基因重组人生长激素儿科临床规范应用的建议.pdf

1、4 2 6生堡L 型苤查!Q!生!旦箜i!鲞箜!塑!也里!尘!：!些!：y!：!：型!：!基因重组人生长激素儿科临床规范应用的建议中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组中华儿科杂志编辑委员会1 9 8 5 年，基因重组人生长激素(r e c o m b i n a n th u m a ng r o w t hh o r m o n e，r h G H)问世，为广大矮身材患儿的治疗带来希望。随后，r h G H 在临床得到迅速应用，其治疗的有效性得到广泛验证，关于r h G H 的治疗范围、治疗方案、疗效以及安全性的研究日益深入。为规范r h G H 的应用及矮身材儿童的诊治，中华医学会儿科学

2、分会内分泌遗传代谢学组于1 9 9 8 年提出对基因重组人生长激素在临床应用的建议J，2 0 0 8 年制定了矮身材儿童诊治指南。2。但目前临床上仍存在随意扩大r h G H 应用范围、疾病诊断不规范、过度治疗等问题，从而给r h G H 治疗带来诸多隐患。为进一步规范儿科r h G H 的临床应用，中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组和中华儿科杂志编辑委员会参考美国食品药品管理局(F D A)和欧洲药品管理局(E M E A)、美国劳森一威尔金斯(L a w s o n W i l k i n s)儿科内分泌学会、欧渺I,I J L 科内分泌学会(E S P E)、生长激素研究学会(G H

3、 R S)、美国临床内分泌学会(A A C E)等的相关r h G H 诊疗共识3。9o，经学组部分专家及讨论及审定，制定了本r h G H 临床规范应用的建议。基因重组人生长激素治疗的适应证目前可用r h G H 治疗的导致身材矮小的疾病：生长激素缺乏症(g r o w t hh o r m o n ed e f i c i e n c y，G H D)、慢性。肾功能不全肾移植前(c h r o n i cr e n a li n s u f f i c i e n c yp r e t r a n s p l a n t a t i o n)、T u r n e r综合征(T u r n

4、e rs y n d r o m e)、P r a d e r W i l l i 综合征(P r a d e r W i l l is y n d r o m e)、小于胎龄儿(s m a l lf o rg e s t a t i o n a la g e)、特发性矮身材(i d i o p a t h i cs h o r ts t a t u r e，I S S)、短肠综合征、S H O X 基因缺失、N o o n a n 综合征(N o o n a ns y n d r o m e)等口。国内儿科常见的可用r h G H 治疗的内分泌遗传病主要为：一、生长激素缺乏症G H D 是第

5、一个被美国F D A 批准可用r h G H 治疗的疾病。因G H D 的诊断缺乏金标准，在诊断过程中，应综合分析患儿生长发育指标及生化检测结果。G H D 诊断依据旧1：身高落后于同年龄、同性别正常健康儿童身高的第3 百分位数 减1 8 8 个标准差(一1 8 8S)或减2 个标准差(一2S)以下；年生长速率 7c m 年(3 岁以下)；5c m 年(3 岁一青春期前)；6c m 年(青春期)；匀称性矮小、面容幼稚；智力发育正常；骨龄落后于实D O I：1 0 3 7 6 0 c m a j i s s n 0 5 7 8 一1 3 1 0 2 0 1 3 0 6 0 0 7通信作者：罗小平

6、，4 3 0 0 3 0 武汉，华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科标准方案指南际年龄；两项G H 药物激发试验G H 峰值均 1 0 灿g L。单纯根据G H 激发试验结果诊断G H D，易造成误诊或漏诊。血清I G F l 因无明显脉冲式分泌和昼夜节律，相对稳定，能较好地反映内源性G H 分泌状态，因此一度被认为是G H D的筛查指标。但I G F l 受性别、年龄、青春期、营养状态及遗传因素的影响，各实验室宜建立自己相应的正常参考值。I G F l 水平降低，可考虑G H D 可能，但I G F l 水平正常也不能完全除外G H D。I G F B P 3 水平降低对3 岁以下的G H

