中国重症肌无力诊断和治疗指南.pdf

1、主堡控丝型盘查!生!旦筮堡鲞筮!翅g!也盟!翌!，盟!坐!竺!Q!，!：堡：盟!：!中国重症肌无力诊断和治疗指南2 0 1 5中华医学会神经病学分会神经免疫学组中国免疫学会神经免疫学分会重症肌无力(m y a s t h e n i ag r a v i s，M G)是一种由乙酰胆碱受体(A C h R)抗体介导、细胞免疫依赖、补体参与，累及神经肌肉接头突触后膜，引起神经肌肉接头传递障碍，出现骨骼肌收缩无力的获得性自身免疫性疾病。极少部分M G 患者由肌肉特异性酪氨酸激酶(m u s c l es p e c i f i ct y r o s i n ek i n a s e，M u S K)

2、抗体、低密度脂蛋白受体相关蛋白4(1 0 w d e n s i t yl i p o p r o t e i nr e c e p t o r r e l a t e dp r o t e i n4，L R P 4)抗体介导。其主要临床表现为骨骼肌无力、易疲劳，活动后加重，休息和应用胆碱酯酶抑制剂后症状明显缓解、减轻。年平均发病率为(8 0 2 0 0)1 0 万人。M G 在各个年龄阶段均可发病。在4 0 岁之前，女性发病率高于男性；4 0 5 0 岁男女发病率相当；5 0 岁之后，男性发病率略高于女性。临床表现和分类一、临床表现患者全身骨骼肌均可受累。但在发病早期可单独出现眼外肌、咽喉肌

3、或肢体肌肉无力；脑神经支配的肌肉较脊神经支配的肌肉更易受累。经常从一组肌群无力开始，逐渐累及其他肌群，直到全身肌无力。部分患者短期内出现全身肌肉收缩无力，甚至发生肌无力危象。骨骼肌无力表现为波动性和易疲劳性，晨轻暮重，活动后加重、休息后可减轻。眼外肌无力所致对称或非对称性上睑下垂和(或)双眼复视是M G 最常见的首发症状，见于8 0 以上的患者旧o；还可出现交替性上睑下垂、双侧上睑下垂、眼球活动障碍等。瞳孑L 大小正常，对光反应正常。面肌受累可致鼓腮漏气、眼睑闭合不全、鼻唇沟变浅、苦笑或呈肌病面容。咀嚼肌受累可致咀嚼困难。咽喉肌受累出D O I：1 0 3 7 6 0 c m a j i s

4、s n 1 0 0 6-7 8 7 6 2 0 1 5 1 1 0 0 2通信作者：李柱一，7 1 0 0 3 8 西安，第四军医大学唐都医院神经内科，E m a i l：l i z h u y i f m m u e d u c n；胡学强，5 1 0 6 3 0 广州，中山大学附属第三医院神经内科，E m a i l：h u x u e q i a n g q m a l i y u n c o n l指南现构音障碍、吞咽困难、鼻音、饮水呛咳及声音嘶哑等。颈肌受累，以屈肌为著，出现头颈活动障碍、抬头困难或不能。肢体各组肌群均可出现肌无力症状，以近端为著。呼吸肌无力可致呼吸困难、无力，部分患

5、者可出现肌无力危象，需行人工辅助呼吸3 引。二、临床分类根据改良的O s s e r m a n 分型分为：1 I 型：眼肌型，病变仅局限于眼外肌，2 年之内其他肌群不受累。2 型：全身型，有一组以上肌群受累。包括：A 型：轻度全身型，四肢肌群轻度受累，伴或不伴眼外肌受累，通常无咀嚼、吞咽和构音障碍，生活能自理；B 型：中度全身型，四肢肌群中度受累，伴或不伴眼外肌受累，通常有咀嚼、吞咽和构音障碍，生活自理困难。3 型：重度激进型，起病急、进展快，发病数周或数月内累及咽喉肌；半年内累及呼吸肌，伴或不伴眼外肌受累，生活不能自理。4 型：迟发重度型，隐袭起病，缓慢进展。2年内逐渐进展，由I、A、B

6、型进展而来，累及呼吸肌。5 V 型：肌萎缩型，起病半年内可出现骨骼肌萎缩、无力。实验室检查一、甲基硫酸新斯的明试验成人肌肉注射1 0 1 5m g，如有过量反应，可予以肌肉注射阿托品0 5m g，以消除其M 胆碱样不良反应；儿童可按0 0 2 0 0 3m g k g，最大用药剂量不超过1 0m g。注射前可参照M G 临床绝对评分标准。选取肌无力症状最明显的肌群，记录1 次肌力，注射后每1 0 分钟记录1 次，持续记录6 0m i n。记录改善最显著时的单项绝对分数，依照公式计算相对评分作为试验结果判定值。相对评分=(试验前该项记录评分一注射后每次记录评分)试验前万方数据生堡韭丝型苤壹!生!

