抗生素的合理应用及临床滥用110610精编版.docx

1、抗生素的合理应用及临床滥用110610精编版抗生素的合理应用及临床滥用抗生素是指由微生物（细菌、真菌、放线菌）产生的低浓度时能抑制或杀灭其它病原微生物的物质。包括天然抗生素和人工半合成抗生素。自1940 年青霉素应用于临床至今, 抗生素的种类已达上千种, 在临床上常用的亦有几百种，但归结起来主要可以分为七大类：-内酰胺类、氨基糖苷类、大环内酯类、四环素类、林可霉素类、氯霉素类及多肽类抗生素。抗生素已成为治疗细菌感染的有力武器。合理使用抗生素的临床药理概念为安全有效使用抗生素：既有效地控制感染, 不引起主体内菌群生态失调, 又防止药物毒副反应和避免耐药菌株的产生, 是抗生素治疗中必须遵循的原则。

2、抗生素是一把双刃剑，虽可防病治病, 但也可引起各种不良反应, 甚至致残或危及生命。抗生素用得合理即为“药”, 用得不当反成“毒”, 导致“药源性疾病”的发生。抗生素不仅对人体可导致毒性反应、变态反应和二重感染, 同等重要的是, 也会使体内某些有致病可能的细菌因而产生耐药现象。虽然新的、强力广谱抗生素不断开发上市, 但人类与细菌性感染的斗争却没有因此而轻松, 反而变得更加激烈, 究其原因乃不合理甚至滥用抗生素的结果。如何合理使用抗生素已经成为所有医务人员及全人类所面临的生死攸关的重要问题。第一章 -内酰胺类抗生素-内酰胺类抗生素是指分子结构中具有-内酰胺环结构的抗生素,包括青素类、头孢菌素类、非

3、典型-内酰胺类抗生素以及-内酰胺酶抑制剂。 青霉素类、头孢菌素类是目前临床应用最为广泛的抗生素,碳青霉烯类由于突出的广谱抗菌作用和耐酶特性,对某些耐药、重症感染的治疗有特殊的意义。一、青霉素类抗生素（一） 作用机制􀀁 青霉素与其他-内酰胺类抗生素作用机制均相似，都是干扰敏感细菌细胞壁黏肽的合成, 使细菌细胞壁缺损, 菌体失去渗透保护屏障, 导致细菌肿胀、变形, 在自溶酶激活下, 细菌破裂溶解而死亡。其作用的靶分子是一系列存在于细菌细胞内膜上的青霉素结合蛋白(PBPs)。青霉素对处于繁殖期正大量合成细胞壁的细菌作用强, 而对已合成细胞壁, 处于静止期者作用弱, 故称繁殖期杀菌剂

4、。哺乳动物和真菌无细胞壁结构, 故对人类毒性小, 对真菌感染无效。（二）优点 杀菌活性强、抗菌范围广、毒性低、适应症广及临床疗效好等。（三）分类 窄谱-青霉素G、青霉素V 耐酶青霉素-苯唑西林、氯唑西林、双氯西林 广谱青霉素类氨苄西林、阿莫西林 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类羧苄西林、哌拉西林 抗G-杆菌青霉素：美洛西林、替莫西林、福米西林（四）青霉素类临床应用现状青霉素G是最早出现的抗生素,虽然耐药菌日益增多,但对某些细菌仍然保持较高的敏感性,尤其是溶血性链球菌、脑膜炎双球菌、淋球菌、梅毒螺旋体等,对上述菌感染目前仍列为首选药。口服青霉素类具有耐酸的特性,可以经消化道吸收,常用的有青霉素V 和阿

5、莫西林,前者抗菌谱与青霉素G相同,后者为广谱青霉素类,对部分革兰氏阴性菌有效。阿莫西林对社区呼吸道感染的肺炎双球菌仍有一定的疗效,也是目前轻度上呼吸道、皮肤等感染的常用药物,但耐药菌有增多的趋势。由于耐药菌的增多,氨苄西林、羧苄西林等广谱青霉素已经很少应用,而代之以广谱青霉素与酶抑制剂的复合制剂,如羟氨苄青霉素与棒酸(安灭菌) ,氨苄青霉素与舒巴坦(优立新) ,其杀菌效果和抗菌谱接近第三代头孢菌素,对革兰氏阳性球菌的作用强于后者,因此在临床重症感染如细菌性肺炎、胆道感染、泌尿道感染等常被选用。（五）代表药物窄谱青霉素青霉素G（苄青霉素或苄基青霉素）青霉菌培养液中提取，溶于水后极不稳定主要优点：

