CSCO经典型骨肉瘤诊疗指南.pdf

1、化疗是骨肉瘤综合治疗的重要组成部分化疗是骨肉瘤综合治疗的重要组成部分40 余年前，骨肉瘤根治性手术治疗，即便是长骨骨肉瘤接受了标准的损毁性截肢术，仍然难以避免局部复发，远处转移和死亡。骨肉瘤单行手术后的 5 年生存率仅 20%，其实通常仅 5%-10%。无声的肺转移播散是骨肉瘤常见的远处转移。20 世纪 70 年代，化疗开始应用于骨肉瘤治疗。大剂量足疗程的化疗，不仅显著提高了骨肉瘤患者的生存率，而且还有效提高了骨肉瘤患者的保肢率。目前，骨肉瘤治疗通常采用术前化疗-外科手术-术后化疗的综合治疗模式。目前，骨肉瘤患者的 5 年生存率已达到 50%80%。术前化疗术前化疗术前化疗亦被称为新辅助化疗。

2、对于经典型骨肉瘤 IIB 期和 III 期的患者，术前化疗的证据级别是 1A类证据，I 级推荐。其他情况的术前化疗证据及推荐级别详见表 1。术前化疗前需要详细评估患者的一般情况，评估对其治疗的耐受性，综合制定治疗方案。目前观点认为，新辅助化疗并不能在辅助化疗的基础上提高生存率，但至少有以下优点：化疗期间有足够的时间进行保肢手术设计；诱导肿瘤细胞凋亡，促使肿瘤边界清晰化，使得外科手术更易于进行；有效的新辅助化疗可以降低术后复发率，使得保肢手术可以更安全地进行。术前化疗不仅可能控制肿瘤生长，控制微转移灶，术前化疗的另一优点是在患者体内进行了真正的个体化药敏试验。骨肉瘤新辅助化疗推荐药物为大剂量甲氨

3、蝶呤、异环磷酰胺、多柔比星、顺铂(证据级别：1A/I 级专家推荐)，给药方式可考虑序贯用药或联合用药。选用两种或两种以上药物联合化疗，并保证足够的剂量强度。用药剂量参考范围为：甲氨蝶呤 8-12g/m2（MTX 化疗需行血药浓度监测），异环磷酰胺12-15g/m2，多柔比星 90mg/m2，顺铂 120-140mg/m2，以上为单药应用推荐剂量，若联合用药则需酌情减量，用药时间达 2-3 个月。自 70 年代术前化疗+手术+术后化疗应用于骨肉瘤治疗后，5 年生存率获得了显著提高，由原来的 10-20%提高到 60-80%，但近 30 年来进入了平台期，尚未发现证据级别更高、能显著提高生存率的药

4、物。有限的研究证据显示，重组人血管内皮抑制素对骨肉瘤具有抑瘤作用，与多柔比星联合用药具有协同作用，围术期用药能提高无远处转移生存率和疾病无进展生存率，安全性好。术后化疗术后化疗术后化疗亦称为辅助化疗。术后化疗方案的制定，需要依据术前化疗疗效评价，及术后患者全身状况恢复情况而选择。骨肉瘤术前化疗疗效评估包括：（1）症状与体征：肢体疼痛有无改善、皮温（与健侧对比）、肢体肿胀及表浅静脉怒张（与化疗前比较）、关节活动度（与化疗前比较）、患肢周径变化。（2）实验室检查：碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶的变化趋势。（3）影像学：X 线、CT、MRI、ECT 变化。需要根据以上结果，进行综合评估，判断新辅助化疗效果。

5、（4）肿瘤坏死率的评估。评价术前化疗疗效的可靠方法是组织病理学评估肿瘤坏死率。Huvos 评级系统是应用最为公认的病理学评估金标准，见表 2。肿瘤坏死率-级者为化疗反应好，推荐术后化疗采用与术前相同化疗方案；肿瘤坏死率-级者为化疗反应差，提示远期预后差，术后应提高剂量强度或修改化疗方案。组织病理学检测肿瘤坏死率检测，应注意对标本进行多点、足量取材。临床上开展肿瘤坏死率切片困难，工作量巨大，费用高，目前在国内作为术后组织病理学标准检测项目有一定难度。如条件允许，建议组织病理学检测肿瘤坏死率作为基本检测项目。术后化疗方案选择的总体原则：未进行术前化疗的患者者，术后应常规进行一线化疗方案，即新辅助化

6、疗方案（证据级别：1A/I 级专家推荐）。接受过术前化疗的患者，术前化疗疗效好，维持原化疗方案（证据级别：1A/I 级专家推荐）；术前化疗疗效不好，调整化疗方案（证据级别：2A），包括考虑增加新药。不同分期的骨肉瘤治疗术后化疗策略，见表 3。转移进展的晚期骨肉瘤化疗转移进展的晚期骨肉瘤化疗肺转移是骨肉瘤最常见的转移部位。对化疗有效的可切除的肺转移病灶，手术切除肺转移病灶是目前推荐的措施。已有多个研究证实该方案可改善骨肉瘤肺转移患者的预后，提高总体生存率。对化疗过程中出现的肺转移或化疗结束一年内出现的肺转移，可选择二线药物治疗。但二线药物治疗方案/临床试验的循证医学证据力度较弱，故列于可选策略中

