宫颈癌筛查指南知多少？.pdf

1、宫颈癌筛查指南知多少？导读：上周一同行好友笑着问小编，国外宫颈癌筛查指南这么多，你知道都有哪些版本吗？这些指南都是基于什么推出来的呢，咱们国内临床应该如何采纳，能否直接进行“拿来主义”？当时竟无言以对。这几天小编殚精竭虑的搜集了众多版本宫颈癌筛查指南，汇总分析各版本指南的要点，今天和大家简单分享一下。宫颈癌筛查史：宫颈癌筛查史：HPV 筛查地位筛查地位“与时俱进与时俱进”宫颈癌是目前筛查最有效的一种恶性肿瘤，19 世纪 40 年代至 80 年代，通过每年一度的巴氏涂片（pap）筛查，死亡率已从 38/10 万下降至 8.3/10 万，遗憾的是局限于方法学的灵敏度和特异性，此后的 20 年间宫颈

2、癌的发病率和死亡率不再下降。为了进一步降低宫颈癌的发病率和死亡率，各大权威医疗机构开始致力于探讨宫颈癌的发病机制，寻求灵敏度和特异性更好的筛查方法，并在各大临床研究的基础上不断完善宫颈癌筛查指南。19 世纪 80 年代前：巴氏涂片已用于临床宫颈癌筛查，但具体筛查模式并未界定。1980 年到 1987 年：巴氏涂片的临床应用开始有明确指导：建议对于 20 岁以上及 20 岁之前有性生活的女性，每年进行巴氏涂片检测，如果连续两次均为阴性结果，可将筛查间隔延长至 3 年。1987 年筛查再次翻新：建议 18 岁以上女性每年检测一次巴氏涂片，但筛查间隔可由受检者自由决定。1983 年：德国豪森教授发现

3、可致癌的 HPV16 型病毒，次年从宫颈癌患者中克隆出了 HPV16 和 HPV18，HPV 开始进入临床视野。20 世纪 90 年代：灵敏度和特异性更佳的液基薄层细胞学检测开始取代传统的巴氏涂片细胞学，其中典型代表为 LCT 和 TCT 检测。1999 年：第一个 HPV 检测试剂被 FDA 批准进入临床，HPV 检测开始登上宫颈癌筛查舞台 2002 年版宫颈癌筛查指南：增加 HPV 检测作为鉴别异常细胞学结果（ASCUS-LSIL）风险大小的方法，但是否检测由受检者自由决定 2004 年-2012 年各大指南：建议 30 岁以上女性进行细胞学与 HPV 联合检测。2015 过渡版指南：HP

4、V 可作为 25 岁以上女性宫颈癌初筛的重要方法，筛查间隔为 3 年。图 1 宫颈癌筛查史示意图 指南这么多，你中意哪款？从 19 世纪 40 年代开始宫颈癌筛查已经启动，但各国筛查政策差异很大，少有统一的筛查指导意见。随着对宫颈癌机制研究的不断深入，尤其是近几年，不断有大规模临床验证成果报道，各大妇科肿瘤相关的权威机构开始推出各自的宫颈癌筛查指南。表 1 是全球 10 大权威专业机构（ASCCP：美国阴道镜及宫颈病理学会；ASCP：美国临床病理学会；ACS：美国癌症学会；ACOG：美国妇产科学会；SGO：美国妇科肿瘤学会；AMA：美国医学协会；NCCN：国家综合癌症网络；USPSTF：美国预

5、防服务工作组；ACP：美国内科医师学会；WHO：世界卫生组织）近 4 年间颁布的宫颈癌筛查指南。宫颈癌筛查指南大集合宫颈癌筛查指南大集合 组织发布初始筛查模式 筛查停止时间 机构 时间 筛查年龄 ASCCP/ASCP/ACS 2012年 21岁 21-29 岁 细胞学，筛查间隔 3 年 65：须有足够的阴性结果 30-65 岁 1）细胞学与 HPV 联合筛查，筛查间隔 5 年 2）细胞学，筛查间隔 3 年 ACOG-PB131 2012年 21岁 21-29 岁 细胞学，筛查间隔 3 年 65：须有足够的阴性结果 30-65 岁 1）优先选择细胞学与 HPV 联合筛查 筛查，间隔 5 年 2）

