Her一2阳性的复发转移性乳腺癌MBC的.pdf

1、综述与进展JM e dR e s，A p r2 0 1 3，V 0 1 4 2N o 4H e r 一2 阳性的复发转移性乳腺癌(M B C)的一线治疗进展贾朝阳应明真王雅杰乳腺癌是全世界女性最常见的恶性肿瘤，尽管早期治疗效果较好，但迄今为止，复发转移性乳腺癌(m e t a s t a t i cb r e a s tc a n c e r，M B C)仍是不可治愈的疾病，临床期乳腺癌患者的5 年总生存率(O S)不足2 5【l 2o。人类表皮样生长因子受体(H e r 一2)作为乳腺癌的不良预后因子，同时也是靶向治疗的重要靶点J。在1 5 2 0 的复发转移性乳腺癌(M B C)中存在H

2、e r 一2 扩增或高表达，H e r 一2 阳性的复发转移性乳腺癌具有预后差、O S 低和无疾病生存时间(d i s-e a s ef r e es u r v i v a l，D F S)较短的特点。对于这类患者采用曲妥珠单抗(T r a s t u z u m a b，商品名赫赛汀)为基础的联合治疗可以提高的总体反应率(o v e r a l lr e s p o n s er a t e，O R R)，获得更长的O S 和至进展生存时间(t i m et od i s e a s et op r o g e s s i o n，T T P)，目前已成为一线的标准治疗方案H 1。然而，其

3、他新的分子靶向治疗药物及新的治疗策略也被证明具有一定前景，本文就近年来H e r 一2 阳性的复发转移性乳腺癌(M B C)的一线治疗进展做简要综述。一、曲妥珠单抗为基础的联合化疗曲妥珠单抗应用于H e r 一2 阳性乳腺癌，无论是在术前新辅助还是术后辅助，复发转移的治疗上都能使患者不同获益，单药有效率比较低，仅为1 2 3 4，联合化疗有效率可达3 0 6 0。在H 0 6 4 8 9研究中，患者被随机选取接受以曲妥珠单抗为基础的联合化疗和不联合曲妥珠单抗的单独化疗，联合化疗组与单纯化疗组O R R 分别为5 0 和3 2，证明曲妥珠单抗与化疗药物联合能显著提高治疗效果。M 7 7 0 0

4、1 研究进一步证实了多西他赛联合曲妥珠单抗一线治疗H E R 一2 阳性转移性乳腺癌的的卓越疗效，基金项目：国家自然科学基金资助项目(8 1 0 7 2 1 7 5，8 1 1 0 2 0 1 0)；上海市科委基金资助项目(0 6 D Z l 9 5 0 5，1 1 4 1 1 9 a 7 5 0 0)；上海市卫生局科研基金资助项目(2 0 0 9 1 1 3，2 0 1 1 1 9 8)；上海市重点学科建设项目(B 9 0 5)作者单位：2 0 0 4 3 3 上海，第二军医大学附属长海医院肿瘤科通讯作者：王雅杰，教授，博士生导师，y a j i e w a 0 4 5 9 1 6 3 c

5、o r n1 9 6 联合组总缓解率达到6 1，中位O S 达到3 1 2 个月。这两项研究奠定了曲妥珠单抗作为H e r 一2 阳性的M B C 一线标准治疗的基础。一项期随机研究表明，曲妥珠单抗联合多西他赛给药后序贯曲妥珠单抗给药治疗优于先给予曲妥珠单抗、疾病进展后给予多西他赛的治疗。D a w o o d 等。的一项回顾性分析显示，接受曲妥珠单抗一线治疗的H e r 一2 阳性的M B C的患者有着明显的生存获益，甚至比H e r 一2 阴性的死亡风险还下降了4 4。目前，对于H e r 一2 阳性的M B C 曲妥珠单抗联合紫杉类药物是一线治疗的首选方案。蒽环类药物被认为乳腺癌治疗的基

6、石性药物之一，尤其是对于H e r 一2 阳性的M B C。曲妥珠单抗联合蒽环类药物可以导致心脏事件发生率增高，表现为有症状的充血性心力衰竭(C H F)或无症状的左室射血分数(L V E F)下降。聚乙二醇脂质体多柔比星(P L D)可以减少药物非特异性转运至正常组织，并降低与毒性有关的较高的游离药物血浆峰值。在一项期临床研究中，聚乙二醇脂质体多柔比星(P L D)、多西他赛、曲妥珠单抗治疗H e r 一2 阳性的M B C，客观反应率为4 5 7，P F S 和O S 分别为1 0 6 个月和3 1 8 个月o7|。在这项实验中，部分H e r 一2 阴性M B C采用不联合曲妥珠单抗的化

