北京大学医学部病理生理学课件-肝性脑病.pdf

1、(Hepatic Insufficiency)肝功能不全肝功能不全北京大学医学部病理生理学教研室北京大学医学部病理生理学教研室李李 丽丽消化消化代谢代谢合成合成解毒解毒免疫免疫肝脏肝脏人体最大的消化腺人体最大的消化腺和重要的代谢器官和重要的代谢器官一、肝脏疾病的常见病因一、肝脏疾病的常见病因第一节第一节 概述概述Introduction 生物性因素生物性因素 理化性因素理化性因素 遗传性因素遗传性因素 免疫性因素免疫性因素 营养性因素营养性因素 肝炎病毒、细菌、阿米巴滋养体、寄生虫等肝炎病毒、细菌、阿米巴滋养体、寄生虫等 生物性因素生物性因素乙型肝炎病毒乙型肝炎病毒大肠杆菌大肠杆菌阿米巴滋养体

2、阿米巴滋养体血吸虫血吸虫肝硬化肝硬化肝脓肿肝脓肿工业毒物工业毒物:四氯化碳、三氯甲烷、三硝基甲苯、四氯化碳、三氯甲烷、三硝基甲苯、黄磷、锑、砷黄磷、锑、砷 理化性因素理化性因素药物：药物：甲氨蝶呤、氯丙嗪、异烟肼甲氨蝶呤、氯丙嗪、异烟肼酒精：酒精：酒精性肝病的进程酒精性肝病的进程7肝豆状核变性肝豆状核变性 遗传性因素遗传性因素以铜代谢障碍以铜代谢障碍引起的肝硬化、引起的肝硬化、基底节损害为基底节损害为主的脑变性疾主的脑变性疾病为特点。病为特点。二、肝功能不全的概念二、肝功能不全的概念(Concept of Hepatic Insufficiency)各种病因严重损害肝脏细胞各种病因严重损害肝脏

3、细胞，使其使其代代谢谢、分泌分泌、合成合成、解毒解毒、免疫免疫等功能发生等功能发生严重障碍严重障碍，机体出现机体出现黄疸黄疸、出血出血、感染感染、肾功能障碍及肝性脑病肾功能障碍及肝性脑病等临床综合征等临床综合征，称称为肝功能不全为肝功能不全。8三、肝功能衰竭的概念三、肝功能衰竭的概念(Concept of Hepatic Failure)肝功能衰竭是指肝功能不全的肝功能衰竭是指肝功能不全的晚期阶段晚期阶段，临床主要表现为临床主要表现为肝性脑肝性脑病病与与肾功能衰竭肾功能衰竭(肝肾综合征肝肾综合征)。9四、肝功能不全的表现及发生机制四、肝功能不全的表现及发生机制(Manifestations a

4、nd Mechanisms of Hepatic Insufficiency)10（一）物质代谢障碍（一）物质代谢障碍Dysfunction of Substance Metabolism1.1.糖代谢障碍糖代谢障碍低血糖低血糖(hypoglycemia):肝糖原储备肝糖原储备 葡萄糖葡萄糖-6 6-磷酸酶活性磷酸酶活性,肝糖原分解肝糖原分解 胰岛素灭活胰岛素灭活112.2.蛋白质代谢蛋白质代谢障碍障碍白蛋白白蛋白(albumin)40g/L(正常正常:20-30g/L)A/G20倍倍重度黄疸重度黄疸（三）凝血与纤维蛋白溶解障碍（三）凝血与纤维蛋白溶解障碍Dysfunction of Coag

5、ulation凝血因子合成减少；凝血因子合成减少；抗凝血物质清除减少；抗凝血物质清除减少；凝血与纤维蛋白溶解障碍凝血与纤维蛋白溶解障碍皮肤、黏膜出血，皮肤、黏膜出血，呕血、黑便呕血、黑便严重肝病时：严重肝病时：18（四）免疫功能障碍（四）免疫功能障碍Dysfunction of Immunity异物、病毒、细菌及其毒素异物、病毒、细菌及其毒素KupfferKupffer枯否细胞枯否细胞19内毒素入血内毒素入血：肠黏膜屏障受损，内毒素吸收入肠黏膜屏障受损，内毒素吸收入血过多血过多;肠壁水肿使漏入腹腔的内毒素肠壁水肿使漏入腹腔的内毒素；严重肝；严重肝病、肝硬化时，大量侧支循环建立，来自肠道的病、肝

6、硬化时，大量侧支循环建立，来自肠道的内毒素绕过肝脏，不能被内毒素绕过肝脏，不能被Kupffer细胞清除，直接细胞清除，直接进入体循环。进入体循环。内毒素清除内毒素清除：严重肝病时，肝内淤滞的胆汁酸、严重肝病时，肝内淤滞的胆汁酸、胆红素等可抑胆红素等可抑制制 Kupffer功能，对内毒素的清除功能，对内毒素的清除减少。减少。严重肝病常出现严重肝病常出现 肠源性内毒素血症肠源性内毒素血症(Intestinal endotoxemia)20（五）生物转化功能障碍（五）生物转化功能障碍Dysfunction of Biotransformation激素、代谢产物（氨、胺、酚）、药物、毒物激素、代谢产物