6、细胞学，筛查间隔 3 年可作为备选项 NCCN 2012年 21岁 21-29 岁 细胞学，筛查间隔 3 年，增加 HPV 检测作为 ASCUS 分流：HPV 阳性转诊阴道镜；HPV 阴性 3 年后复查细胞学 65：须有足够的阴性结果（如果出现高风险症状，需继续筛查）30-65 岁 1）优先细胞学与 HPV 联合筛查，筛查间隔 5 年 2）细胞学，筛查间隔 3 年可作为备选项 3）不推荐 HPV 单独筛查 USPSTF 2012年 21岁 21-65 岁 1）建议 3 年一次的细胞学筛查 2）如果 30 岁以上女性需要延长筛查间隔，可选择 5 年一次联合筛查 3）反对 30 岁以下女性进行 H

7、PV初筛或者联合检测 65 岁 警告：之前筛查史不明确或高危患者需在 65 岁之后继续筛查 AMA 2014年 21岁 21-29 岁 细胞学，筛查间隔 3 年 65：须有足够的阴性结果 30-65 岁 1）优先:细胞学与 HPV 联合筛查，筛查间隔 5 年 2）备选:细胞学，筛查间隔 3 年 WHO 2014年 30岁 30岁前 注射 HPV 疫苗和教育为主 49 岁或国家规定标准 30-49 岁 至少选择如下任何一种方式筛查:1)HPV 检测，如果阳性进行治疗，阴性则 5 年后再次筛查 2）对有明显症状的女性进行醋酸白试验 3）细胞学检测 4）若醋酸白或细胞学均为阴性，则 3-5 年后再次

8、筛查 5）可在 HIV 感染严重地区进行筛查 ACP 2015年 21岁 21-65 岁 3 年一次细胞学（21 岁开始）或5 年一次联合检测（30 岁开始）65：须有足够的阴性结果 ACOG PB624 2015年 未注明 对资源匮乏区域有多种筛查选择：1）VIA 试验，若不正常则进行细胞学检测 2）HPV 检测，若阳性则进行冷冻疗法 未注明 SGO/ASCCP 过渡板指南 2015年 21岁 21-25 岁 3 年一次细胞学 65：须有足够的阴性结果 25-65 岁 1、3 年一次 HPV 检测，检测结果解读如下：1）HPV16/18 阳性转诊阴道镜 2）其他高危 HPV 阳性，进行细胞学

9、检测，如果 ASCUS 或以上，转诊阴道镜，如果阴性则一年后复查 2、对于 30-65 岁女性，还可选择 5 年一次的联合检测或 3 年一次的细胞学检测，HPV 初筛优先 足够阴性筛查结果：足够阴性筛查结果：近近 10 年间连续年间连续 3 次的细胞学阴性或次的细胞学阴性或 2 次次 HPV 阴性，且距离最后一次阴性，且距离最后一次筛查不得超过筛查不得超过 5 年年 表 1 十大权威机构指南重点详解表 如此多的指南，是不是有点眼花缭乱呢？没关系，我们可以发现大部分指南筛查节点基本分为：什么时候开始筛查？各个年龄段的筛查模式是什么？什么时间可以停止筛查？下文咱们就各指南最关键的几个节点和筛查模式

10、进行讨论，一一探讨其背后存在的研究证据。什么时候开始筛查？宫颈癌的普筛应该从什么年龄开始？近年来临床基本形成了共识，目前除了WHO 的其他 9 大机构均认为 21 岁是最合适的筛查初始年龄，无论是否有过性生活。多数机构尤其是美国预防工作小组（USPSTF）及美国内科意识协会（ACP）认为对 20 岁及以下女性进行筛查会有过度治疗的风险，如疼痛、焦虑、治疗花费及流产风险。且 USPSTF 认为 21 岁以下女性 CIN3 的发病率仅为 0.2%，而细胞学的假阳性率为 3.1%，会增加额外的筛查风险。因此，对于21 岁以下青少年女性宫颈防护应以教育及疫苗预防为主。支持该论点的主要论据如下：SEER

11、 研究（1998-2003、2007-2011）：20 岁及以下女性宫颈癌发病率非常低，100 万女性中仅有 1-2 位患者，筛查得不偿失。一项美国统计研究（SEER，1970s 至今）发现，对 20 岁以下女性进行筛查并不能减少该年龄段浸润癌的发病率。而 21 岁以上女性可通过筛查减少 60%以上的发病率。20 岁以下有过性生活的女性 HPV 感染率非常高（32.9%），高危为 28.3%，但 90%以上在 2 年内均可自然清除。21-29 岁女性筛查方式与间隔 30 岁是宫颈癌筛查的一道风水岭，绝大多数指南 30 岁前后的筛查模式均有所区别。目前除 WHO 之外的所有机构针对 21-29

