缓释控释技术.pdf

1、 一 7 中药制药新技术 缓释控释技术 魏凤环，田景振，王怀忠 J_-_ 一(1 山东中医药大学 山东 济南 2 5 0 0 1 4 山东中医杂志 2 0 0 0年 9 月第 1 9 卷 第 9 期 2 山东省药材公 司 山东 济南 2 5 0 0 1 2)摘要从援释、控释 翻荆的特 点、类型、制法、设 计原 理和所用辅 料等方面，阐述了谣制剂是 一粪顺应 医疗和 时 代的需要、有 盎好发 展前景的荆型。关键词缓释制；控释制剂；特 点；制备技 术f 辅 料，一 。一一 中田分类号R 9 4 4 9 文献标识码A 文章编号0 2 5 7 3 5 8 X(2 0 0 0)O 9 0 5 5 4 0

2、 4 缓释、控释制剂是 以药物的疗效仅与体内药物 浓度有关而与给药时间无关这一概念为基础发展的 第三代剂型，不需频繁给药 能在较长时间内维持体 内有 效 的 药物 浓 度 又 称 为 缓 释控 释给 药 系 统(S u s t a i n e d a n d C o n t r o l l e d Re l e a s e Dr u g De l i v e r y S y s t e m)。缓释制剂作为控 释制剂的初级剂型是指 通过适 当的方 法，延缓药物在体 内的释放、吸收、分布、代谢和排泄过程，从而达到延长药物作用的 一类制 剂，常为一级 释药过程 控释制 剂是指在缓 释制 剂的基础 上

3、进一步发 展，使 药物 从制 剂中以 受控形式恒速(以零级或接近零级速度)释放至作 用器 官或特 定靶器 官而 发挥 治疗 作用 的 一类 制 剂。由于两者 内在 的联 系性，本文将其 一并提及，不作 区 分。剂型因素和疗效的关系 早在 8 0 0年前祖国医 学就有记载：“汤者荡也，去大病用之；散者散也，去 急病用之；丸者缓也，舒缓而治之”丸剂中(尤其 是蜜丸和蜡丸)因含大量的辅料使其释药缓和而持 久 作为最早 的一种长效制剂 其为缓释、控释制剂 的发展奠定了一定的理论基础。针对我国药物大多 仍滞留在一、二类制剂的状态，为促进药物剂型的改 收稿n 期2 0 0 0 0 7 0 2 革与发展，将

4、缓释、控释制剂从其特点、设计原理、类 型及制法和所用辅料综述如下。1 缓释、控释制剂的作用特点 1 1 减少 给药次数，提高病人 的依从性 一般制 剂，不论口服或注射，常需一 日几次给药。因疼痛、怕 麻烦等原 因患者会有意无意地改变服药方案。据美 国和欧洲的调查发现 竟有 4 o 6 0 的病人未遵 医嘱服药 漏服 1次或 2次，血浆和组织中药物水 平浓度下降，即使继续 服药 短期也达不到治疗 浓 度，只能重复用药才能重建治疗水平 既浪费了药物 又延误了治疗。而缓释制剂，能在较长时间内保持有 效的血药浓度 可 以每 日 1次或数 日 1次给药，甚至 几个月几年用药 1 次，大大地方便了病人，提

5、高了病 人的依从性而保证了治疗效果。1 2 保持平稳而有效的血药浓度 提高了药物的安 全性和有效性常规制剂需多次给药才能达到体内 有效的血药浓度 这种给药方式易产生较大的峰谷 波动现象。血药浓度高时，易产生不良反应甚至中 毒；低时若在治疗浓度以下 则不能呈现疗效。缓释、控释制剂则可克服这种现象，提供平稳持久的(或在 治疗窗内呈较小幅度波动)有效血药浓度。1 5 降低药物对胃肠道的不良反应普通制剂由 6 讨论 糖尿病 足是临床上较难 治愈的疾病，消刨 液 是 由山东省济南天源药业有限公 司生产的纯中药 制 剂，内含土茯苓、马齿苋、红花等药，具有清热 解毒、话血 化瘀、祛腐生肌 的功能。通过临床

6、3 6 倒 观察，我们发现 消创液具有较好的抗 菌、杀菌、改 善微循环、促进肉芽组 织增生及上皮组织修复 的作用。用药简便且未发 现不 良反 应，特别是 对一 些难治性、长期不愈合的糖 尿病足有较好治疗效 果。维普资讯 http:/ 山东中医杂志2 0 0 0 年9月第】9 卷第 9 期 于口服后在 胃肠道中迅速崩解溶出，对 胃肠产生较 大的刺激作用，若制成缓释、控释制剂则可减少不 良反 应。1 4 口服液体缓释、控释给药系统适合将太剂量药 物制成液体制剂 可根据个体对剂量的不同需求进 行分剂量。其在 胃肠道分布面积大，吸收快。释药 系统以多单位颗粒剂型给药 体内行为很少受 胃排 空速率的影响

