糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科应用的专家共识之欧阳总创编.docx

1、糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科应用的专家共识之欧阳总创编糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科应用的专家共识时间：2021.02.13创作：欧阳总（修订版）吸入型糖皮质激素（inhaled corticosteroids，ICS）是目前治疗慢性气道炎症常用、有效的药物。近三十年来，随着ICS 在儿科临床的应用和普及，支气管哮喘等疾病的防治获得了较大的成效。目前，ICS的不同剂型，如压力定量气雾剂（pressurized metereddose inhalers，pMDI）、干粉剂（dry powder inhalers，DPI）和雾化混悬液，在临床应用中均已显示出良好的疗效。在不同疾病的儿科患者中，应根据

2、病情、年龄选用不同剂型的ICS。本共识仅针对ICS 雾化混悬液的吸入治疗。吸入疗法的最早应用可以追溯到40000年以前的印度，随着19世纪手持式玻璃球雾化器的发明、1956年pMDI 的发明，吸入疗法从此广泛应用于临床。20世纪50年代以后，随着对哮喘发病机制研究的深入，英国开始应用吸入疗法防治哮喘，并最终选用2受体激动剂（2 receptor agonist，2RA）治疗哮喘急性发作和使用ICS 防治哮喘复发。随着临床治疗上的广泛应用，已证实吸入疗法具有起效快、疗效高、不良反应小、无创伤、无痛苦以及使用方便等优点。嗣后被GINA（The Global Initiative for Asthm

3、a）等国际哮喘防治指南广泛推广使用。 年起，我国儿童支气管哮喘防治常规和儿童支气管哮喘诊断与防治指南也把吸入疗法作为防治哮喘的首选疗法。在国外，临床研究已相继证实糖皮质激素雾化吸入疗法具有良好的疗效、安全性和依从性，从而在儿科的呼吸道相关疾病（特别是过敏性疾病）领域得到普遍应用。糖皮质激素雾化吸入疗法能有效减少全身糖皮质激素用量、减少住院率、减少患儿的缺课时间。近年来，我国很多医院均建立了专门的雾化治疗中心，糖皮质激素雾化吸入疗法也已成为呼吸道疾病的常规治疗手段之一。必须指出的是，糖皮质激素雾化吸入疗法也面临着一些尚待解决的问题和挑战，如：医务人员对糖皮质激素雾化吸入疗法的优势认识不足，即便了

4、解到雾化吸入疗法的优势，但对于如何选择药物以及如何配伍药物都存在着疑问；如何选择合适的雾化设备，应用射流（压缩泵）雾化还是超声雾化也存在困扰；如何根据不同疾病和病情宣传推广规范、合理的治疗理念，包括家庭雾化吸入的管理，以便使患儿更安全和获得更佳的疗效；在不同儿科疾病，如支气管哮喘、咳嗽变异性哮喘（cough variant asthma，CVA）、感染后咳嗽（postinfectious cough，PIC）、婴幼儿喘息、肺炎支原体肺炎、急性喉气管支气管炎、支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）、气管插管术中和术后等的治疗中，尚需对ICS 雾化吸入的剂

5、量、频次和疗程作进一步的完善和规范化。鉴于此，由临床儿科杂志编辑部牵头组织国内儿科专家，在遵循循证医学原则的基础上，结合临床经验和专家建议，经反复讨论和修改取得一致意见，于首次制定了糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科应用的专家共识，供广大的儿科临床医务人员参考和引用。时隔三年，由于临床推广和应用经验的积累，为了在临床上更恰当地使用糖皮质激素雾化吸入治疗，进一步提高其疗效，从而更好地为广大患儿服务，遂进行本次修订和再版。糖皮质激素雾化吸入疗法概述1 基本概念吸入疗法是目前哮喘治疗首选的给药方法。采用吸入疗法时，药物以气溶胶的形式输出，随呼吸气流进入体内。由于气溶胶具有巨大的接触面，有利于药物与气道表面

6、黏膜上皮细胞接触而发挥药效。其中，直径15m的药雾微粒最为适宜，5m的微粒绝大多数被截留在口咽部，最终经吞咽进入体内；而0.5m的微粒虽能达到下呼吸道，但在潮气呼吸时，90%药雾微粒又可随呼气而排出体外。吸入药雾微粒的形态也影响药物在气道内的分布，如雾化吸入布地奈德（budesonide）混悬液时，输出的药雾微粒呈不规则形状，更容易在下呼吸道内分布。2 糖皮质激素雾化吸入疗法的特点及临床地位2.1 给药技术介绍2.1.1 射流雾化以压缩泵或氧气驱动的雾化器是目前临床最常用的雾化吸入器具，其原理是高速运动的压缩气体通过狭小开口后突然减压，在局部产生负压将药液吸出并形成药雾微粒，其中大药雾微粒通过