6、作用强、快、疗效高、毒性低,是一个强大的杀菌剂缺点：不耐酸、不耐酶，耐药现象极为普遍，抗菌谱窄；可引起过敏反应甚至过敏性休克。体内过程1、口服无效，被胃酸分解破坏，常肌内注射。2、主要分布在细胞外液，脑脊液中浓度低，但炎症时可进入。3、以原型从肾脏排泄,与丙磺舒合用，可与青霉素G竞争肾小管分泌。 抗菌作用细菌繁殖期，低浓度抑菌，高浓度杀菌抗菌谱较窄，G+、G-球菌，螺旋体，放线菌。G+球菌：如链球菌、肺炎球菌、不耐药的金葡菌G+杆菌：如炭疽杆菌、白喉杆菌、破伤风杆菌G-球菌：如脑膜炎球菌 、淋球菌螺旋体：如钩端螺旋体、梅毒对大多数G-杆菌作用弱，对肠球菌不敏感，对真菌、病毒、原虫等无效，金葡菌

7、、淋球菌、肺炎球菌等极易耐药。作用特点1.对繁殖期细菌作用强，对静止期细菌作用弱；2.对G+菌作用强，对G-杆菌作用弱;3.对人和动物毒性小，对真菌无效；4.不宜与四环素、氯霉素及大环内酯类等速效抑菌剂合用。 临床应用主要用于G+菌、G-球菌、螺旋体等敏感菌引起的感染。均可作为首选 1、溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎、丹毒、猩红热、蜂窝组织炎等；草绿色链球菌引起的心内膜炎2、肺炎球菌引起的大叶性肺炎、脓胸、支气管肺炎3、敏感金葡菌引起的疖、痈、败血症等4、脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎，不产酶淋球菌引起的淋病5、G+杆菌感染如白喉、破伤风，6、放线菌病、钩端螺旋体病、梅毒、回归热不良反应（

8、1）过敏反应（变态反应 ）（最为常见）一般过敏反应：药热、药疹、血清病型反应等过敏性休克（最严重）：过敏性休克发生率约为万分之零点四到万分之四，死亡率约为万分之零点一。其表现为立即出现低血压，支气管痉挛性哮喘、腹痛、恶心、呕吐及紫癜样皮疹等，抢救不及时可迅速死亡。 过敏性休克发生与剂量、给药途径无关。 过敏原: 青霉噻唑酸、青霉烯酸，其降解产物作为半抗原，进入体内后与蛋白质或多肽分子结合成为全抗原，刺激机体产生抗体，抗原抗体结合引起各种类型的过敏反应。防治：（1）询问过敏史； （2）皮试；凡初次注射或停用3天后再用者，或用药过程中批号更换时作皮试，反应阳性者禁用。 （3）避免滥用和局部用药，药

9、物新鲜配制。 （4）避免饥饿时注射；注射后观察30分钟。 （5）作好抢救准备,一旦出现过敏性休克立即停药并皮下或i.m. 0.1%肾上腺素0.51.0mg，严重者静注或心内注射，必要时可加用糖皮质激素和抗组织胺药。吸氧、人工呼吸、同时输液，给予升压药等。（2） 赫氏反应（治疗矛盾） 用青霉素治疗梅毒、钩端螺旋体或炭疽等感染时，出现症状加剧的现象 表现：全身不适、寒战、发热、咽痛、肌痛、心动过速等 机理：短时间内被杀灭的大量螺旋体裂解释放内毒素 预防：初次小剂量给药（3） 局部刺激：i.m引起局部疼痛、红肿、硬结。（4） 水电解质紊乱: 钾、钠盐大量静脉注射易引起高血钾、高血钠症。 耐药机制1、

10、水解机制：细菌产生内酰胺酶使抗生素水解灭活 2、牵制机制：与内酰胺酶相结合，使药物停留在胞浆膜外隙中，不能进入靶位发生抗菌作用 3、PBPs改变：PBPs增多或结构改变或产生新的PBPs，使之与抗生素的结合减少而失去抗菌作用 4、改变菌膜通透性 5、增强药物外排 6、缺乏自溶酶 图一 G+与G-细菌细胞壁结构图耐酶青霉素苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林（异恶唑类）特点1、耐酸耐酶，口服吸收好，食物影响其吸收，宜空腹服。2、双氯西林、氟氯西林作用最强3、抗菌作用不及青霉素G 4、主要用于耐青霉素G的金葡菌感染广谱青霉素氨苄西林（Ampicillin) 、阿莫西林、匹氨西林等特点1、耐酸可口

