神经生化标志物S100β蛋白研究进展.pdf

1、法 医 学 杂 志2005年5月第21卷第2期作者简介黄平(1979-,男,上海人,硕士研究生,主要从事法医脑损伤的研究O通讯作者王振原(1964-,男,教授,博士,(电话029-82655472,(电子信箱wzy218maiIO对脑损伤研究随着分子生物学免疫学神经生物学的发展9已进入到分子水平研究0 近年来9对脑损伤的神经化学标志物研究逐步深入9发现S100蛋白家族中S100!蛋白有助于对神经系统疾病及神经损伤范围程度时间判断0S100!是一类分子量较小的EF手型钙离子结合蛋白9具有广泛的生物学活性9 主要由中枢神经系统中星型胶质细胞和少突胶质细胞及周围神经系统的雪旺细胞分泌0Kim1认为它

2、是迄今最能反映脑损伤程度的特异性蛋白0 由于S100!在脑损伤后有很好的时间变化规律9 而且与脑损伤程度有紧密相关性9稳定性又比其它神经生化指标高9研究其在脑损伤后的动态规律变化9将能从分子水平 细胞水平给脑损伤程度和损伤时间推断提供依据9 本文根据近年来文献报道9对S100!蛋白生物学特性及其在脑疾病脑损伤中作用进行综述9 并分析了它在法医学脑损伤研究中的意义和对其进一步研究的展望01 S100!的分子生物学性状!S100!化学本质与基因定位S100蛋白属于钙离子结合蛋白家族9为一组低分子量的酸性蛋白9相对分子质量(Mr)为 1012 1039其氨基酸序列在脊椎动物中高度保守9目前发现有20

3、种结构与功能相似的S100蛋白0S100!是其中的一种9它是由两个!链亚基构成的二聚体9其氨基端和羧基端都含有疏水区9在亚基的羧基端含有一个EF手型钙离子结合区9 当钙离子与该区域结合后蛋白构象改变9暴露出与靶蛋白结合的位点9发挥生物学效应0!亚基基因由三个外显子组成9第一个外显子在5端非转录区9 第二和第三个外显子各编码一个EF手型钙离子结合区0 其基因定位于染色体的21g22.221g22.3区域2-30!#S100!表达及影响因素S100!基因定位在21号染色体上9其转录调节机制复杂9包括了正性和负性的两种调节活动9该基因上游由150个核苷酸组成的5DNA连接区9在神经元的负性调节占优势

4、时9S100!基因转录被抑制9依赖特异性反向因子才能启动它的表达0星型胶质细胞中的负性调节因子不活跃9因此星型胶质细胞的S100!含量很高0 正性和负性的相互调节十分重要9 它维持了S100!在生理状态下的正常水平0S100!的mRNA及其表达产物随年龄的增长而有上升的趋势960岁以上S100!含量要明显高于60岁以下人群9伴随年龄增长S100!的相应增长对于脑结构和功能起到了积极作用40S100!表达受到了多种细胞因子的调节9S100!主要是由星型胶质细胞分泌的9各种原因的脑损伤中9反应性星型胶质细胞的增殖和活化依赖激化的小胶质细胞分泌的细胞因子9白细胞介素-1 IL-1 能刺激星型胶质细胞

5、的增殖与活化9产生大量的S100!蛋白0体内与体外实验均证明了IL-1有显著刺激S100!蛋白作用0其它的细胞因子也同样对星型胶质细胞分裂增殖及S100!表达有促进作用9如IL-6 TNF-FGF-2 5-HT等0S100!本身也能刺激星型胶质细胞的增殖9从而形成了正反馈作用50!$S100!的组织细胞分布与功能S100!主要分布于中枢神经系统的神经胶质细胞和外周神经系统的Schwann细胞内9某些神经元细胞以及黑色素细胞 脂肪细胞中0 中枢星型胶质细胞 少突胶质细胞9外周的Schwann及卫星细胞含有丰厚的S100!蛋白0其基因表达神经生化标志物 Sl00!蛋白研究进展黄平,王振原,托娅(西