7、挡板回落至贮药池，小药雾微粒则随气流输出。药雾微粒的大小与气流的压力和流速有关，增加气流速度可使雾化输出量增加，减小药雾微粒，缩短雾化时间，并使患儿的依从性更好。在应用射流雾化吸入器时，药池的液量要充足，一般用量为34ml，可在510min内输出全部药液。对处于喘息急性发作状态、呼吸困难的患儿，建议以氧气作为驱动力，在雾化给药的同时提供氧气。必须强调，氧驱动雾化吸入的氧气流量以68L/min为宜。2.1.2 滤网式（mesh）雾化通过振动等方式使药液透过网孔进行雾化。与射流雾化相比，滤网式雾化输出的可吸入微颗粒的比例略低，价格较高，但是装置体积小、重量轻、便于携带，且使用时噪音小，还可以倾斜使

8、用。目前滤网式雾化器的种类有限，滤网耐久性能较低是它的最大缺点。2.1.3 超声雾化通过压电晶片产生的12 MHz的高频超声，从而在储药池的顶层液面形成雾粒，但对于混悬液而言，药雾微粒并不能完全到达能形成雾粒的液面顶层；同时，超声雾化的气雾水粒密度大，有效颗粒少，并可增加气道阻力；超声雾化器的高频还可以转化成热能，可能影响糖皮质激素类药物的活性。因此使用超声雾化器时，药雾微粒输出效能较低，大部分药物最终留存在残留液中，不适用于哮喘等喘息性疾病的治疗。由于不同雾化器输出微颗粒的效能差异较大，并可以直接影响到治疗效果，建议避免选用不能提供确切空气动力学数据及有关临床疗效证据的雾化器。2.2 雾化吸

9、入的给药特点雾化吸入局部给药治疗指数高、安全性好。吸入药物可以直接作用于气道黏膜，局部作用强，且局部药物浓度愈高、疗效亦愈好。雾化吸入是最不需要患儿刻意配合的吸入疗法，适用于任何年龄的儿童。同时，一般雾化吸入治疗的药量仅为全身用药量的几十分之一，由此可避免或减少全身给药（如糖皮质激素）可能产生的潜在的不良反应。2.3 临床地位中国儿童支气管哮喘诊断与防治指南明确指出，糖皮质激素是治疗气道炎症最有效的药物，推荐吸入疗法为哮喘防治的主要给药途径，并强调ICS 是哮喘急性发作和哮喘长期控制的一线药物。版GINA（5岁儿童）指出，与年长儿童及成人一样，吸入疗法是5岁儿童哮喘治疗的基石。5岁儿童控制喘息

10、的初始治疗首选ICS。布地奈德混悬液是目前美国食品药品管理局（Food and DrugAdministration，FDA）批准的唯一可用于4 岁儿童的雾化ICS。3 雾化ICS 简介目前国内已有布地奈德混悬液和丙酸倍氯米松混悬液可以用于儿童雾化吸入。3.1 作用机制ICS 的作用机制分为经典途径（基因途径）和非经典途径（非基因途径）。经典途径是指激素与细胞浆内的激素受体（简称浆受体）结合，并转运进入细胞核后影响核酸的转录而缓慢地发挥抗炎作用；非经典途径是指激素与细胞膜激素受体（简称膜受体）结合，在数分钟内就能生效。但膜受体的数量仅占受体总量的10%25%左右，而且它的解离常数远高于浆受体的

11、解离常数。因此强调，只有更高剂量的ICS才能有效启动数量少/亲合力弱的膜受体快速通道，从而保证疗效。由于ICS 作用快，因而不仅可作为长期维持治疗，也可在哮喘等气道阻塞性疾病急性发作时与速效支气管舒张剂联合应用以快速缓解发作。3.2 药理ICS 吸入人体后可以通过呼吸道和消化道两条途径进入血液循环。目前所用的绝大多数ICS 进入肺部后几乎不被代谢亦不灭活，最终以原型进入血液循环，其中仅有25%左右可通过肝脏首过代谢灭活，而大部分则分布于全身组织。而在吸入时留存在口咽部的ICS，绝大多数经吞咽由消化道吸收进入血液循环，部分可通过肝脏首过代谢迅速灭活，不产生全身作用。因此ICS 的全身生物利用度是