7、 以上两种制型尤适于儿童及吞咽困 难的老年患者。2 类型、设计原理及其制法 缓释、控释制剂所具有的优点，使其被广泛的 研制、开发、利用。现已有 口服、外用、注射等多 种类型不同剂型缓释、控释制剂，其设计原理和 制法亦有不同，现将主要的缓释、控释制剂介绍如 下。2 1口服缓释、控释制剂 2 1 1 骨架型片剂不同骨架材料与药物混台制 成的骨架片由于释药机制的不同 又分为两大类。2 1 1 1 将 药物包藏于溶蚀性 骨架(e r o d i n g ma t r i x)中 即将药物与可蚀解性高分子材料混台后制 成的一类固体无孔型骨架制剂。其释药是外层表面的 磨蚀一 分散一 溶出过程，由于可蚀解性

8、高分子材料性质 不同，又可分为生物蚀解性高分子材料和水蚀解性高 分子材料。生物溶蚀性骨架片：该片剂中药物的释放 是 固体脂肪或蜡的逐渐溶蚀。如卡托普利缓 释骨架 片口 ，是以硬脂酸(s A)为骨架材料，加热熔融 与药物 及稀释剂混匀。乙基纤维素、聚丙烯酸树脂 I及低取代 羟丙基纤维素(L-HP C)溶解或溶胀于适当溶媒中作为 牯合剂，2 0目湿法制粒，5 0 C 干燥，整粒压片即得 结 果硬脂酸一 乙基纤维素 5：1 制得的片剂 t 和 t a 分别 为 3 6 2 h和 5 5 2 h 普通片 t 和 t d 分别为 0 1 8 h和 0 2 0 h 说明骨架片明显延缓了卡托普利 的体 外

9、释 放。亲水凝胶 骨架 片：即水溶蚀性骨架片，当骨 架材 料遇水 性介质(消 化液)，首先表 面润湿形 成 凝胶层，表面药物 向消化液 中扩散；凝胶 层继续 水 化，骨架溶胀，凝胶层 增厚延 缓药物 释放。片剂 骨 架 同时溶蚀 水分向片芯渗透至骨架完全溶蚀，药 物全部释放。如氢溴酸右美沙芬缓释 片0 ，取氢溴 55 5 酸右美沙芬(D MB)和各种辅料 分别 研细过 6号 筛，混 匀，用 8 0 乙醇溶液湿法 制粒 过 2号筛整 粒，5 0烘干，加入硬脂酸镁，压 片即得。结果经 处方优化 研制 出的 D MB缓 释 片 t 一2 8 h t =8 0 2 h，且其 释药速率 随稀释剂 或阻滞

10、剂 的用 量而改变。2 1 1 2 制成不溶性骨架 片 即将药物分散在不 溶性的骨架材料 中，药物释放速度决定于扩散速率 而与药物的溶解速率无关。同时若在此类骨架片中 添加致孔剂，则释药速率可随其添加量 的增大而加 快。如田景振研制的中药复方克心痛缓释片，以乙基 纤维 素为骨 架材料，硫 酸钙 为阻滞剂，糊精 为稀释 剂，将药物和辅料混匀 用适 量无水 乙醇作牯合剂 制软材，干燥，整粒，压片即得。用正交实验设计的最 优处方在 1 2 h释放近 1 0 0 。药理实验结果表明 体 外释药与体内药效有较好的相关性。该项研究为中 药复方制成缓释制剂开辟了先河。2 1 2 激光渗透泵片是一种用半透膜包

11、衣，并在 膜上用激 光打孔的 内含药物及渗透压发 生剂 的片 剂，服用时水分透过半透膜进入片芯 使渗透压剂膨 胀 产生推力将药物从激光小孔推出。如硫酸沙丁胺 醇 口服渗透泵控释片，将硫酸沙丁胺醇与辅料过 4 0目筛后混匀，制软材，整粒 压片，片芯包衣 取包 衣 片用激光打孔 机在包衣外膜一侧打成孔径 0 4 4 mr n的小孔即得。结果表明在 8 h内呈现 良好的零 级释放。2 1 5 胶囊剂 囊壳 中由于填充物 剂型不一样而 有复合颗粒胶囊、片芯胶囊、缓释小丸胶囊、骨架型 颗粒胶囊 如 田景振采用固体分散技术研制的葛根 素缓释胶囊 即为此类胶囊，用均匀设计筛选的最优 处方体外释药 Q h=4