7、疗方案，两组的心脏毒性发生率分别为2 5 0 和2 4 4。对于既往接受过蒽环类药物新辅助化疗的患者，由于其累积心脏毒性不适合继续使用，卡培他滨具有更好的心脏和血液学毒性特点，单药或联合方案都显示出一点优势。一项期临床研究显示，在多西他赛联合曲妥珠单抗的基础上加入卡培他滨可以将患者的T T P 由1 3 6 个月明显延长至1 8 6 个月，而心脏和血液学毒性没有明显增加邛。吉西他滨联合卡铂和曲妥珠单抗也被证实是有效的化疗方案之一，但使用时应注意其血液学毒性H 1。二、拉帕替尼联合化疗拉帕替尼(1 a p a t i n i b)是一种具有强效选择性，口万方数据医学研究杂志2 0 1 3 年4

8、月第4 2 卷第4 期综遵与进展服小分子双重可逆的酪氨酸激酶抑制剂(T K I)。它可以同时作用于细胞内H e r 一2 及E G F R 的A T P 位点阻止其磷酸化和激活，与赫赛汀无交叉耐药，并且比赫赛汀心脏毒性更小。E G F 2 0 0 0 9 研究旨在评估不同剂量的拉帕替尼(5 0 0 m g，每天2 次和1 5 0 0 m g，每天1次)对H e r 一2 阳性的M B C 的疗效，总共纳入1 3 8 名病例，两组客观缓解率及中位T T P 没有明显差异，常见的不良反应是1 到2 级的腹泻、皮疹、皮肤瘙痒和恶心。拉帕替尼的另一特性是其可以通过血脑屏障，为乳腺癌脑转移的治疗提供了一

9、条新的途径。L E A P 研究的结果显示，拉帕替尼联合卡培他滨治疗对于H e r 一2 阳性乳腺癌脑转移患者是一个有效的治疗方案“。一项研究表明对于曲妥珠单抗治疗失败的患者，拉帕替尼联合曲妥珠单抗仍能取得一定的疗效。然而，在2 0 1 2 年A S C O 会议上报告的一项研究显示，对于H e r 一2 阳性的M B C，在紫杉类为基础的一线治疗中添加曲妥珠单抗相比于拉帕替尼，可明显延长P F S。目前，拉帕替尼仍主要应用于既往接受过包括蒽环类、紫杉醇、曲妥珠单抗治疗的H e r 一2 阳性的M B C。三、抗H e r 一2 治疗联合内分泌治疗在5 0 的H e r 一2 阳性乳腺癌患者中

10、伴有雌激素受体(E R)和(或)孕激素受体(P R)表达。E R 和H E R 两条信号转导通路的相互影响促进了内分泌治疗耐药的发生。出于这个原因，同时抑制H E R 一2 和E R 途径应是一个更有效的治疗策略。在一项期临床试验中，曲妥珠单抗联合来曲唑取得较好疗效引。期T A N D E M 试验结果显示，曲妥珠单抗联合阿那曲唑组与阿那曲唑单药组相比，中位P F S(4 8 个月v s2 4 个月，P=0 0 0 1 6)，中位O S(2 8 5 个月V 82 3 9 个月，P=0 3 2 5)“。E G F 3 0 0 0 8 研究纳人了1 2 8 6 名M B C 患者，分别分配到拉帕替

11、尼联合来曲唑组和来曲唑单药组，联合组比单药组获得了更长的中位P F S(8 2 个月v s3 0 个月，P=0 0 1 9)，更大的O R R(2 8 v s1 5，P=0 0 2 1)，联合组最常见的不良反应是3 或4 级腹泻和皮疹“。这些I 艋床研究的结果也进一步证实了抗H e r 一2 治疗可显著增强内分泌治疗对E R、P R 阳性，H e r 一2 阳性M B C 的疗效，并延迟内分泌耐药的出现。四、其他分子靶向治疗药1 帕妥珠单抗：帕妥珠单抗体(p e r t u z u m a b)是继曲妥珠单抗体之后第2 个针对H e r 一2 靶向治疗的大分子单克隆抗体，其与曲妥珠单抗体结合于