12、经呼吸道和消化道进入血液循环的总和。不同药物的首过代谢率不同，如丙酸倍氯米松的首过代谢率仅为60%70%，而布地奈德则高90%以上，因此布地奈德混悬液雾化吸入的临床安全性更高。布地奈德的局部抗炎效应强于丙酸倍氯米松，是地塞米松的980倍。目前不推荐使用地塞米松作为哮喘雾化吸入治疗的选择。肺内ICS 的作用同时受药物分布、局部药物清除率、药物作用位点等因素的影响。由于不同年龄患儿的生理解剖特点和吸药方式不同，其吸入体内的ICS 的药代动力学也有所不同。一般而言，儿童喉部较狭小，药雾更易在咽喉部滞留，年龄越小潮气量和吸气流速越低，肺部沉积的绝对药量也越少；同时，绝大多数吸入药物的代谢率均为儿童快于

13、成人，因此儿童对ICS 的清除率也高于成人。研究表明，儿童和成人吸入相同剂量的ICS 后，两者的药时曲线下面积相似，因此患儿一般无需按公斤体质量计算用量。3.3 疗效雾化吸入ICS 可以有效减轻气道炎症和气道高反应性，控制哮喘症状，改善生命质量，改善肺功能，减少哮喘发作，降低哮喘病死率。吸入ICS 的同时还可以联合吸入其他具有协同作用的药物，如2RA 等。联合吸入ICS 和2RA 可以既抗炎又解痉，能更好地治疗哮喘、婴幼儿喘息等疾病。研究表明，口服糖皮质激素联合吸入布地奈德混悬液比单用泼尼松龙能更有效地降低哮喘的急性发作。对于雾化吸入ICS 在哮喘患儿长期管理中的疗效已有多项研究。一项meta

14、 分析结果表明，与孟鲁斯特比较，ICS 可使哮喘患儿发生需要使用全身激素的急性发作的风险降低17%。另一项为期52周的开放、随机、对照的多中心研究纳入202 例24岁轻度持续性哮喘患儿，雾化吸入布地奈德混悬液可显著减少需口服激素治疗的哮喘急性发作的风险。不同雾化吸入治疗药物在肺内分布有所不同，有研究显示幼龄儿童使用布地奈德混悬液吸入治疗的临床疗效更优于其他方法吸入ICS的疗效。3.4 安全性雾化吸入ICS 的不良反应很少。个别患儿使用不当可出现口腔真菌感染，通过吸药后漱口或暂时停药（12d）和局部抗真菌治疗即可缓解。其他还有声音嘶哑等，但停药后可自行消失。ICS 的剂量因病情需要可以增加（尤其

15、是急性期的治疗），但即使增加数倍，相对于全身糖皮质激素的应用量而言也是小而安全的，在病情缓解后，推荐以中、小剂量维持治疗。版GINA指出，长期低剂量ICS对儿童生长发育和骨骼代谢无显著影响。研究表明，与安慰剂相比，ICS 长期维持治疗的全身不良反应（生长迟缓、肾上腺抑制、白内障、骨密度下降和骨折）的风险未见升高，即使采用ICS 治疗711年后，哮喘儿童仍可达到正常的成人身高。长期雾化吸入ICS 时，应及时调整药物至最小有效维持剂量以进一步提高安全性，减少全身不良反应。3.5 应用范围雾化吸入ICS 主要用于气道炎症性疾病的治疗，可有效改善病情，既可以作为医院内缓解急性期发作的主要治疗手段，也适

16、用于家庭的长期控制治疗。3.6 注意事项雾化吸入过程中要防止药物进入眼睛，使用面罩吸药时，在吸药前不能涂抹油性面膏，吸药后立即清洗脸部，以减少经皮肤吸收的药量6。此外，在采用射流雾化时，应尽可能使用口器吸入（年幼者应使用面罩吸入器），如使用面罩则以密闭式面罩优于开放式面罩，远离面部的开放式面罩会减少吸入肺内的药雾微粒量。呼吸节律对吸入药雾微粒量亦有影响，儿童哭吵时吸气短促，药雾微粒主要以惯性运动方式留存在口咽部，而且烦躁不安也使面罩不易固定，因此最好在安静状态下吸入。糖皮质激素雾化吸入疗法在儿童呼吸系统疾病中的应用1 支气管哮喘支气管哮喘（以下简称哮喘）按病程分为急性发作期和非急性发作期（包括慢性持续期和临床缓解期），因此，哮喘的治疗也包括急性发作期的快速缓解治疗和非急性发作期的长期控制治疗。1.1 急性发作期的快速缓解治疗1.1.1