FDA检查员指导手册--中文译.pdf

1、第第 1 页页 总总 72 页页 FDA检查员指导手册CP 7356.002：药品生产检查程序 第第 2 页页 总总 72 页页 目目 录录 对现场报告的要求 35 第一部分 背景 36 第二部分 执行 36 2.1.目的 36 2.2.策略 36 2.2.1.对生产企业两年一度的检查（包括重新包装商、合同实验室等）36 2.2.2.系统性检查 37 2.2.3.对原料药及制剂生产的系统性检查计划 38 2.2.3.1.质量系统 38 2.2.3.2.厂房设施与设备系统 38 2.2.3.3.物料系统 38 2.2.3.4.生产系统 38 2.2.3.5.包装和贴签系统 38 2.2.3.6.

2、实验室控制系统 39 2.3.程序管理指导 39 2.3.1.定义 39 2.3.1.1.监督性检查 39 2.3.1.2.达标检查 40 2.3.1.3.受控状态 40 2.3.1.4.药品工艺 40 2.3.1.5.药品生产检查 41 第三部分 检查 41 3.1.检查活动 41 3.1.1.总则 41 3.1.2.检查方法 42 3.1.2.1.全面性检查的选择 43 3.1.2.2.简略性检查的选择 43 3.1.2.3.综合性检查范围 43 3.1.3.系统性检查范围 43 第第 3 页页 总总 72 页页 3.1.3.1.质量系统 44 3.1.3.2.厂房设施与设备系统 44 3

3、.1.3.3.物料系统 45 3.1.3.4.生产系统 46 3.1.3.5.包装和贴签系统 47 3.1.3.6.实验室控制系统 48 3.1.4.取样 49 3.1.5.检查组组成 49 3.1.6.报告 49 第四部分 分析 50 第五部分 法律性/行政性策略 50 5.1.质量系统 51 5.2.厂房设施和设备 51 5.3.物料系统 51 5.4.生产系统 52 5.5.包装和贴签系统 52 5.6.实验室控制系统 52 第第 4 页页 总总 72 页页 对现场报告的要求 对现场报告的要求 作为法律行动的一部分，所有针对因在执行 cGMP 方面有缺陷而采取的检查，均要向药品评价和研究

4、中心的达标办公室呈交一份现场检查报告(EIR)。对所有已签发了警告信的检查，要向生产和产品质量处，案件管理和指导组(HFD-325)交一份该信的电子版。本程序提供了评估符合 CGMP 要求程度的指南。一旦地区分局意识到该程序所产生的检查、分析或其它信息会影响到 FDA 对相关企业新药的批准，地区分局应立即参照现行的 FACTS 程序报告这些信息。包括编写 OAI 通告和撤销该通告。要求各地区分局按照这份修订后的检查程序进行所有的 GMP 检查。第第 5 页页 总总 72 页页 第一部分 背景 第一部分 背景 FDA 的主要任务就是对原料药及制剂生产、销售的所有方面进行相应的法律监管以确保这些产

5、品符合联邦食品药品化妆品法案 501(a)(2)(B)的要求。FDA 已开发出了两项基本策略：1）通过对企业的检查，包括采集和分析相关样品，来进行评估原料药和制剂生产、包装、检测和储存的条件和方法，2)通过一系列监督活动如从销售渠道抽取和分析样品来监督原料和制剂的质量。制定本监督程序是为了给实施第一项策略提供指导。如果企业的操作一直处于受控状态的话本程序所覆盖的从生产到销售企业的所有产品的质量就会持续稳定。制剂监督程序(CP 7356.008)为后一个策略提供指导。因为认识到两年一度的检查中不能对所有企业的所有系统和所有过程进行全面检查，制定本程序中的检查指南是为了使常规监督能充分利用现有的资

6、源。它也为随后监督提供所需的指导。第二部分 执行 2.1 目的 第二部分 执行 2.1 目的 本程序所涉及的活动的目的是为了将消费者接触劣药的机会降至最低。在本程序下，所进行的检查、样品抽取与分析，和随后采取的法律或行政措施都是为了：1）判定被检查的企业是否按照相应的 cGMP 要求运行；为采取行动防止劣药进入市场以及将劣药从市场中去除，并对责任人采取相应的措施提供证据。2)为决定是否批准某企业的新药申请提供 cGMP 评估意见。3)为接受检查中的企业提供法规达标水平的信息输入。4)延伸 FDA 在判定药品生产符合 cGMP 方面的专业化水平，也是 FDA cGMP 政策和指导性文件的继续。2

