褪黑素与健康关系的研究进展_精品文档.pdf

1、褪黑素与健康关系的研究进展刘河天津市宝坻区公共卫生监督所(301800)褪黑素(Melatonin MT)是哺乳动物和人类松果腺主要在夜间分泌的一种吲哚胺类激素,它的分子式为C13N2H16O2,分子量为 232.27,熔点为 116 118,化学名称为 N-乙酰基-5-甲氧基色胺。它每日所分泌的量极其微小,但它的作用却极其强大,具有广泛的生理和药理作用,对生物的昼夜节律,性成熟及生殖、免疫反应、肿瘤、衰老等均具有作用。1褪黑素及其受体的简介1.1褪黑素历史沿革1917 年,McCord 和 Allan 发现牛松果体提取物能使蟾蜍皮肤颜色变浅,首次揭示了褪黑素的生理学活性,标志着褪黑素研究的开

2、始。1959 年 Lerner分离纯化并确定了该物质的结构,将其命名为Mela-tonin(褪黑素)1。1.2褪黑素的合成与分泌褪黑素的生物合成主要是在松果腺细胞内进行,以色氨酸为原料,经羟化、脱羧及 N-乙酰转移酶等的催化,最终形成褪黑素。正常生理状态下,人和哺乳动物血清褪黑素浓度呈昼夜节律性波动,表现为夜间分泌到峰值而白天降至谷值 1。褪黑素生物合成还与年龄有很大关系。因为哺乳动物的松果腺随着年龄的增加而逐渐退化。人在婴幼儿期(1 3 岁)夜间褪黑素水平最高,从儿童到青少年期平均褪黑素水平下降 80%,以后维持在低水平,至 50 岁以后褪黑素水平进一步降低 2。同时研究发现血清褪黑素昼夜节

3、律性变化还受年龄的影响,随着年龄的增长,夜间血清褪黑素水平下降,并且其昼夜节律性到老年时消失 3。1.3褪黑素受体褪黑素受体属于 G 蛋白偶联受体超家族的一员,有 7 个跨膜段,分布相当广泛,不仅存在于神经系统,也广泛存在于免疫系统、生殖系统、内分泌系统等,而且也存在昼夜节律。实验表明,褪黑素受体节律也是自主的,受控于昼夜节律起步点而不受控于褪黑素的节律 4。2 褪黑素能延缓动物衰老过程细胞代谢过程中不断产生高度活性自由基,其数量过多会损坏细胞膜结构,甚至诱发 DNA 突变,造成功能蛋白合成误差,促进核酸、蛋白质分子内和分子间发生交联反应,使细胞丧失功能,最终死亡。褪黑素为一强有力的自由基清除

4、剂,具有高效性、广谱性和高度的弥散能力,是其他自由基清除剂无可比拟的 5。Pierpoli 等将MT 于昼夜周期的暗期投入饮水,可延缓小白鼠的衰老症状并使平均寿命比对照组延长20%(6 个月),尔后又将 3 4月龄大白鼠松果腺移植到16 22 月龄大白鼠,明显地延长了衰老鼠的存活期 6。腺体移植实验中,学者们发现接受幼鼠松果腺的老龄鼠活动增加,毛皮增厚而有光泽,肌肉有力,生存期比对照组明显延长,不易受疾病感染;相反,接受老龄鼠松果腺的幼鼠,则出现白内障,活动减少,精神萎靡不振,肌肉松驰,同时有进行性白斑等症状出现 7。为了证明上述实验结果并非出于偶然,科学家们多次重复了上述实验,以断定它是经得

5、起重复的。每次实验结果都显示喂饲 MT的老年动物都明显比未给MT 的健康,活得比正常动物长久 8。3 褪黑素对免疫功能的影响Mocchegian 等给松果体切除鼠(PX小鼠)每日注射MT(100 ug/只),一个月后,小鼠恢复了胸腺以及外周的免疫功能,对 PX 小鼠又中断 MT 补充治疗,一个月后,小鼠又回到免疫低下状态,再给予 PX 小鼠 30 天MT 治疗,其免疫功能参数又均恢复;Haldar等通过对热带啮齿类动物的研究也表明,切除松果腺后,该动物胸腺和脾脏功能被抑制了,表现在白细胞和淋巴细胞计数显著性变化及 T 细胞介导的免疫34口岸卫生控制PORT HEALTH CONTROL第 9