7、（氨、胺、酚）、药物、毒物211.1.药物代谢障碍药物代谢障碍肝功能障碍肝功能障碍代谢药物能力代谢药物能力药物半衰期延长，毒副作用药物半衰期延长，毒副作用肝脏疾病肝脏疾病门体分流门体分流免于被肝脏代谢免于被肝脏代谢药物中毒药物中毒2.2.解毒障碍解毒障碍肝解毒功能肝解毒功能毒物等蓄积毒物等蓄积中枢神经系统严重功能障碍中枢神经系统严重功能障碍肝脏疾病肝脏疾病门体分流门体分流毒物直接进入体循环毒物直接进入体循环肝性脑病肝性脑病3.3.激素的灭活减弱激素的灭活减弱肝功能障碍肝功能障碍雌激素、醛固酮与抗利尿激素雌激素、醛固酮与抗利尿激素等灭活障碍等灭活障碍月经失调、男性患者女性化、蜘蛛月经失调、男性患

8、者女性化、蜘蛛痣痣(spider nevi)(spider nevi)、肝掌、水钠潴留。、肝掌、水钠潴留。(六六)门脉高压症门脉高压症(Portal hypertension)是指各种原因引起的是指各种原因引起的门静脉压力超过正常门静脉压力超过正常(1.33(1.331.59kPa)1.59kPa)的临床综合征。的临床综合征。门静脉门静脉-胃冠状静脉胃冠状静脉-食管食管静脉丛静脉丛-奇静脉奇静脉-上腔静脉上腔静脉食管静脉丛食管静脉丛直肠静脉丛直肠静脉丛脐周静脉网脐周静脉网(1)肝性腹水肝性腹水(hepatic ascites)(七七)水、电解质及酸碱平衡紊乱水、电解质及酸碱平衡紊乱正常腹腔内液

9、：正常腹腔内液：50ml50ml；腹腔内液腹腔内液 200ml 200ml：腹水：腹水32血浆胶体渗血浆胶体渗透压透压毛细血管毛细血管内压内压 醛固酮醛固酮ADH肝硬化肝硬化白蛋白合成白蛋白合成激素灭活激素灭活门静脉高压门静脉高压肝静脉受压肝静脉受压淋巴液生成淋巴液生成肝窦内压肝窦内压33低钾血症：低钾血症：腹水腹水有效循环血量减少，有效循环血量减少，RAASRAAS激活激活肝细胞损伤肝细胞损伤醛固酮灭活减少醛固酮灭活减少肾排钾增多肾排钾增多（2 2）电解质代谢紊乱）电解质代谢紊乱低钠血症：低钠血症：有效循环血量减少有效循环血量减少ADHADH分泌增加，分泌增加，肝功障碍肝功障碍 ADHADH

10、灭活减少灭活减少造成稀释性低钠血症造成稀释性低钠血症34呼吸性碱中毒呼吸性碱中毒：血氨浓度增高引起通气过度所致。：血氨浓度增高引起通气过度所致。（3 3）碱中毒）碱中毒代谢性碱中毒代谢性碱中毒：血氨升高及低钾血症所致。：血氨升高及低钾血症所致。35第二节第二节 肝性脑病肝性脑病Hepatic Encephalopathy36（一）概念（一）概念肝性脑病肝性脑病是指继发于严重肝是指继发于严重肝病的病的神经精神神经精神综合征。综合征。一、概一、概 述述37(二）临床表现二）临床表现Clinical Manifestation轻度知觉障碍、欣快或焦虑、精神集中时间轻度知觉障碍、欣快或焦虑、精神集中时

11、间缩短，轻微扑翼样震颤缩短，轻微扑翼样震颤期期:前前驱驱期期38扑翼样震颤扑翼样震颤（flapping tremor）39嗜睡、淡漠、轻度时间、地点感知障碍、言语不清、嗜睡、淡漠、轻度时间、地点感知障碍、言语不清、明显的人格障碍及行为异常、明显的扑翼样震颤明显的人格障碍及行为异常、明显的扑翼样震颤 期：期：昏昏迷迷前前期期40明显的精神错乱、时间及空间定向障碍、明显的精神错乱、时间及空间定向障碍、健忘症、言语混乱、昏睡（可唤醒）健忘症、言语混乱、昏睡（可唤醒）期：期：昏昏睡睡期期41昏迷、不能唤醒，对疼痛刺激无反应昏迷、不能唤醒，对疼痛刺激无反应期：期：昏昏迷迷期期42二、肝性脑病的发病机制二