12、 9 6 4 ，Q h 一9 9 7 8 ，体 内释药情况 尚待进一步研究。2 1 4 口服控释混悬剂 由混悬介质和控释药物 微粒组成，混悬介质有去离子水 糖浆和其他可供服 用的油性液体。目前研究最为成熟且已经上市的均 为离子交换树脂控释混悬剂，即将带正 电荷或负电 荷的离子性药物与阳离子或阴离子交换树脂进行离 子交换反 应，生成药物一 树脂复 合物，然后在复合物 维普资讯 http:/ 55 6-微粒外用合适的阻滞材料包衣。将包衣的药物树脂 微囊混悬于适当组 成的去离子水介质 中，即成了控 释混悬剂。如以乙基纤维素作为包衣材料研制的缓 释盐酸苯丙醇胺树脂 。2 2 外用缓释、控释制剂 2 2

13、 1 口腔粘贴片 将药物与生物粘附性高分子 材料制成片剂再在其一侧压上保护层，该片剂生物 粘附性高，分子可较长时间粘贴在 口腔粘膜上，药物 通过凝胶层缓缓向粘膜扩散，可 以达到局部或全身 性治疗，并可减少 口服制剂的肝脏首过效应。如 田景 振研制的冰硼散贴片已获得新药证书 6 。2 2 2 透皮给药系统是药物通过皮肤吸收的一 种给药方法。药物应用于皮肤后，穿过角质层，扩散 至皮肤，由毛细血管吸收进入体循环 的过程称经皮 吸收或透皮吸收。经皮给药制剂包括软膏、硬膏、贴 片，还可 以是涂剂和气雾剂等。现在 已经有硝酸甘 油、尼古丁等经皮给药剂型。2 2 5 另一些眼用治疗系统、宫内给药器等外用缓

14、释控释制剂的研制亦趋向深入与成熟。2 5 注射缓释、控释制剂 各种注射缓释、控释制 剂均需通过药物 的溶解、分散、游离而起 到长效作 用。如静脉给药肺靶向微球 ，复方左炔诺孕酮微球 注射液，后者采用可生物降解的聚丙交酯一 聚 乙二 醇嵌段共聚物(P(D L)L G)为载体材料，以液中干燥 法制 得左 炔 诺 孕 酮及 雌 二 醇 两 种 不 同 的微 球 控制其中药物重量比为 1 0：6混合微球，用于小鼠 避 孕 效果 达 l 9 0 d以 上，比剂 量 相 同的 原 药 延 长 1 5 7 d。5 用于缓释、控释制剂的药用辅料 众所周知，药用辅料是 生产药物制剂的必备材 料，因此世界各 国对

15、开发新型药用辅料 以及老辅料 的拓宽使用范围均很重视。下面主要介绍一下缓释、控释制剂常用的药用辅料及新辅料 5 1 常 用辅 料 乙基 纤 维 素(e t h y ke l l u l o s e，E C)：无毒，无药理活性，是一理 想的不溶性 载体材 料，化学性质稳定，耐碱、耐盐溶液。在较高温度、阳 光或紫外线下易氧化降解，宜存于 7 3 2干燥处，软化点 l 5 2 1 6 2 与石蜡有配伍禁忌。能溶于乙 山东中医杂志 2 0 0 0年 9 月第 1 9 卷 第 9期 醇、苯、丙酮等多种有机溶剂中，常采用溶剂蒸发法，利用 固体分散技术制 备缓释制剂，如上述葛根素缓 释胶囊即为此类制剂。E

16、C较高的化学稳定性，亦适 用于多种药物 的微囊化 使其具有缓释、控释作用，再制成不 同剂型的缓释、控释制剂，如异烟肼缓释胶 囊 g 一。E C亦较多地用于片剂、小丸剂等缓释和控释 包衣，由于其单独包衣时形成的衣膜渗透性较差，常 与一些水溶性的成膜材料如 MC、HP C、HP MC等混 合应用，以获得适宜释药性能的包衣膜，如头孢氨苄 缓 释 小 丸。羟 丙 甲纤 维 素(h y d r o x y p r o p y l me t h y l c e l l u l o s e，HP Mc)：为 白色 至乳 白色纤维 状 或颗粒状流动性粉末，在水中溶解形成胶体溶液，不 溶于乙醇、氯仿和乙醚，可溶于甲醇和氯甲烷的混合 溶剂中，常用于缓释、控释骨架材料以及薄膜包衣，如硝苯地平亲水凝胶骨架片“。另一些常用的缓 释、控释材料，如聚丙烯酸树脂类、甲基纤维素、聚乙 烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇、醋酸纤维素、硬脂 酸、磷脂酰胆碱等。5 2 新型辅料 甲壳素及其衍生物：甲壳素(c h i t i n)又名 甲壳质、几丁质，是一种天然氨基多糖 高聚物，广泛存在于植物细胞壁和甲壳素动物及昆 虫中，其主要衍