6、卷 第 3期Vol.9No.3功能的变化。淋巴细胞(如胸腺细胞、脾细胞、淋巴结细胞)的母细胞化反应数量也明显下降,再注射MT 给松果腺切除的动物,被抑制的免疫功能显著的恢复了 1;1994 年科学家发现 MT 可以使免疫细胞中的自然杀伤细胞(NK 细胞)的数目明显增加,当他们让 6 名健康青年每晚服用 2mgMT,连服 2 个月之后,测定NK 细胞的数量并和未服药前的NK 细胞数目相比较,发现服药后的 NK 细胞数比未服药前增加240%。在另一个实验中,Cornell 大学的学者们在感冒流行期间让一部分学生服用了MT,并对服药学生唾液中的 IgA 抗体进行测定,结果显示,他们唾液中的抗体含量是

7、不服用 MT 的 2.5 倍。那么说 B淋巴细胞的功能也可以由于补充 MT 而得到加强 8。由上可知 MT 能让免疫系统复壮,具有维护及至增强生物体免疫系统的功能。4褪黑素对睡眠的调节作用陈新霞等(1999)实验研究 MT 调节睡眠的作用,把 40 只小白鼠按体重随机分成 4 组,每组 10只,其中一组为对照组,另三组分别给予 0.5、1.5、3.0 mg/kg 的MT,结果显示:小白鼠的睡眠时间随着剂量加大而逐渐增加,说明MT 有催眠作用 9;李新华等(2002)以翻正反射为指标研究MT 对小鼠睡眠的影响显示单次给予 MT 具有直接的催眠作用,同时选择 26 例失眠患者以复方 MT 和安定对

8、比治疗,采用显效率、有效率及 SEQ 评分来判断临床治疗的效果 10。研究表明复方MT 治疗睡眠障碍总有效率高,无反跳现象,证实 MT 对睡眠障碍有效安全;张晋兴等(1998)将 104 名失眠症患者随机分为三组,通过对照观察MT 治疗失眠症疗效证实 MT 对各种睡眠不良和昼夜节律紊乱的患者治疗效果明显,且无一例毒副反应 11;林平青等也证实由于很小剂量的MT 就足以使血中的 MT 水平转为正常而引导入睡,而且 MT 是体内本来就存在每天都在不断产生的一种激素,你现在所做的只是在缺少它的时候,将它补充到正常的水平,因此它给你的是一个正常的生理性的睡眠,和原来大自然给予你的睡眠一样的睡眠 8。因

9、此,MT 作为一种新型催虑药物,优势不言而喻。5褪黑素的其它作用5.1褪黑素可影响血细胞的生成 1,它通过刺激造血因子包括阿片肽或者直接影响特定的祖细胞如前B 细胞及单核细胞、NK 细胞来影响血细胞的生成。MT 诱导的阿片肽可与骨髓基质细胞上的 K-阿片肽受体结合而明显影响造血作用。5.2 褪黑素具有抗肿瘤作用 1,MT 激活单核细胞和 T 细胞释放细胞因子。Neri 等对 31 个晚期实体肿瘤患者进行 MT 治疗。这些患者均对化疗、放疗无明显反应而转到 MT 治疗组(10 mg/天,口服 3 个月),治疗前后检测 TNF-、IL-1、2 和 IL-6、IFN,治疗前 后血样检测 发现显著性

10、差异(P 0.005),3个月治疗后,病人均无明显副反应,19 个病人(61%)病情好转,另 12 个病人(39%)病情稳定,肿瘤无继续生长,且生活质量提高,MT 也通过激活巨噬细胞和单核细胞的细胞毒作用,在宿主对抗肿瘤形成过程中起关键作用。而且MT 可减轻 IL-2 治疗肿瘤病人时的副反应,可放大低剂量 IL-2的抗瘤作用,减少感染等并发症的发生。改善其它细胞毒素药物对免疫抑制的影响,有助于肿瘤患者的睡眠,从而减轻焦虑。5.3褪黑素能加强性器官。林平青等发现和未喂饲MT 者相比,喂饲MT 的小白鼠的性器官的大小和状态都有明显改善 8。雌鼠体内产生雌激素的卵巢随着年龄的增长而萎缩,但补充 MT

11、 小白鼠的卵巢却仍然保持年轻时的大小。雄鼠中得到的结果也一样,雄性小白鼠的睾丸当年龄增长时也同样会萎缩,但喂饲MT 的小白鼠却不显示睾丸萎缩现象,它们的睾丸和更年轻的小白鼠的睾丸相同。证实MT 可防止衰老时发生的典型的性器官萎缩,帮助恢复这些激素到较年轻的水平。6 褪黑素有无毒性内源性MT 是机体自身所产生的一种激素,肝脏可以将机体内过量的 MT 通过酶的代谢作用降解,不会造成代谢产物在体内蓄积,且其半衰期短,在口服 7 8 小时即降至正常人的生理水平。到目前为止还没有发现任何毒副作用 5。美国马里兰州比塞心脏研究所的科学人员做了MT 的半数致死量的测定,他们给小鼠注射MT,并逐次增加所用的剂

