第章药物微粒分散系的基础理论文档讲课文档.ppt

1、第章药物微粒分散系的基础理论文档,第一页，共48页。,药物微粒分散系的基础理论,第一节 概述第二节 性质与特点第三节 物理稳定性,第二页，共48页。,学习要点,掌握微粒分散体系基本概念及其在药剂学中的重要意义熟悉微粒分散体系的主要性质及特点熟悉微粒分散体系的热力学与动力学稳定性 絮凝与絮凝、DLVO理论了解空间稳定理论、空缺稳定理论、聚结动力学,第三页，共48页。,第一节 概述,一.分散体系(disperse system)分散相(disperse phase)、分散介质(disperse medium)按分散相直径小分子真溶液 10 9 m(1nm)胶体分散体系 10 7 10 9 m(1-

2、100nm)粗分散体系 10 7 m(100nm)微粒分散体系 10 9 10 4 m(1nm-100m）,胶体分散体系的微粒给药系统包括纳米微乳、脂质体、纳米粒、纳米囊、纳米胶束等。它们的粒径全都小于100nm。,粗分散体系的微粒给药系统包括混悬剂、乳剂、微囊、微球等。它们的粒径在500nm100m范围内。,第四页，共48页。,第五页，共48页。,二.微粒给药系统500nm-100m:混悬液（Suspension）溶胶（Sol）、乳剂（Emulsion）多层乳剂（Multiple emulsion）.1-1000nm:微乳剂（Microemulsion）亚微乳剂（Submicronized

3、emulsion）微囊（Microcapsale）、毫微囊（Mano capsale）、脂质体（Liposome）微球剂（Microsphere）.,第一节 概述,第六页，共48页。,多相性：分散相与分散介质之间存在着相界面，因而会出现大量的表面现象；热力学不稳定性：随分散相微粒的减小，微粒比表面积显著增大，使微粒具有较高的表面自由能。因此，微粒分散系具有易絮凝、聚结、沉降的趋势；分散性：与微粒的大小相关，胶粒还具有明显的布朗运动、丁铎尔现象、电泳 等性质。,三、微粒分散体系的基本特性：,第一节 概述,第七页，共48页。,四、微粒分散系在药剂学的重要意义,生物利用度：难溶性药物减小粒径，有助于

4、提高药物的溶解速度及溶解度，有利于提高生物利用度；靶向性：大小不同的微粒在体内分布上具有一定的选择性；缓释性：微囊、微球等微粒具有明显的缓释作用，可延长药物体内的作用时间，减少剂量，降低毒副作用；稳定性：有利于提高药物微粒在分散介质中的分散性与稳定性；还可以改善药物在体内外的稳定性。,第八页，共48页。,四存在问题稳定性不好(体系)符合注射用辅料较少,第一节 概述,世界范围微粒给药系统的研究比较活跃,第九页，共48页。,五、微粒大小与体内分布微粒分散制剂可供静脉、动脉、肌肉、皮下、关节腔内注射,口服，还可供眼内及鼻腔用药等。静注微粒的大小有严格要求，80%以上微粒在1m附近，一般不大于5m，以

5、防止堵塞血管与产生静脉炎,第一节 概述,第十页，共48页。,微粒粒径大小与体内吸收分布有关：0.10.2m，静、动脉，可迅速被网状内皮系统巨噬细胞从血流中清除，最终到达肝脏。7m，静注后可被肺部机械地滤取（人肺毛细血管2m，红细胞7m，可变型）50 m，在癌症的化疗中，进行动脉栓塞，治疗肝癌、肾癌等，已显示其独特的优点。,第十一页，共48页。,第十二页，共48页。,六、微粒大小与测定方法多分散体系，存在粒度分布粒径表示：几何学粒径、比表面积径、有效粒径等（见粉体学）测定方法电子显微镜法 透射电镜（TEM）扫描电镜（SEM）激光散射法,第一节 概述,第十三页，共48页。,一、微粒分散系的动力学性

6、质,微粒分散体系的动力学稳定性主要表现在两个方面。当微粒较小时(r10-7m)，主要是分子热运动产生的布朗运动；提高微粒分散体系的物理稳定性当微粒较大时(r10-5m)，主要是重力作用产生的沉降。降低微粒分散体系的物理稳定性,第二节 微粒分散系的物理化学性质,第十四页，共48页。,一、微粒的动力学性质10-7m布朗运动明显二、微粒的光学性质低分子-光透射粗分散体系-光反射交体分散体系-光散射-丁铎尔现象-粒径四、微粒分散系的电学性质 电泳微粒的双电层结构,第二节 微粒分散系的物理化学性质,第十五页，共48页。,布朗运动是液体分子热运动撞击微粒的结果。布朗运动是微粒扩散的微观基础，而扩散现象又是