7、爿笙塑鲞箜!塑j i!塑!塑!：塑!里鲤!Q!：!塑：盟!：U该项记录评分1 0 0，作为试验结果判定值。其中2 5 为阴性，2 5 至 3 岁)和少年M G 患者经胆碱酯酶抑制剂和糖皮质激素治疗后效果仍不佳者，可慎重考虑联合使用硫唑嘌呤。因可致部分患者肝酶升高和骨髓抑制，服用硫唑嘌呤应从小剂量开始，逐渐加量，多于使用后3 6 个月起效，1 2 年后可达全效，可以使7 0 9 0 的M G 患者症状得到明显改善。初始阶段通常与糖皮质激素联合使用，其疗效较单用糖皮质激素好；同时可以减少糖皮质激素的用量。单独使用硫唑嘌呤，虽有免疫抑制作用但不及糖皮质激素类药物。使用方法：儿童每日1 2m g k

8、g，成人每日2 3m g k g，分2 3 次口服。如无严重和(或)不可耐受的不良反应，可长期服用。开始服用硫唑嘌呤7 1 0d 后需查血常规和肝功能，如正常可加到足量。不良反应包括：特殊的流感样反应、白细胞减少、血小板减少、消化道症状、肝功能损害和脱发等。长期服用硫唑嘌呤的M G 患者，在服药期间至少2 周复查血常规、4 周复查肝、肾功能各1次。有条件的情况下，建议在用硫唑嘌呤前筛查嘌呤甲基转移酶基因缺陷，以减少硫唑嘌呤诱导的不可逆性骨髓抑制的风险。3 环孢菌素A：用于治疗全身型和眼肌型M G的免疫抑制药物。通常使用后3 6 个月起效，主要用于因糖皮质激素或硫唑嘌呤不良反应或疗效欠佳，不易坚

9、持用药的M G 患者；环孢菌素A 也可早期与糖皮质激素联合使用，可显著改善肌无力症状，并降低血中A C h R 抗体滴度。如无严重不良反应可长期和糖皮质激素联合使用，疗效和硫唑嘌呤相当，但不良反应较硫唑嘌呤少。使用方法：每日口服2 4m g k g，使用过程中注意监测血浆环孢菌素A 药物浓度，并根据浓度调整环孢菌素的剂量。主要不良反应包括：肾功能损害、血压升高、震颤、牙龈增生、肌痛和流感样症状等。服药期间至少每月查血常规、肝和肾功能各1 次，以及监测血压。4 他克莫司：为一种强效的免疫抑制剂。本药适用于不能耐受糖皮质激素和其他免疫抑制剂不良反应或对其疗效差的M G 患者，特别是抗R y R 抗

10、体阳性的M G 患者；也可与糖皮质激素早期联合使用，以尽快减少糖皮质激素的用量，减少其不良反应。他克莫司起效较快，一般2 周左右起效。使用方法：口服3 0m g d，有条件时检i 贝0 他克莫司血药浓度并根据血药浓度调整药物剂量。快代谢型M G 患者需要加大药物剂量，直到疗效满意为止。如无严重不良反应，可长期服用。不良反应包括：消化道症状、麻木、震颤、头痛、血压和血糖升高、血钾升高、血镁降低、肾功能损害等。服药期间至少每月查血常规、血糖、肝和肾功能1 次。5 环磷酰胺：用于其他免疫抑制药物治疗无效的难治性M G 患者及胸腺瘤伴M G 的患者。与糖皮质激素联合使用可以显著改善肌无力症状，并可在6

11、 1 2 个月时减少糖皮质激素用量。使用方法为：成人静脉滴注4 0 0 8 0 0m g 周，或分2 次口服，1 0 0m g d，直至总量1 0 2 0g，个别患者需要服用到3 0g；儿童每日3 5m g k g(不大于1 0 0m g)分2 次口服，好转后减量为每日2m g k g。不良反应包括：白细胞减少、脱发、恶心、呕吐、腹泻、出血性膀胱炎、骨髓抑制、远期肿瘤风险等。每次注射前均需要复查血常规和肝功能。6 吗替麦考酚酯(M M F)：M M F 为治疗M G 的二线药物，但也可早期与糖皮质激素联合使用。使用方法：0 5 1 0g 次，每日2 次。M M F 与硫唑嘌呤和环孢菌素相比，较