7、。目前应用较多的为吉西他滨联合多西他赛、依托泊苷联合异环磷酰胺、索拉非尼等方案。对于结束治疗 1 年以后出现的肺转移，推荐基于术前化疗方案的一线化疗药物治疗。不同时期出现肺转移的骨肉瘤治疗策略见表 4。目前，暂无证据级别较高、能明显延长晚期骨肉瘤患者生存时间的二线化疗方案。对于一线治疗失败的患者，首选推荐参加临床试验。临床试验让患者有获得最新治疗或者更好疗效的机会。骨肉瘤二线药物治疗方案循证医学证据力度均较弱。应用较多的二线化疗是吉西他滨+多西他赛，依托泊苷+环磷酰胺或异环磷酰胺，索拉非尼等方案。骨肉瘤的分子靶向治疗的临床研究证据十分有限，需要寻求新的靶向药物，为骨肉瘤的二线治疗带来新的契机。

8、骨肉瘤二线化疗备选方案见表 5。化疗管理化疗管理骨肉瘤化疗的用药种类及剂量强度，对化疗的临床实施及安全性管理是一大挑战。骨肉瘤诊疗指南还专门针对骨肉瘤化疗的恶心呕吐、骨髓抑制及心脏毒性等问题的管理，制定进行了防治策略指南。骨肉瘤化疗恶心呕吐的防治策略：用于骨肉瘤化疗的大剂量甲氨蝶呤，属于中度致吐风险化疗药。预防大剂量甲氨蝶呤化疗所致恶心呕吐，标准用药是 5-HT3 受体拮抗剂+地塞米松的两联止吐方案（1A 类证据/I 类推荐）。防治中度致吐风险的选择用药：NK1 受体拮抗剂，质子泵抑制剂，劳拉西泮，H2 受体拮抗剂（2A 类证据/II 级推荐）。用于骨肉瘤化疗的异环磷酰胺、多柔比星、顺铂，均是

9、高度致吐风险化疗药。预防其恶心呕吐，标准用药是 5-HT3 受体拮抗剂+地塞米松+NK1 受体拮抗剂的三联止吐方案（1A 类证据/I 类推荐）。防治高度致吐风险的选择用药：质子泵抑制剂，劳拉西泮，H2 受体拮抗剂（2A 类证据/II 级推荐）。骨肉瘤化疗所致粒细胞减少的防治策略：骨肉瘤的化疗的剂量强度与疗效密切相关。骨肉瘤化疗药物甲氨蝶呤、异环磷酰胺、多柔吡星、顺铂，强调大剂量足疗程。因此，骨肉瘤化疗出现严重骨髓抑制的风险较高，III-IV 度粒细胞减少发生率 12.4%100%，中性粒细胞缺乏性发热发生率可达4%38%。骨肉瘤标准化疗属于高风险化疗方案，推荐同时预防性应用粒细胞集落刺激因子（

10、G-CSF）。既往大剂量 MTX 化疗出现 IV 度骨髓抑制，下次大剂量 MTX 化疗时，预防性应用 G-CSF（1A 类证据/I 类推荐）。大剂量 MTX 化疗，常规预防性应用 G-CSF（2A 类证据/II 级推荐）。异环磷酰胺，或多柔比星化疗，预防应用 G-CSF（1A 类证据/I 类推荐）。骨肉瘤多药联合化疗，预防性应用 G-CSF（1A 类证据/I 类推荐）。骨肉瘤化疗所致血小板减少症的防治策略：CIT 的治疗主要包括血小板输注、促血小板生长因子。对出血风险较高的患者，为预防下一个化疗周期再次出现严重的血小板减少，可预防性使用血小板生长因子，从而保证化疗顺利进行（2B 证据级别/II

11、I 级推荐）。血小板生长因子停药指征是血小板 100109/L，或至血小板较用药前升高 50109/L。骨肉瘤化疗所致贫血的防治策略：促红细胞生成素（EPO）及输血均为主要治疗手段。一般仅在重度及以上的贫血或伴有严重症状下考虑输血治疗。当 Hb 100g/L 时可考虑起始 EPO 治疗，必要时补充铁剂，使 Hb 平稳上升（每 4 周上升 1020g/L），目标值为 110120g/L。蒽环类药物心脏毒性的预防策略：多柔比星：多柔比星终生累积剂量550mg/m2，应用心脏保护剂右雷佐生（1A 类证据/I 级推荐）。换用多柔比星脂质（2A 类证据/II 级推荐）。多柔比星脂质体，应用心脏保护剂右雷

12、佐生（1A 类证据/I 级推荐）。其他心脏保护剂，如辅酶 Q10，N-乙半胱氨酸，抗氧化剂（维生素 C 和维生素 E 等），铁螯合剂（3 类证据/III 级推荐）。综上所述，骨肉瘤治疗的基本策略是综合治疗，而化疗是骨肉瘤综合治疗的重要手段。辅助化疗有利于提高骨肉瘤患者的生存率，术前化疗有利于提高保肢率。骨肉瘤化疗的一线用药是大剂量甲氨蝶呤、异环磷酰胺、多柔比星、顺铂。足量用药是骨肉瘤化疗疗效的基本保障。二线可选择化疗药物是吉西他滨、多西他赛、依托泊苷、索拉非尼等。骨肉瘤化疗的大剂量足疗程用药及青少年患者化疗等特殊问题、都强调应注重化疗用药的安全用药管理。积极防治骨肉瘤化疗所致的恶心呕吐，骨髓抑制及心脏毒性等近期和远期不良反应。作者介绍：作者介绍：于世英