限公司有限公司 药明康德内部保密资料药明康德内部保密资料 Page 4 of 31 2.插羰反应制备羧酸及其衍生物插羰反应制备羧酸及其衍生物 芳基和烯基卤化物在温和条件下的钯催化插羰反应是合成羰基化合物的非常有用的合成方法。反应机理是芳基和烯基卤化物先和 Pd(0)发生氧化加成反应生成芳基或烯基钯配合物，然后 CO 插入到钯-碳键之间，最后在醇或水等试剂的亲和进攻下就形成了相应的酯或羧酸。芳香的或,不饱和的羧酸或酯就是芳基或烯基卤化物在水或醇中通过插羰反应制得的。Pd(0)+ArXAr-Pd-XCO

8、ArCPdOXArCXO+Pd(0)ROHNR3ArC ORO+HNR3XH2OArC OHO X+CO+H2OCO2H RX+CO+ROHRCO2R 在玉米烯酮 2-4 的全合成中，酯 2-3 是通过基团密集的芳基碘化物 2-1 的插羰反应制得的。然而醇分子 2-2 中的烷基碘部分是不参与反应的。OMeMeOISPh+CO+IOHOOPdCl2,K2CO3,PhH120oC,12 atm.,70%OMeMeOSPhOOOOIOMeMeOOOO2-32-12-22-4 经典合成反应标准操作钯催化的插羰反应 药明康德新药开发药明康德新药开发有限公司有限公司 药明康德内部保密资料药明康德内部保密资

9、料 Page 5 of 31 三氟甲基丙烯酸甲酯 2-6 被制备是通过 3,3,3-三氟-2-溴丙烯的插羰反应。这个羰基化反应在烷基尿素存在下就生成化合物 2-7，它可以进一步被转化成三氟甲基尿嘧啶2-8。这是个非常有价值的反应。BrF3C+CO+MeNHCONHMePdCl2(Ph3P)2,100oCEt3N,40 atm.,70%RO2CF3CNNOOCF3NNOOCF32-52-62-72-8 在通常情况下，碘化物和溴化物常被用于插羰反应，而氯化物是非常惰性的。但是，在使用双配位基膦（bidentate phosphine）的条件下，芳基氯化物的氧化加成反应可以顺利进行。因为双配位基膦可

10、以和钯形成一个六元环螯合物结构，这样就增强了钯的电子云密度。举个例子，苯甲酸可以通过氯苯的羰基化反应合成，但是这个反应必须要用bis(diisopropylphosphine)propane 2-9（dippp）作为配体，在 150oC 高温条件下进行。另外，tricyclohexylphosphine 被用于芳基卤化物在氢氧化钾水溶液等两相条件下的插羰反应也是可取的。Cl+CO+n-BuOHPd(OAc)2,dippp,AcONa150oC,70 Psi,89%CO2Budippp:PP2-9 碘苯的衍生物在 H2O/DMF（1:1）的混合溶剂中，不加任何膦配体在室温和 1atm 压力下就可

11、以进行插羰反应生成苯甲酸的衍生物 2-10。在利用插羰反应合成邻氨基苯甲酸衍生物 2-10 的过程中发现，反应物邻溴苯胺衍生物上的氨基被乙酰基保护对插羰反应经典合成反应标准操作钯催化的插羰反应 药明康德新药开发药明康德新药开发有限公司有限公司 药明康德内部保密资料药明康德内部保密资料 Page 6 of 31 是至关重要，这也许是螯合效应的缘故。ICl+CO+H2OPd(OAc)2,K2CO3,DMF1 atm.,rt.,92%CO2HCl2-10 +CO+H2OPdCl2(Ph3P)2(0.1 wt%),Ph3PBu3N,120oC,3 atm.,85%NHCOMeBrNHCOMeCO2H2