12、岁女性的筛查建议为：每 3 年进行一次的细胞学检测（传统或液基薄层细胞学均可）。2012 版 ASCCP 等机构的统一指南强调 21-29 岁年龄段人群不应该增加 HPV 检测，无论是作为初始筛查亦或是联合检测。该年龄段指南建议主要有以下论据支持：该年龄段宫颈癌发病率较低：21-24 岁为 1.2-1.4/10 万；25-29 岁为 5.1/10 万 美国一项模型研究：研究对比分析了筛查间隔为 1 年、2 年和 3 年这 3 种筛查方式下受检者的宫颈癌发病风险，发现 3 种筛查方式的发病率差异并不显著（3/1000 VS 4-6/1000 VS 5-8/1000），且死亡率几乎没有什么不同（0

13、.03/1000 vs 0.05/1000 vs 0.05/1000），但每年一度相对 3 年一次的筛查方式其阴道镜检测数几乎翻了一倍。如果细胞学检测为阴性，2 年或 3 年再次进行检测，其浸润癌的发病风险并无多大差异（OR 1.2，CI 0.65-2.21）；但是如果筛查间隔超过 3 年，宫颈癌发病风险将大大增加（12.2 VS 1.5/10 万，相对风险为 1.3）。因此，3 年一次的筛查间隔是该年龄段宫颈癌筛查的最佳选择。30-65 岁女性筛查方式与间隔 30 岁以后宫颈癌发病率明显升高，约为为 24/10 万（30-39 岁），各大机构对该年龄段女性的筛查建议差异最大。ACS、ASCC

14、P、ASP、ACOG、SGO、NCCN 以及AMA 等机构推荐 30-65 岁女性优先选择每 5 年进行一次细胞学和 HPV 的联合检测，3 年一度的细胞学检测作为备选项。该建议主要支撑论据来自越来越多的临床实验结果：增加 HPV 检测可提高筛查的灵敏度，虽然特异性会有所降低，但可大大提高 CIN3+的检出率，降低宫颈癌的发病风险。欧洲 4 大随机控制试验对比分析了联合检测与单独细胞学检测，发现增加了HPV 检测后，CIN3+的检测率得到了绝对性的提高，且第二轮筛查时宫颈癌的检出率大大降低。ARTISTIC 试验：对招募的宫颈癌筛查人群随访 3 轮（第一轮结束开始后的 6 年时间内），发现细胞

15、学阴性的累积发病率为 1.41%而 HPV 阴性的累积发病率为0.87%。不仅如此，研究发现 5 年一次的联合检测相对细胞学筛查可提高宫颈腺癌的检出率，还能有效的监督腺癌的术后治疗情况，证实 HPV 检测是有大价值的。模型研究：10 年的研究期间发现每 3 年的细胞学筛查和 5 年一次的联合筛查的终生风险相差不大（0.39%VS 0.61%），但阴道镜及筛查次数却大大增加。欧洲 7 大研究汇总分析：第一次 HPV 阴性结果之后的 6 年间 CIN3+的累积发病率非常低，仅为 0.27%，而细胞学阴性的累积发病率为 0.51%。美国大规模人群宫颈癌筛查随访调查（33 万女性）：发现联合筛查双阴性

16、与细胞学单独阴性之后 5 年的宫颈癌累积发病率分别 3.2/10 万和 7.5/10 万。汇总分析：研究超过 20 万人，进行多种 HPV 检测实验，与传统细胞学筛查做对比，发现可显著提高原位腺癌的检出率，腺癌检出占比提高至 15-25%。对此 USPSTF 似乎有其他观点，建议受检者优先选择 3 年一次的细胞学检测，除非受试者自己要求延长筛查间隔。USPSTF 指南认为两种筛查方案都各有利弊，但联合筛查会增加对结果不统一受检者的随访检测时间，如 HPV 阳性而细胞学阴性。研究发现 11%年龄段为 30-34 岁和 2.6%年龄段为 60-65 的女性常出现该种情况，此时要求 1 年后进行重复检测，间接增加了筛查时间和次数。此外，美国内科医师协会 ACP 则认为上述两种筛查方案均可适用于 30-65 岁女性，可由受试者自己决定。什么时候停止筛查？什么年龄该停止筛查，这一点大家基本都形成了共识。所有的美国机构都建议，只要有足够的阴性筛查结果，鼓励在 65 岁时停止筛查。这里足够的阴性筛查结果是指：近 10 年间连续 3 次的细胞学阴性或 2 次 HPV 阴性，且距离最后一次筛查不得超过