12、安全，对肝、肾不良反应小。常见不良反应有胃肠道反应，表现为恶心、呕吐、腹泻、腹痛等。服用本药第1 个月1 次周查全血细胞计数，第2、3 个月每个月2 次，3 个月后每个月1次，如果发生中性粒细胞减少时，应停止或酌情减量使用本药。不能与硫唑嘌呤同时使用。7 抗人C D：。单克隆抗体(利妥昔单抗，r i t u x i m a b)：利妥昔单抗可用来治疗自身免疫性疾病训。在治疗M G 时，适用于对糖皮质激素和传统免疫抑制药物治疗无效的M G 患者，特别是抗M u S K抗体阳性的M G 患者。作为成年M G 患者单一治疗药物，推荐剂量为3 7 5m g m 2 体表面积，静脉滴注，万方数据虫垡盟丝

13、型苤蠢!至!旦笠塑鲞箜!塑垦堕!盟!趔：堕!里!望!Q!：!：!：!每周1 次，2 2d 为一疗程，共给药4 次。利妥昔单抗的治疗应在具备完善复苏设备的病区内进行。对出现呼吸系统症状或低血压的患者至少监护2 4h，监测是否发生细胞因子释放综合征。对出现严重不良反应的患者，特别是有严重呼吸困难、支气管痉挛和低氧血症的患者应立即停止使用。不良反应包括：发热、寒战、心脏毒性、支气管痉挛、白细胞减少、血小板减少和进行性多灶性白质脑病等。在使用上述免疫抑制剂和(或)免疫调节剂时应定期检查肝、肾功能、血和尿常规等。如果免疫抑制剂对肝功能、肾功能、血常规和尿常规影响较大，或者出现不可耐受的不良反应，则应停用

14、或者选用其他药物。对抗乙型肝炎抗原抗体阳性且肝功能不全的M G 患者，应慎重应用免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗，一般在治疗前2 4 周应该使用核苷(酸)类似物进行预防性治疗。三、静脉注射用丙种球蛋白o主要用于病情急性进展、手术术前准备的M G患者，可与起效较慢的免疫抑制药物或可能诱发肌无力危象的大剂量糖皮质激素联合使用，多于使用后5 1 0d 左右起效，作用可持续2 个月左右。与血浆置换疗效相同，不良反应更小，但两者不能并用。在稳定的中、重度M G 患者中重复使用并不能增加疗效或减少糖皮质激素的用量。使用方法为：每日4 0 0m g k g，静脉注射5d。不良反应：头痛、无菌性脑膜炎、流感样症状

15、和肾功能损害等。四、血浆置换。1 刮主要用于病情急性进展期、出现肌无力危象患者、胸腺切除术前和围手术期处理以及免疫抑制治疗初始阶段，长期重复使用并不能增加远期疗效。血浆置换第1 周隔1 31 次，共3 次，若改善不明显则其后每周1 次，常规进行5 7 次。置换量每次用健康人血浆15 0 0m l 和7 0 6 代血浆5 0 0m l。多于首次或第2 次血浆置换后2d 左右起效，作用可持续1 2 个月。在使用丙种球蛋白冲击后4 周内禁止进行血浆置换。不良反应：血钙降低、低血压、继发性感染和出血等。伴有感染的M G 患者禁用。宜在感染控制后使用，如血浆置换期间发生感染则要积极控制感染，并根据病情决

16、定是否继续进行血浆置换。五、胸腺摘除手术治疗o7 1疑为胸腺瘤的M G 患者应尽早行胸腺摘除手术，早期手术治疗可以降低胸腺肿瘤浸润和扩散的风险。胸腺摘除手术可使部分M G 患者临床症状得到改善，而部分M G 患者可能在手术治疗后症状加重。对于伴有胸腺增生的M G 患者，轻型者(O s s e r m a n 分型I)不能从手术中获益，而症状相对重的M G 患者(O s s e r m a n 分型)，特别是全身型合并A C h R 抗体阳性的M G 患者则可能在手术治疗后临床症状得到显著改善。胸腺摘除手术后通常在2 2 4 个月病情逐渐好转、稳定，用药剂量亦减少。部分M G 患者经胸腺摘除手术治疗后可完全治愈；也有部分M G 患者胸腺摘除术后几年甚至数年后M G 症状复发，但总体来说多数胸腺异常的M G患者能从手术中获益。一般选择手术的年龄为1 8周岁以上。M G 症状严重的患者，除非怀疑高度恶性胸腺瘤，可以先药物治疗，如丙种球蛋白冲击等，待病情改善、稳定后再行手术治疗，有助于减少、防止手术后发生肌无力危象。需要紧急手术的患者，为防止患者手术后出现肌无力危象，术前可予丙种球蛋白等药物。