12、H E R 一2胞外结构域区不同，帕妥珠单抗与H e r 一2 胞外结构域区的二聚化臂结合，阻止H e r 一2 与H e r 家族其他成员形成二聚体，从而阻断下游的信号转导通路。一项期临床研究表明，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗治疗曲妥珠单抗治疗失败的H e r 一2 阳性的M B C，O R R 为2 4 2，中位P F S 为5 5 个月，人组的6 6 例患者没有明显的心脏不良反应，两药联用显示出良好的协同作用。最近的一项期临床研究评估多西他赛联合曲妥珠单抗加或不加用帕妥珠单抗一线治疗H e r 一2 阳性M B C 取得了可喜的疗效，实验组与对照组的中位P F S(1 8 5 个月V S1

13、2 4 个月，P 0 0 0 1)，实验组主要不良反应是1 2 级的腹泻、皮疹、黏膜炎症、发热性及中性粒细胞减少，两组心脏事件的发生率没有差异。2 来那替尼：来那替尼(n e r a t i n i b)是一种口服的不可逆的泛E r b B 受体抑制剂，可以抑制H e r 一2、H e r 一3 和H e r 一4。一项开放、多中心的期研究评估来那替尼联合曲妥珠单抗治疗进展期乳腺癌，显示出很好的临床效应。为了更好地确定一线治疗的低位，一项旨在对比来那替尼联合紫杉醇和曲妥珠单抗联合紫杉醇的期试验正在进行。新一代的不可逆E G F R 和H e r一2 的T K I、B I B W2 9 9 2

14、也进入早期临床开发阶段。3 曲妥珠单抗一D M l(t r a s t u z u m a b M C C D M l)：T D M l 是一个将细胞毒药物和单克隆抗体结合的药物，特异性针对H e r 一2 阳性细胞，从而提高治疗指数。一项期临床研究表明对含曲妥珠单抗方案初始治疗失败的患者，T D M l 单药的O R R 可达2 5 9。在一项纳入1 3 7 名H e r 一2 阳性M B C 的期临床研究中，患者被随机分配至曲妥珠单抗联合紫杉醇治疗组和单药T D M l 组一线治疗，两组的有效率基本相似，而联合组的不良反应率明显高于单药组。2 0 1 2 年A S C O 会议上报告的E

15、M I L I AI I I 期随机试验表明，T D M l 用于进展期H E R 一2 阳性乳腺癌比口服标准剂量的卡培他滨和拉帕替尼治疗更有效，T D M l 组3 级或3 级以上不良事件的总发生率比联合治疗组低约1 3。4 依维莫司(e v e r o l i m u s)：E v e r o l i m u s(R A D 0 0 1)是一种新的m T O R 抑制剂。m T O R 是P I，K A k t 信号通路下游蛋白质翻译过程中的一个重要位点，这一通路在调控许多肿瘤细胞的增殖、生长、分化和凋亡方面发挥着重要的作用。一项期研究表明，依维莫司与依西美坦联合应用可提高内分泌治疗耐药的

16、后复发或进展晚期乳腺癌患者的P F S，并显著降低癌症恶】9 7 万方数据综述与进展JM e dR e s，A p r2 0 1 3，V 0 1 4 2N o 4化的风险达5 7 6|。期B O L E R O 一1 临床试验正在评估依维莫司联合曲妥珠单抗与紫杉醇作为一线治疗H e r 一2 阳性M B C 的临床效益。5 贝伐珠单抗(b e v a c i z u m a b)：H e r 一2 过表达被认为和肿瘤细胞中的V E G F 过表达上调相关，临床证据表明，血管内皮生长因子可能参与H E R 一2 阳性乳腺癌的转移和侵袭。E 2 1 0 0 研究纳入了7 2 2 例局部晚期或复发转移乳腺癌患者，随机分为单药紫杉醇组合及贝伐珠单抗联合紫杉醇组，与紫杉醇组相比，联合组P F S 显著获益(1 3 3 个月v s6 7 个月，P 0 0 0 1)。后来的多项研究表明，贝伐珠单抗联合化疗均比单用化疗药物有一定的优势，但却没有明显的O S 获益，联合化疗明显增加了不良事件的发生率和较高的治疗费用。基于这些争论2 0 1 0 年1 2 月F D A撤销了贝伐珠单抗单抗治疗乳腺的适应证。