12、量,一直加大到每公斤体重注射 800 mg MT 的剂量,小鼠仍全部安然无恙 8,陈新霞等(1999)做了小鼠急性经口毒性试验,发现 LD50值均大于 21.5 g/kg,根据食品急性毒性分级标准,证实MT 属无毒级 9。安沂华等(2000年)研究证实,每天给人体服用大剂量的MT(300 mg/天),连续服用 5年,也没有发现任35第 9 卷 第 3 期Vol.9No.3口岸卫生控制PORT HEALTH CONTROL何毒副作用 5。7结语褪黑素早在 50 年代就已被发现,80 年代初,褪黑素作为催眠保健品尚处于试用阶段,至 90 年代,在美国已成为风靡一时的催眠食品添加剂 9,现在褪黑素作

13、为药物用于改善睡眠和作为食品添加剂在欧美国家已相当普遍 12。褪黑素的催眠、免疫调节、抗衰老等方面的功能正逐渐显示,若能进一步开发利用,挖掘其潜力,人类将从中受益。参考文献 1 杨志红.褪黑素对免疫功能影响的研究发展.同济大学学报(医学版),2003;24(4):364 366 2 徐叔云,魏伟 MT 的神经内分泌免疫作用及其应用前景.中国药理学通报,1999;10.15 3 赵子彦,付越榕,李玉阳,等.年龄对血清褪黑素水平及其昼夜节律性的影响.中国老年学杂志,2003;23:484485 4 赵瑛.松果腺褪黑素受体研究现状及展望.第二军医大学学报,2001;22(11):1055 1058

14、5 安沂华,戴钦舜,刘恩重.MT 在治疗中枢神经系统疾病方面的应用.中风与神经疾病杂志,2002;17(1)6 李经才,徐峰,张扬.MT 与衰老 生理科学进展,1997.1.28 7 李经才,王芳,徐峰.松果腺在衰老过程中的地位与褪黑素的作用.沈阳药科大学学报,2002;19(3)196 199 8 林平青,吕青.神奇的 MT.中国中医药出版社(中国科学专著)9 陈新霞,石根勇,吕中明等.MT 对睡眠作用影响及毒性研究.中国公共卫生学报,1999;18(2)10 李新华,余智华.褪黑素对睡眠的调节作用及其临床观察.江西医学院学报,2002;42(6):9 13 11 张晋飞,孙晓飞,郭铭贤.M

15、T 治疗失眠症的临床研究.山西医药杂志,1998;12,(27)6 12 汪晓飞,刘志民,彭树勋.MT:一个多功能的光周期信号.生理科学进展,1998;29(3)信息窗我国自主研发的冠状病毒抗原诊断试剂进入临床实验阶段记者近日从中国生物技术集团公司兰州生物制品研究所了解到,该所开发的具有自主知识产权的SARS-CoV 冠状病毒抗原诊断试剂(酶联免疫法)目前已经进入临床实验阶段。该所科技部部长、SARS 冠状病毒抗原诊断试剂课题负责人张云涛介绍,从 2003 年 4 月开始,该所开始介入 SARS 冠状病毒抗原诊断试剂已经取得了中国药品生物制品检定所的检验合格报告,该所成为国内首批开展SARS

16、冠状病毒抗原诊断试剂研制并取得检验合格报告的 3 家企业之一。张云涛介绍,病毒在侵入人体后,人体内即有了抗原;而在此后,人体免疫系统对抗原产生作用,才产生特异性抗体。抗体诊断试剂是检测 SARS 患者的感染情况,一般情况下是在患者感染病毒并已经进入了临床表现阶段使用。病原诊断试剂检验的则是患者体内的带毒情况。只要患者体内携带有病毒,该试剂即可提供直接证据,不用等患者进入临床表现阶段。因此,抗原诊断试剂在患者感染前期的作用优于抗体诊断试剂。使用抗原诊断试剂对于防止SARS 传播和争取时间救治患者都有重要意义。该试剂检测结果一般是在1 2个小时内得出,最长不超过 2 个小时。截至目前,该所已经对 6 例 SARS 患者的血样进行了临床实验,效果非常明显。中国药品生物制品检定所提供的合格证书指出:该试剂灵敏度高、特异性好,可用于感染 SARS-CoV 病人的早期诊断。张云涛表示,如果该试剂成功上市,在发现SARS 疑似患者的情况下,使用该试剂可直接为疑似患者体内是否带毒提供证据,免除了隔离;同时,对受到感染而未有临床表现的患者,也可以特别关注,争取时间救治。据悉,由于受到 SARS 病毒毒株