6、安交通大学医学院法医系,陕西 西安710061摘要 S100!是一类钙离子结合蛋白,是轴突的生长因子,由神经系统胶质细胞分泌,广泛分布于神经组织中,在正常情况下发挥重要的生理作用,但分泌过高具有神经毒性O 脑损伤后血清中S100!水平有时间的规律性,并与脑损伤程度有密切关系,可以作为脑损伤后神经生化新标识物O本文综述了近年来的S100!蛋白的分子生物学基础神经生理作用及其在神经组织损伤疾病中的作用机制O关键词 S100!钙离子结合蛋白 脑损伤 法医学中图分类号 DF795.1文献标识码 A文章编号 1004-5619!200502-0149-03The Research Progression

7、 of Sl00!as a Neurochemistry MakerHUANC Ping,WANC Zhen-yuan,TUo Ya(department of Forensic Medicine,Medical college,Xi!an Jiaotong Unioersity,Xi!an710061,China)AbstractS100!is one kind of the caIcium binding proteins.As growth factor of neuraxon,it is excreted byneurogIiaI ceII,and distributing in ne

8、rve tissue extensiveIy.AIthough S100!has very important vaIues neurophysi-oIogicaI,it aIso has neurotoxicity with excreting overmuch.Concentration of S100!changes reguIarity in serum af-ter the brain injury.In addition,it has a cIose reIations with the degree of brain damage,which can be regardedas

9、the neuraI new marker of biochemistry after brain damage.The advances of S100!protein,in the research onneurophysioIogicaI vaIues and its appIication for nerve tissue injury,disease were reviewed.Key words S100!;caIcium binding proteins;brain injury;forensic science!#!JoulnaI of Folensic Medicine,Ma

10、y 2005,VOl 21.NO.2水平与细胞增殖和分化状态有关 S100!由脑内活化的胶质细胞分泌 是星型胶质细胞激活的标志之一 是S100蛋白家族中最具有活性的成分 S100!由胶质细胞产生 作用于神经元及其周围的环境 是神经胶质细胞和神经元相互联系的中介物质之一 在脑的发育过程中和脑损伤时 S100!是一种神经营养因子 适量表达对脑组织起到了营养保护作用 神经胶质细胞表达过量时 加速神经系统炎症的恶化 并导致神经系统功能紊乱6 S100!的表达与脑损伤严重程度有密切关系 因此它具有多种生理功能2,7:(1促进轴突向外生长;(2增强ATP酶的活性 影响微管微丝的解聚;(3作为细胞内的正常成

11、份参与细胞内外钙离子水平的调节;(4在体外可诱导神经元和神经胶质细胞凋亡;(5具有神经营养作用,神经胶质细胞可以旁分泌和自分泌S100!蛋白,作用于神经元和神经胶质细胞,从而促进神经的生长和损伤的修复,但高水平的S100!蛋白却可以产生神经毒性O2S100!与相关神经系统的疾病2.1 S100!与Alzheimer病S100!蛋白在脑组织中的表达水平随着年龄的增加而增加 60岁以上的Alzheimer患者脑组织的S100!表达水平 S100!编码的mRNA水平 以及S100!表达阳性的星型胶质细胞数目要比60岁以下的患者明显增高 S100!表达水平高低与患者脑损伤范围有密切的联系7 Peski

12、nd等8依据临床痴呆程度标准对Alzheimer患者分为正常组(25人轻度组(46人严重组(22人3组 分别对其脑脊液中S100!水平进行检测分析 发现轻度组(1.1710.11gmL-1比严重组(0.6010.12)g-mL-1正常组(0.8110.13)g-mL-1的S100!水平高 说明Alzheimer综合征的早期患者脑脊液S100!水平比后期高 实验中还发现在健康青年人和老年人脑脊液中S100!水平并无很大差别 PetzOld等9发现脑容量每相应的减少10%S100!在脑脊液中的水平就平均上升0.192 g-mL-1 Alzheimer患者在发生了脑萎缩后其脑脊液中S100!水平与脑