7、布朗运动的宏观表现。布朗运动使很小的微粒具有了动力学稳定性。微粒运动的平均位移可用布朗运动方程表示：,（一）Brown运动,r愈小，介质粘度愈小，温度愈高，粒子的平均位移愈大，布朗运动愈明显。,t-时间；T-热力学温度；-介质粘度；r-微粒半径；NA-介质微粒数目,第十六页，共48页。,粒径较大的微粒受重力作用，静置时会自然沉降，其沉降速度服从Stokes定律：V-微粒沉降速度；r-微粒半径；1、2-分别为微粒和分散介质密度；-分散介质粘度；g-重力加速度常数。,（二）Stokes定律,r愈大，微粒和分散介质的密度差愈大，分散介质的粘度愈小，粒子的沉降速度愈大。,第十七页，共48页。,当一束光

8、照射到微粒分散系时，可以出现光的吸收、反射和散射等。光的吸收主要由微粒的化学组成与结构所决定；而光的反射与散射主要取决于微粒的大小。当一束光线在暗室通过胶粒分散系，在其侧面可看到明显的乳光，即Tyndall现象。丁铎尔现象是微粒散射光的宏观表现。低分子溶液透射光；粗分散体系反射光；胶体分散系散射光。,三、微粒分散系的光学性质,第十八页，共48页。,丁达尔现象,丁达尔现象（Tyndall phenomena）在暗室中，将一束光通过溶胶时，在侧面可看到一个发亮的光柱，称为乳光，即丁达尔（Tyndall）现象。,第十九页，共48页。,(一)电泳（electron phoresis).电泳速度与粒径大

9、小成反比(二)微粒的双电层结构反离子、吸附层、扩散层动电位 微粒越小，动电位越高电解质水化,三、微粒分散系的电学性质,第二十页，共48页。,（一）电泳在电场的作用下微粒发生定向移动电泳（electron phoresis).微粒在电场作用下移动速度与粒径大小成反比，微粒越小，移动越快。（二）微粒的双电层结构在微粒分散系溶液中，微粒表面的离子与近表面的反离子构成吸附层；同时由于扩散作用，反离子在微粒周围呈现渐远渐稀的梯度分布扩散层，吸附层与扩散层所带电荷相反，共同构成双电层结构。,三、微粒分散系的电学性质,第二十一页，共48页。,微粒的双电层结构,吸附层：微粒表面切动面由定位离子+反离子+溶剂分

10、子组成。扩散层：切动面电势为零由反离子组成。电位：切动面电势为零处的电位差，也叫动电位。电位是衡量胶粒带电荷多少的指标。,第二十二页，共48页。,一、热力学稳定性二、动力学稳定性三、絮凝与反絮凝四、DLVO理论五、空间稳定理论六、空缺稳定理论七、微粒聚结动力学,第三节 微粒分散体系的物理稳定性,第二十三页，共48页。,三、絮凝与反絮凝微粒分散度大，有聚集趋势，如微小粒子聚集形成新的大粒子并且不再分散，则体系粒子数目减少，分散度降低，聚集稳定性差。若微小粒子长期地不聚集，则聚集稳定性高。絮凝：中和部分电荷，电位在2025mV，疏松，不结块（絮凝剂电解质）。反絮凝:电位在50mV，阻碍聚集，结块，

11、不易再分散（反絮凝剂电解质）。,第三节 微粒分散体系的物理稳定性,第二十四页，共48页。,微粒表面电学特性会影响微粒分散系物理稳定性。扩散双电层：使微粒表面带有同种电荷，互相排斥而稳定。双电层厚度越大，微粒越稳定。加入一定量的电解质，降低电位，出现絮凝状态，微粒形成疏松体，但振摇可重新分散均匀。加入的电解质叫絮凝剂。加入电解质，升高电位，静电排斥力阻碍了微粒间的聚集，称为反絮凝，加入的电解质称为反絮凝剂。同一电解质因加入量的不同，起絮凝作用或反絮凝作用。如枸橼酸盐、酒石酸盐、磷酸盐和一些氯化物(如三氯化铝)等。,三、絮凝与反絮凝,第二十五页，共48页。,离子价数越高，絮凝作用越强。当絮凝剂的加