12、、肝性脑病的发病机制Mechanism of Hepatic Encephalopathy解毒功能障碍解毒功能障碍脑组织代谢和功能障碍脑组织代谢和功能障碍严重肝病严重肝病门门-体分流体分流肝性脑病肝性脑病毒性代谢产物进入体循环毒性代谢产物进入体循环43（一）氨中毒学说（一）氨中毒学说Theory of Ammonia Intoxication 肝硬化患者肝硬化患者摄入高蛋白后发生肝性脑病摄入高蛋白后发生肝性脑病 肝性脑病患者有血氨肝性脑病患者有血氨 降氨治疗可以缓解病情降氨治疗可以缓解病情证据：证据：44正常人血氨的来源与去路正常人血氨的来源与去路氨基酸氨基酸氧化酶氧化酶NH3NH4+H+OH

13、-粪粪NH3鸟氨酸鸟氨酸循环循环尿素尿素尿素尿素腺苷酸腺苷酸NH3谷氨酰胺谷氨酰胺60mol/L45血氨血氨肝功能障碍肝功能障碍氨生成氨生成氨清除氨清除脑脑机制：机制：肝性脑病肝性脑病1.1.氨清除不足：氨清除不足：鸟氨酸循环障碍鸟氨酸循环障碍:ATP:ATP,酶系统严重受损酶系统严重受损门门-体分流使肠内氨不经鸟氨酸循环体分流使肠内氨不经鸟氨酸循环肝功能严重障碍者肝功能严重障碍者:正常正常:鸟氨酸循环鸟氨酸循环经肾排出经肾排出2 NH31 urea3 ATP肝脏肝脏血氨升高原因血氨升高原因(Causes of Bloood Ammonia Elevation)鸟氨酸循环鸟氨酸循环(Ornit

14、hine Cycle)精氨酸精氨酸Arginine瓜氨酸瓜氨酸Citrulline鸟氨酸鸟氨酸OrnithineUreaNH3NH3+CO2+3ATP2.2.氨生成过多氨生成过多:门脉血流受阻，门脉血流受阻，肠黏膜淤血、水肿肠黏膜淤血、水肿菌群活跃菌群活跃 产氨产氨+肠内肠内pHpH肠道吸收氨肠道吸收氨；合并合并肾功能障碍（氮质血症）肾功能障碍（氮质血症）血血尿素尿素 弥弥散至肠道散至肠道在肠内细菌尿素酶作用下产氨在肠内细菌尿素酶作用下产氨;躁动不安、震颤躁动不安、震颤肌肉腺苷酸分解产氨肌肉腺苷酸分解产氨。肝功能严重障碍者肝功能严重障碍者:49血氨血氨肝功能障碍肝功能障碍氨生成氨生成氨清除氨清

15、除脑脑机制：机制：pH血脑屏障通透性血脑屏障通透性？肝性脑病肝性脑病50氨对脑的毒性作用氨对脑的毒性作用(Intoxication Effect of Ammonia on Brain Tissue)（2 2）干扰脑组织的能量代谢干扰脑组织的能量代谢（3 3）抑制神经细胞膜的作用）抑制神经细胞膜的作用（1 1）干扰）干扰神经递质间的平衡神经递质间的平衡NH3(1)(1)干扰干扰神经递质间的平衡神经递质间的平衡 氨氨-酮戊二酸脱氢酶活性酮戊二酸脱氢酶活性53-酮戊二酸酮戊二酸转氨酶转氨酶NADHNAD+谷氨酸谷氨酸 氨氨抑制抑制性神经递质性神经递质 谷氨酰胺谷氨酰胺-氨基丁酸氨基丁酸谷氨酸谷氨酸

16、-氨基丁酸氨基丁酸脱羧酶脱羧酶转氨酶转氨酶琥珀酸半醛琥珀酸半醛三羧酸循环三羧酸循环 NH3+谷氨酸谷氨酸谷氨谷氨酰胺酰胺NH3(1)(1)干扰干扰神经递质间的平衡神经递质间的平衡ATP ADPNH3NH3(1)(1)干扰干扰神经递质间的平衡神经递质间的平衡丙酮酸丙酮酸乙酰辅酶乙酰辅酶A A +丙酮酸脱氢酶丙酮酸脱氢酶胆碱胆碱乙酰胆碱乙酰胆碱 氨氨兴奋性神经递质乙酰胆碱兴奋性神经递质乙酰胆碱NH356NH3NH3（2 2）干扰脑细胞的能量代谢干扰脑细胞的能量代谢抑制丙酮酸脱氢酶和抑制丙酮酸脱氢酶和-酮戊二酸脱氢酶，影响酮戊二酸脱氢酶，影响三羧酸循环，三羧酸循环，ATP生成减少；生成减少；-酮戊二酸经转氨基生成谷氨酸，消耗大量酮戊二酸经转氨基生成谷氨酸，消耗大量NADH;氨与谷氨酸生成谷氨酰胺时，消耗了大量氨与谷氨酸生成谷氨酰胺时，消耗了大量ATP（3 3）抑制神经细胞膜的作用）抑制神经细胞膜的作用干扰神经细胞膜干扰神经细胞膜NaNa+-K K+-ATPATP酶的活性，酶的活性，影响膜电位、细胞的兴奋和传导等影响膜电位、细胞的兴奋和传导等导致线粒体内膜的膜通透性转换孔导致线粒体内膜的膜通透