13、萎缩程度成正相关 2.2 S100!与脑血管疾病大量研究证明 脑血管疾病可以导致血脑屏障通透性增加 使脑脊液和血清中S100!含量升高 Wiesmann10对71例动脉瘤破裂引起硬脑膜下血肿(SAH)的患者血浆S100!蛋白水平的动态变化进行了报道 S100!蛋白平均血浓度在第24小时第3天和第7天与对照组相比均有明显上升 神经系统HH评分在患者入院时与血浆中S100!蛋白浓度呈正相关且相关系数为!:0.75 6个月预后越差的患者,S100!蛋白在出血1周内表达水平越高 2.3 S100!可作为脑缺血性损伤的血清标志物近年来研究表明 缺血性脑损伤可导致神经细胞水肿变性坏死 神经胶质细胞分泌S1

14、00!对损伤神经元进行修复营养 缺血又导致血脑屏障的通透性增加 使S100!蛋白通过血脑屏障进入脑脊液和血清 使S100!在血液和脑脊液中水平升高 血清中S100!水平在脑缺血性疾病症状发作后第34天达到高峰值 而脑创伤后第12天就达到高峰值 这也许与两者神经系统病理生理机制不同有关11 Missle等12人研究发现 在脑梗死患者中S100!水平高峰值在发作后第(2.511.3天 并在第9天恢复正常水平 S100!血清水平与脑梗死范围呈良好的正相关 高峰时的S100!蛋白水平与预后显著相关 Buttner等13对26名大脑中动脉(MCA发生急性梗塞的患者 检测症状发作后12 24小时以及2 3

15、 4 5 7 8 10天的S100!血清中水平 并用26名性别年龄相匹配对照组进行比对 26名患者中21名的S100!蛋白水平有显著升高(0.2g-L-1,S100!在脑梗塞症状发生后23天达到高峰值 对照组则无一例升高 结论表明 脑梗塞的患者血清中S100!蛋白可能是由坏死性神经胶质细胞所释放 并通过损伤后的血脑屏障进入血清中 提示有严重的缺血性神经细胞损伤 血清中S100!蛋白的水平可作为急性缺血性脑损伤的外周标志 有助于急性缺血性脑损伤的诊断和治疗 3S100!表达与创伤性脑损伤3.1 S100!蛋白对轻微脑损伤有预测作用轻微脑损伤后伴有短暂意识障碍头晕健忘等临床症状的患者 往往在CTM

16、RI等影像图片上观察不到病理性损伤 通过对血清中S100!蛋白水平检测 可以发现伴有临床症状的部分轻微脑损伤患者 伤后S100!的血清水平比正常人要高 且有些患者产生精神紊乱 粒细胞胰蛋白酶也作为轻微脑损伤后的标志物 但它的敏感程度远远低于S100!在严重脑损伤和轻微脑损伤中并无显著差异14 In-gebrigtsen15报道了24名CT检查阴性的头部轻度脑损伤患者(受伤12小时内 发现在损伤后血清中S100!蛋白水平很快达到高峰值 并随着时间延长而降低 其中4名患者(17%血清中可以检测到S100!蛋白 其中2名患者MRI未见异常 证实了影像学上未发现异常病理改变之前 S100!就可以预测到脑损伤的发生 WaterlOO等16研究7名血清中S100!高水平的轻微脑损伤患者 并以7名性别年龄相匹配的S100!正常水平轻微脑损伤患者作对照 发现了S100!水平高的患者有认知功能的紊乱 得出S100!蛋白水平对轻微脑损伤患者预后有重要价值 3.2 S100!蛋白可以作为重型脑损伤后生化标记物按格拉斯哥量表(the GlasgOw OutcOmeScale分级为严重脑损伤的患者 其血清S10