12、入使电位降至2025mv时，形成的絮凝物疏松、不易结块，而且易于分散；增加离子浓度，降低双电层厚度，可促进絮凝；高分子电解质，如羧甲基纤维素等带负电荷，低浓度时具有絮凝剂作用；若同时使用带正电荷物质会发生聚集，促进体系絮凝；加入高分子物质可在微粒周围形成机械屏障或保护膜，阻止絮凝发生；有时加入带有某种电荷的表面活性剂可避免或减少由相反电荷造成的絮凝。,第二十六页，共48页。,增加微粒分散体系的物理稳定性方法：加入絮凝剂；加入亲水性高分子物质；加入絮凝剂和亲水性高分子物质。,第二十七页，共48页。,四、DLVO理论Derjaguin、Landau（前苏联）和Verwey、Overbeek（荷兰）

13、四人以微粒间的相互吸引和相互排斥力为基础，提出DLVO理论，能够比较完善地解释电解质对微粒多相分散系稳定性的影响。,第三节 微粒分散体系的物理稳定性,第二十八页，共48页。,四、DLVO理论,DLVO理论是关于微粒稳定性的理论。,（一）微粒间的Vander Waals吸引能（A）,（二）双电层的排斥作用能（R）,（三）微粒间总相互作用能（T）,（四）临界聚沉浓度,第二十九页，共48页。,(一)微粒间的Vander Waals吸引能 任何两个粒子之间都存在范德华引力，它是多个分子的色散力、极性力和诱导偶极力之和，其大小与粒子间距离的六次方成反比，称为六次律。(二)双电层的排斥作用能 静电斥力是由

14、于微粒荷电，在微粒表面形成双电层。,四、DLVO理论,第三十页，共48页。,第三节 微粒分散体系的物理稳定性,(三)微粒间总相互作用能微粒间的势能为吸引势能VA与相斥势能VR之和若令总势能为V，则 V=VA+VR,第三十一页，共48页。,斥力势能为正，引力势能为负，总的势能曲线决定于胶粒间引力和斥力相互作用的结果。,微粒的物理稳定性取决于总势能曲线上势垒的大小。,第三十二页，共48页。,总势能曲线上的势垒的高度随溶液中电解质浓度的加大而降低，当电解质浓度达到某一数值时，势能曲线的最高点恰好为零，势垒消失，体系由稳定转为聚沉，这就是临界聚沉状态，这时的电解质浓度即为该微粒分散体系的聚沉值。将在第

15、一极小处发生的聚结称为聚沉(coagulation)，将在第二极小处发生的聚结叫絮凝(flocculation)。,（四）临界聚沉浓度,第三节 微粒分散体系的物理稳定性,第三十三页，共48页。,S点，VA略 VR 絮凝状态M点，VR VA Vmax，能垒，稳定P点，VA VR Vmin,结块,第三节 微粒分散体系的物理稳定性,第三十四页，共48页。,聚沉值与聚沉能力,聚沉值：一定时间内，电解质使一定量的溶胶完全聚沉时所需的最小浓度为该电解质的聚沉值。聚沉能力：聚沉值的倒数为聚沉能力。电解质的聚沉值越小，其聚沉能力越大。舒-哈规则：使溶胶聚沉的主要是反离子，反离子价数越高，聚沉值越小，聚沉能力越

16、大。,第三十五页，共48页。,影响电解质聚沉能力的因素,反离子的价数*反离子的大小同号离子的影响不规则聚沉相互聚沉,第三十六页，共48页。,五、空间稳定理论空间稳定作用在微粒分散系中加入一定量的高分子化合物或缔合胶体，可显著提高体系的稳定性，这种现象称为高分子的保护作用，近年来又称为空间稳定性（steric stability）。高分子，阻碍微粒接近与溶剂、微粒的亲和力分子量大，效果好溶剂影响,第三节 微粒分散体系的物理稳定性,第三十七页，共48页。,五、空间稳定理论,实验规律1.分子稳定剂的结构特点：高分子应于微粒有很强的亲和力，同时应与溶剂具有良好的亲和性。2.高分子的浓度与分子量的影响：通常，分子量越大，高分子在微粒表面上形成的吸附层越厚，稳定效果越好。高分子低于临界分子量时，无保护作用（敏化作用）。3.溶剂的影响：高分子在良溶剂中链段能伸展，吸附层变厚，稳定作用增强。在不良溶剂中，高分子的稳定作用变差。温度的改变可改变溶剂对高分子的性能。,第三十八页，共48页。,五、空间稳定理论,1.两种稳定理论,（二）理论基础,体积限制效应理论,混合效应理论,第三十九页，共48页。,（二）理