7、.2 策略 2.2.1.对生产企业两年一度的检查（包括重新包装商、合同实验室等）2.2 策略 2.2.1.对生产企业两年一度的检查（包括重新包装商、合同实验室等）药品是通过许多种物理性的操作将各成分和容器，封口材料等组成的一种可以销售的产品。药品生产企业内的各种活动可以组成一系列相互关联的系统化的操作和活动。第第 6 页页 总总 72 页页 控制所有这些系统就能有助于确保企业生产出安全、有效，符合应有的质量和纯度特征的药品。每两年一度的检查要按照下列程序来进行：1）减少劣药进入市场的危险；2）增强企业与 FDA 之间的沟通；3)对企业内部的生产操作提供及时的评估；4)为 FDA 与企业之间就企

8、业符合 GMP 要求的持续情况提供有序的反馈渠道。该程序适用于所有的药品生产运作。目前，FDA 没有足够的资源在每一次对每个生产企业的检查中，对 cGMP 的各个方面进行审核。产品分类检查法覆盖范围可以从对数量少的特殊产品检查到对那一类中所有产品的检查。本程序建立了一套系统性的方法来进一步将对产品的检查延伸到对该企业的全面评估。在两年一度的检查中，按照 FACTS 中所规定的对每一类产品检查所作的报告提供了最广泛的资源利用方法。两年一度的产品档案的更新是不能说明企业符合cGMP 的。这样做可加快评估的进程，缩短申批时间，并响应了 1997 年颁布的 FDA 现代化法案(FDAMA)。这将使得批

9、准前检查/检查性检查和批准后的审计性检查能专注处理相关事宜。该检查是一种对 2 个或多个系统进行的审计性检查，质量系统是强制性的检查内容。检查中对要检查系统数量的选择取决于检查的目的。由各地区分局决定的是检查最少量的系统还是数量更多的系统，而这应能为全面判定是否符合 CGMP 要求提供相应依据。2.2.2.系统性检查 2.2.2.系统性检查 对药品生产企业的检查及对结果的报告应按照本监督程序中的系统性方法来进行。按系统进行检查，而不是按产品检查，能够提高检查的效率，因为系统通常包含多种产品。每两年一度的检查都将能判定所有的产品是否符合/不符合要求。检查范围应能代表该企业所生产的所有的产品。因为

10、对企业所进行的多次检查不必覆盖所有的产品，这样就能实现高效率。由于能随时得到更新了的所有产品的信息就能避免对申请批准的拖延。通过选择特定的范例，每个系统所包含的范围会非常详细，这样系统性检查的结果就能够反映出系统内每种产品的受控状态。如果系统是适当的，则该企业内所有产品也就是合格的。例如，一个企业处理物料的方式（即，接收、取样、测试、接受，等）对第第 7 页页 总总 72 页页 所有产品的都是一样的。检查员没有必要去检查所有产品的物料系统。对生产系统也一样，对诸如 SOP 的使用，组分的管理，设备的标识，过程取样和测试有一个通用的要求，这些可以通过从不同产品中抽取产品样本来进行评估。在每个系统

11、下，每一种产品可能会有特殊的地方，如：在物料系统中，生产中用到的符合 USP 要求的注射用水的生产。选择某一系统中具体的方面由带队检查员决定。任何检查都没有必要覆盖所有的系统。见第三部分。完成对一个系统的所有检查可能需要进一步探究另一个/其它系统内活动的内容以充分证明所得出的发现。然而，这并不是说要对其它所有的系统进行全面检查。2.2.3.对原料药及制剂生产的系统性检查计划 2.2.3.对原料药及制剂生产的系统性检查计划 对原料药及制剂生产审计的系统性计划由以下方面构成：2.2.3.1.质量系统 2.2.3.1.质量系统 该系统是为了保证全面符合 cGMP 和内部程序及规格标准的要求。该系统包