12、-11 在卤化物的插羰反应中，有时需要钯催化剂和相转移催化剂合用来催化反应。1,1-二溴烯烃 2-12 在相转移催化剂 BnNEt3Cl 的作用下成功的合成出不饱和二羧酸 2-13。在此反应中，极性溶剂的使用是非常重要。+COPd,dppe,BnNEt3Clt-AmOH,NaOH,82%2-13BrBrCO2HCO2H2-12 醇 2-14 用 Pd(OAc)2和 Ph3P 作催化剂在甲苯溶剂中插羰可以得到内酯 2-15。有趣的是，在此反应中加入 Me3SiCl（2 equiv.）可以非常明显提高反应收率。NMeOMeOOHBrOMeMeO+COPd(OAc)2,Ph3P,PhMeMe3SiC

13、l,100%NMeOMeOOOMeMeOO2-152-14 甲酸酯可以代替 CO 作为插羰反应的羰基源，它常和 NaOR 一起用于插羰反应。碘苯在氮气保护下，用 PdCl2(Ph3P)2作催化剂，与甲酸甲酯和甲醇钠反应制得苯甲酸甲酯。经典合成反应标准操作钯催化的插羰反应 药明康德新药开发药明康德新药开发有限公司有限公司 药明康德内部保密资料药明康德内部保密资料 Page 7 of 31 氯苯在 Cr(CO)3活化下可以与甲酸乙酯发生插羰反应。I+HCO2MeMeONaPdCl2(Ph3P)240oC,CH2Cl2,98%CO2Me+苄氯插羰可以得到苯乙酸酯。苄氯在两相溶剂（水和庚烷）中用水溶性

14、的磺化的膦化物作为配体（water-soluble sulfonated phosphine，DPMSPP）通过插羰反应以较高的收率（89%）制得苯乙酸 2-16。+CO+H2OPdCl2L2,NaOHhepane,89%2-16ClCO2HL=Ph2PSO3Na 在一个大气压下，通过用 triethylbenzylammonium chloride 作为相转移催化剂，苄氯和叔丁醇插羰反应可以制备苯乙酸叔丁酯。+COt-BuOKPdCl2(Ph3P)2,Ph3P,BnEt3NClAcONa,1 atm.,70oC,60%+ClCO2-t-Bu 苄基卤化物的插羰反应还可以在中性的的条件下进行，例

15、如使用分子筛、四甲基尿素等。在大环内酯弯孢霉菌素 2-20 的全合成中，酯 2-19 的制备就是在这种中性的条件下通过苄基氯化物的钯催化插羰反应而获得的。MeOOMeCl+HOOBnOPdCl2(Ph3P)2,AcOH100oC,10 atm.,70%MeOOMeOOBnO2CMeOOMeOOO2-172-182-192-20 经典合成反应标准操作钯催化的插羰反应 药明康德新药开发药明康德新药开发有限公司有限公司 药明康德内部保密资料药明康德内部保密资料 Page 8 of 31 虽然绝大多数的醋酸苄酯不能应用于插羰反应，但是手性化合物 1-和2-(1-acetoxymethy)naphtha

16、lenes 2-21 可以进行插羰反应的，它在 HCO2Na 和 dppp 的条件下通过 formate-mediated carbonylation 得到羧酸 2-22 和 2-23（84:16）。同样，相应的1-naphthylethyl formate 也能进行插羰反应。OAc+COPdCl2,dpppHCO2Na,120oC,57%CO2H+CO2H2-212-222-2384 :16 苯乙酸衍生物 2-25 也可以由带有给电子基团的芳香醛 2-24 通过插羰反应获得。这个反应要在 110oC，50-100 atm（CO）压力和 Pd-Ph3P-HCl 的催化体系中进行。此反应的可能机理如下所示：PdCl2,Ph3PHCl,73%HOMeOCHO+2CO+EtOHHOMeOCO2EtArCHO+HClArOHHClArOHHCO2RArClHCO2RArCO2HHCO2RArCH2CO2R+CO22-242-25 三氟甲磺酸苯酚酯用 Ph3P 作为配体插羰可以制得芳香酸酯。如果这个反应改用dppp 作为配体，反应速度可以提高 500 倍。这个反应是由苯酚制备苯甲酸酯和由萘酚制备