7、 D 儿童诊断有帮助，但对3 岁以上矮身材儿童无诊断意义。G H D 诊断的过程中，还需评价下丘脑一垂体一其他内分泌轴功能。脑外伤和动脉瘤性蛛网膜下腔出血可导致暂时性生长激素缺乏，应1 2 个月以后行生长激素分泌状态检测 1。对已确诊G H D 的患儿，均需行垂体M R I，明确是否器质性G H D。二、特发性矮身材I S S 是指身高低于同性别、同年龄、正常儿童平均身高的2 个标准差(一2s)；排除了G H D、小于胎龄儿、系统性疾病、其他内分泌疾病、营养性疾病、染色体异常、骨骼发育不良、心理情感障碍等导致的矮身材。其实质是一组目前病因未明的导致身材矮小疾病的总称。6 0 8 0 身高低于一

8、2s的矮身材儿童符合I S S 的定义，且该定义包括体质性青春期发育迟缓、家族性矮身材等 川。因此，I S S 是排他性诊断，在诊断过程中务必根据患者的病史、家族史、临床表现、体格检查、相关实验室检查等排除其他导致身材矮小的原因。目前诊断I S S 的患者可能存在G H 分泌量减少、S H O X 基因缺陷、G H 启动子功能障碍、G H 分子异常、G H 信号途径遗传缺陷等。随着基因分析技术的临床广泛应用，在I S S 患儿中可万方数据生堡L 型盘查!Q!生!旦筮!鲞箜!塑堡!也堡!丝!：!堕!Q!：!：!：盟!：!能会发现更多G H I G F l 轴相关基因异常。1。I S S 的治疗标

9、准以生长学指标为主，目前尚无任何生化指标可以决定是否启动I S S 治疗。I S S 治疗的身高指征因不同国影地区和临床参数而不同。美国等规定I S S 的治疗标准：身高低于同性别、同年龄、正常健康人群平均身高一2 2 5s(1 2 百分位)；生长激素研究学会、L a w s o nW i l k i n s 儿科内分泌学会、欧洲内分泌学会推荐的标准为低于平均身高的一2 一一3S D S，建议开始治疗年龄为5 岁一青春期早期；国外大部分资料中I S S 患者r h G H 治疗的年龄在3 4 岁以卜 5 I。国内推荐用r h G H 治疗的I S S 患儿，应满足下列条件：身高落后于同年龄、同

10、性别正常健康儿童平均身高一2s；出生时身长、体重处于同胎龄儿的正常范围；排除了系统性疾病、其他内分泌疾病、营养性疾病、染色体异常、骨骼发育不良、心理睛感障碍等其他导致身材矮小的原因；G H 药物激发试验G H 峰值1 0 雌L；起始治疗的年龄为5 岁。三、小于胎龄儿目前，国内外缺乏统一的小于胎龄儿的诊断标准旧”o。不同国家或地区的诊断标准有所不同。大多认为小于胎龄儿是指出生体重和(或)身长低于同胎龄正常参考值第1 0百分位的新生儿；或指出生体重低于同胎龄正常参考值一2 个标准差或第3 百分位的新生儿。国内普遍采用前者作为小于胎龄儿的诊断指标。F D A 于2 0 0 1 年批准r h G H

11、用于小于胎龄儿的治疗，但并非所有出生时诊断小于胎龄儿的患儿均需应用r h G H 治疗。大多数小于胎龄儿在出生6 1 2 个月实现追赶生长。2 3 岁时，9 0 的小于胎龄儿实现追赶生长。但早产小于胎龄儿可能要经4 年或4 年以上身高才能达到正常范围4 I。实现追赶生长包括两层含义：身长和体重超过同年龄、同性别正常儿童的一2s；生长速率超过同年龄、同胎龄儿童的均值。反之，则称为追赶生长失败1。关于小于胎龄儿患儿起始治疗的年龄，国内外专家并未取得一致意见。美国F D A 推荐2 岁小于胎龄儿未实现追赶生长者即可开始r h G H 治疗。欧洲E M E A 推荐4 岁以上身高S D S 一2 5；