12、括质量控制和其所有的评审和批准职责（如，变更控制，返工，批放行，年度评审报告，验证方案和报告等）。它包括对所有产品失败的评估和对退回和回收制剂的评估。见 CGMP 规定，21 CFR 211 分录 B,E,F,G,I,J,和 K。2.2.3.2.厂房设施与设备系统 2.2.3.2.厂房设施与设备系统 该系统包括为药品生产提供适宜的环境和资源。它包括：a)厂房设施及其维护 b)设备确认（安装和运行）；设备校正和预防性维护；清洁和清洁方法的验证。性能确认是工艺验证检查的一部分，它评估工艺是在该系统范围内进行；c)空调系统，压缩空气，蒸气和水系统等公用设施。见 CGMP 规定，21 CFR 211分

13、录 B,C,D 和 J。2.2.3.3.物料系统 2.2.3.3.物料系统 该系统包括对产品，组分(包括水和气体)、容器和封口材料进行控制的措施和活动。它包括对计算机化的存货清单控制程序的验证，药品储存，销售管理和记录。见 CGMP规定，21 CFR 211 分录 B,E,H 和 J。2.2.3.4.生产系统 2.2.3.4.生产系统 该系统包括对药品的生产、加工、配制、过程取样和测试、工艺验证等进行控制的措施和活动。它还包括建立所批准的生产程序，和记录生产程序的执行过程。见 CGMP规定，21 CFR 211 分录 B,F 和 J。2.2.3.5.包装和贴签系统 2.2.3.5.包装和贴签系

14、统 第第 8 页页 总总 72 页页 该系统包括对药品包装和贴签进行控制的措施和活动。它包括书面程序，标签的检测和使用，标签的储存和发放，对包装和贴签操作的控制，对这些操作的验证。见 CGMP规定，21 CFR 211 分录 B,G 和 J。2.2.3.6.实验室控制系统2.2.3.6.实验室控制系统 该系统包括对实验室操作、检测、分析方法的研发和验证或确认、稳定性计划等相关的措施和活动。见 CGMP 规定，21 CFR 211 分录 B,I,J 和 K。这些系统都属于 CGMP 法规的各章节的范围。这样做是为了按照药品生产六大系统的原理将 CGMP 各章节组合起来。在上述某个系统中涉及到的组

15、织和人员，包括适当的确认和培训，都将作为该系统运作的一部分进行评估。在对上面各系统的审计中应包括对按照 CGMP 要求保持的生产，控制和销售记录的检查。对合同厂商的检查也应纳入其产品或服务所涉及的系统内一并审核，包括对其质量系统的审核。在本程序得到执行之后，应对所获得的经验进行评审以根据需要对系统的定义或组织结构进行调整。2.3 程序管理指导 2.3.1.定义 2.3.1.1 监督性检查 2.3.1.1.1 全面检查2.3 程序管理指导 2.3.1.定义 2.3.1.1 监督性检查 2.3.1.1.1 全面检查 全面检查 全面检查是一种监督性检查或达标检查，其目的是对该企业执行 CGMP 的情

16、况提供一次广泛而深层次的评估。在没有某企业执行 CGMP 的情况资料或资料很少的情况下采取这种方法（如，对新企业）；或在对某一企业执行 CGMP 的情况有怀疑时（如，某个企业历史记录显示其只在短时间内执行 CGMP 和有反复）。根据在一个或多个系统中存在下述第五部分所列的情况（至少必须检查了两个系统）时，可根据地区分局的意见，可将全面检查转为简略检查。见第三部分，B.1 小节。在全面检查的过程中，质量系统的检查确认可以适当地覆盖其他系统。全面检查通常包括至少四个系统的检查，其中一个必须是质量系统（该系统包括年度产品评审的职责）。2.3.1.1.2 简略性检查2.3.1.1.2 简略性检查 简略性检查 简略性检查是一种监督性或达标检查，其目的是对某企业执行 CGMP 情况的高效评估。简略性检查会提供一个企业持续执行 CGMP 情况的相关记录。简略性检查通常用于某企业有执行 CGMP 的良好记录，没有重大的产品召回，或产品失败或警告事件，或在最近两年内该企业药品生产方面仅有很少的变动情况。由全面检查转变为简略性检查依赖于在一个或多个系统中发现了第五部第五部分所列的否决项的情况，见第 III