11、服，2、不耐酶对耐药金葡菌感染无效；3、疗效与青霉素G相当 4、广谱：对G-杆菌有效可用于敏感菌所致的呼吸道感染、尿路感染、胃肠道感染、伤寒等。氨苄西林：对G+不及青霉素G，但对G-如伤寒、大肠、变形杆菌感染有效。主要用于伤寒、副伤寒及尿路和呼吸道感染。与青霉素G有交叉过敏。阿莫西林（羟氨苄西林）：耐酸力强，口服吸收好，抗菌谱和活性与氨苄西林相似。血药浓度高，易进入支气管分泌液，故对慢支较氨苄西林优。 抗绿脓杆菌青霉素羧苄西林、派拉西林、替卡西林、呋苄西林、阿洛西林等。 特点1、不耐酸不耐酶口服无效，对耐药金葡菌无效；2、对大多数G-杆菌有效可用于G-杆菌所致的呼吸道、胆道及泌尿道感染；3、对

12、铜绿假单胞菌作用强可用于绿脓杆菌所致的感染如烧伤、创面感染。抗G-菌的青霉素类美西林、替莫西林。主要用于G-性菌感染的治疗（如尿路感染），对某些肠球菌有较好作用。二、头孢菌素类抗生素特点 广谱、杀菌力强、耐酶、过敏少。机制 与青霉素G相似，含-内酰胺环活性基因，与PBPs结合，影响细菌细胞壁的合成。体内过程 1、大多数注射给药，少数可口服 2、分布：良好，能透入各种组织 3、排泄：肾排泄，多数药t1/2短(0.5-2.0h)，头孢曲松t1/2最长，为8h分类根据其抗菌谱、抗菌强度、对内酰胺酶的稳定性及肾毒性分为四代：第一代：头孢氨苄（）、头孢唑啉（）、 头孢拉定（）、头孢噻吩（I）、头孢噻啶（

13、）。第二代：头孢呋辛、头孢孟多、头孢克洛。第三代：头孢噻肟、头孢他定、头孢曲松、头孢他啶、头孢唑肟。第四代：头孢匹罗、头孢吡肟、头孢利定。抗菌作用对G+菌的作用： 第一代第二代第三代 肾毒性： 第一代第二代第三代 对G-菌的作用： 第三代第二代第一代 对-内酰胺酶的稳定性： 第三代第二代第一代第四代头孢菌素对G+菌、 G-菌均有高效，对-内酰胺酶高度稳定，对大多数厌氧菌有抗菌活性，对超广谱-内酰胺酶(ESBLs)稳定。注释：1、ESBLs 是“Extended Spectrum Beta-Lactamases”的缩写（超广谱B-内酰胺酶）v 革兰阴性需氧菌产生v 多为质粒介导v 灭活青霉素类，

14、头孢菌素类,单环-内酰胺类v 一般可被克拉维酸，舒巴坦和三唑巴坦抑制v 通常不灭活碳青霉烯类和头霉素类v 在同一菌株中可产不同型质粒酶和AmpC酶v ESBL基因型已经发现了150多种，主要包括TEM、SHV、OXA及CTX-Mv 中国ESBL的主要基因型北京：CTX-M-3，11上海：CTX-M-3广州：CTX-M-3，11杭州：CTX-M-3， 9，13，14，15，22v 易感ESBL的危险因素* ICU* 儿科* 血液科* 使用广谱抗生素，尤其是三代头孢菌素* 侵入性操作* 长期或预防性使用抗生素史* 长期住院v 治疗建议加酶抑制剂的复合药：头孢哌酮/舒巴坦 哌拉西林/他唑巴坦等 头霉

15、素类：头孢美唑，头孢米诺严重感染碳青霉烯类：美罗培南，亚胺培南（最强），喹诺酮类：环丙沙星，左氧氟沙星联合氨基糖苷类：阿米卡星 2、AmpC酶大量使用三代头孢菌素与AmpC酶的产生有密切关系v AmpC酶水解以下抗生素 青霉素类 头霉素类 1,2,3代头孢菌素类 单环类 加酶抑制剂复合药（克拉维酸，舒巴坦，他唑巴坦）v AmpC与ESBL区别AmpC酶与ESBL都对碳青霉烯类敏感，但ESBLS对头霉素和-内酰胺/-内胺酶抑制剂也敏感，对4代头孢大多数不敏感，而AmpC酶对头霉素和-内酰胺/-内酰胺酶抑制剂不敏感，对4代头孢敏感。v AmpC酶可分为诱导型、结构型和质粒型。v 治疗建议诱导型AmpC酶：头孢吡肟, 头孢哌酮-舒巴坦，哌拉-他唑巴坦, 头孢他啶, 碳青酶烯类，氟喹诺酮类结构型AmpC酶：头孢吡肟，碳青酶烯类，