12、生长速度低于同年龄均值；身高S D S 低于遗传靶身高S D S 的1 s D 可用r h G H 治疗。国际儿科内分泌学会和G H 研究学会推荐2 4 岁小于胎龄儿无追赶生长，身高S D S 一2 5 可考虑开始r h G H 治疗；对于4 岁以上未实现追赶生长，身高S D S 为一2 一2 5 的小于胎龄儿是否应用r h G H 治疗尚未有统一共识，但大部分专家认为身高 4 岁身高仍低于同年龄、同性别正常儿童平均身高一2s。小于胎龄儿r h G H 治疗前是否需要评价G H 分泌状态尚存在争议。小于胎龄儿G H I G F I 轴功能表现不一，典型G H D 较为少见，部分患儿可出现2 4

13、hG H 分泌率降低，I G F l及I G F B P 3 的水平较正常儿童及适于胎龄的矮身材儿童低。4 2 7 若小于胎龄儿生长速率持续下降，出现G H 缺乏或垂体功能低下的表现时，则应评价G H I G F l 轴功能，必要时进行其他垂体内分泌轴功能评价旧o。流行病学资料表明，小于胎龄儿成年后发生心血管疾病、代谢综合征、卒中等疾病的风险增加。r h G H 治疗前，根据患儿的情况可考虑进行糖代谢功能检测，以排除合并糖代谢异常等、1“。四、T u r n e r 综合征T u r n e r 综合征是临床常见的性染色体异常疾病，患病率为1 2 0 0 0 1 2 5 0 0 活产女婴。患儿

14、出生时即有身长体重落后，2 3 岁后生长显著缓慢，正常青春期年龄后生长落后更为明显。1 5 岁时，5 0 的T u r n e r 综合征身高小于第5 百分位数；3 5 岁时，7 5 的T u r n e r 综合征身高小于第5 百分位数；嵌合型的T u r n e r 综合征生长落后表现不一，但2 岁时，仍有5 0 身高小于第5 百分位数。成人T u r n e r 综合征的身高较正常人均值矮2 0e m 左右，未经治疗的典型T u r n e r 综合征患儿最终成人身高约1 3 5 1 4 0c m。典型T u r n e r 综合征的诊断依据为：生长发育落后；性腺发育不全；具有特殊的躯体

15、特征，如：后发际低，面部多痣，颈蹼，肘外翻，乳距宽，盾形胸，第4、5 掌骨短等；染色体核型分析提示x 染色体完全缺失或结构异常。因生长落后可为T u r n e r 综合征患儿青春期前惟一的临床表现，故青春期前生长落后的女孩应常规行染色体核型分析，以排除T u r n e r 综合征。T u r n e r 综合征患儿生长落后的机制不明，G H I G F l 轴功能表现不一，患儿的G H 激发试验结果可以正常，也可出现G H 部分缺乏，因此G H 激发试验不需常规进行，但对于生长速率明显偏离T u r n e r 生长曲线的患儿，仍应注意下丘脑一垂体轴的功能检查。具有一定骨骼特征的T u r

16、 n e r 综合征患儿中S H O X 基因缺陷相对常见o，必要时可行S H O X 基因分析。一般认为在T u r n e r 综合征患儿的身高位于正常女性生长曲线的第5 百分位数以下时，即应开始G H 治疗，可早至2岁时开始叫J。T u r n e r 综合征患儿染色体核型复杂多样，可表现为x 单体、嵌合型、x 染色体短臂或长臂缺失、x 染色体长臂或短臂等臂、环状x 染色体、标记染色体等。若临床高度疑诊T u r n e r 综合征，但外周血染色体核型分析未发现异常，则有必要进行皮肤成纤维细胞培养以排除嵌合体。8 j。近年通过分子遗传学研究发现1，部分T u r n e r 综合征患儿体内可含有Y 染色体或有来源于Y 染色体的片段，具有该核型的患儿发生性腺恶性肿瘤的危险性增加3 0，且发病风险随年龄的增长而明显增加，生后1 0 年性腺肿瘤的患病率为3，1 5 年为2 0，2 5 年为7 5，其中2 3 为性腺母细胞瘤，1 0 为更恶性的内胚窦瘤或胚胎癌，明确诊断后应尽早行双侧性腺预防性切除。具有该种核型的患儿r h G H治疗应非常慎重。五、P r a d e r W i l l