2021食管癌不同分期的免疫治疗进展(最新).pptx

1、食管癌不同分期的免疫治疗进展,我国食管癌发病率高，约占世界新发病例一半，且区域性分布明显,Insert confidentiality or copyright information,2,食管癌是发病率和死亡率第7高的恶性肿瘤；中国每年新发食管癌约占全球新发食管癌的一半。,中国食管癌区域性分布明显；病理主要以鳞癌为主。,南海诸岛,放疗是食管癌治疗的基石之一，随着放疗方式的变迁，生存提升逐渐接近瓶颈,张艳,鄂明艳,胡洪涛等.食管癌放射治疗的发展与演变J.实用肿瘤学杂志,2006,20(6):554-557.Conroy T,et al.Lancet Oncol 2014,15:305-14.S

2、untharalingam M,et al.JAMA oncology 2017,3(11):1520-1528.,放疗方法的演变,食管癌化学药物治疗徘徊逾30年，未满足的临床需求极高,食管癌分子分型并不复杂，但共激活/共突变情况明显。,TCGA主要将食管癌分为ESCC和CIN*两个亚型,Insert confidentiality or copyright information,5,Nature.2017 Jan 12;541(7636):169-175.,ESCC/CIN亚型中可观察到作用于RTK/RAS/PI(3)K通路，细胞周期或者调控细胞分化的多基因共突变/共激活状况存在,CIN:

3、chromosomal instability,染色体不稳定型,中国ESCC也涉及多通路改变，靶点分散，为寻找治疗靶点带来显著困难,Yongping Cui,et al.Cell Res.2020 May 12.De-Chen Lin,et al.Gastroenterology.2018 Jan;154(2):374-389.,目前只有RTK-RAS和Cell Cycle两个通路比较富集，其余通路靶点分散，对后期精准靶点治疗带来困难,来自中国ESCC高发地区山西和新疆的两个临床中心选取的508例ESCC患者，并对其进行WGS测序。,突变或拷贝数改变事件散在分布于多个通路，包括：RTK-RAS

4、通路，P13K通路、Nrt2通路、Notch通路、Myc通路、Cell Cycle通路。,研究回顾性分析了ESCC的基因组和表观基因组特征，旨在讨论它们的临床意义和未来的研究方向。,食管癌靶向研究进步缓慢单一靶点的TKI疗效欠佳,Insert confidentiality or copyright information,7,食管癌肿瘤突变负荷高，肿瘤及微环境常见PD-L1表达，免疫治疗潜在获益,食管癌属于肿瘤突变负荷较高的瘤种，仅低于黑色素瘤，肺癌和膀胱癌。,Insert confidentiality or copyright information,8,Nature.2013 Augu

5、st 22;500(7463):415421.Diagn Pathol.2019 Jan 26;14(1):6.,医科院肿瘤医院378例进展期ESCC标本检测中，54.5%的患者在肿瘤细胞或肿瘤浸润淋巴结细胞中有PD-L1表达。,食管癌免疫治疗概况,Insert confidentiality or copyright information,9,免疫治疗临床研究：从三线向二线一线前移，从转移性疾病向局晚、辅助治疗拓展，从单药治疗向联合用药拓展,食管癌不同分期的免疫治疗：,Insert confidentiality or copyright information,10,晚期食管癌免疫治疗：

6、局部可手术食管癌免疫治疗：局晚不可手术食管癌免疫治疗：,晚期食管癌二线及后线免疫单药治疗关键临床研究汇总,免疫单药有效率约14%-20%左右，中位PFS约2个月，中位OS约10个月以内。食管鳞癌获益更多。,Insert confidentiality or copyright information,11,1.JAMA Oncol.2019 Apr 1;5(4):546-550.2.Lancet Oncol.2017 May;18(5):631-639.3.J Clin Oncol.2020 Oct 7:JCO2001888.4.Lancet Oncol.2019 Nov;20(11):150

7、6-1517.5.Lancet Oncol.2020 Jun;21(6):832-842.,晚期食管癌二线及后线免疫单药治疗已或国内外指南推荐,美国NCCN指南优先推荐Nivo用于ESCC二线及以后治疗；推荐Pembro用于部分人群的二线及以后治疗。,Insert confidentiality or copyright information,12,中国CSCO指南推荐多个PD-1用于ESCC的二线及以上治疗。,替雷利珠单抗单药二线治疗ESCC的国际多中心III期研究正在进行中,RATIONALE 302研究是一项正在进行的探索替雷利珠单抗对比化疗用于晚期二线食管鳞癌的全球、多中心、随机、安

8、慰剂对照、双盲III期临床研究,Insert confidentiality or copyright information,13,https:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03430843,晚期食管癌一线免疫联合化疗KEYNOTE-590,帕博利珠单抗联合化疗对比化疗一线治疗晚期食管癌的III期临床研究,Insert confidentiality or copyright information,14,https:/www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03189719.Ken Kato,et al.ESMO 2020.L

9、BA 8.,研究设计,基线特征(ITT),KEYNOTE-590 总生存,4个OS终点均观察到统计学差异。亚组分析提示亚洲人群，CPS10人群获益趋势更显著。,Insert confidentiality or copyright information,15,Data cut-off:July 2,2020,OS亚组分析,KEYNOTE-590 无进展生存期（RECIST v1.1,研究者评估）,3个PFS终点均观察到统计学差异。亚组分析同样提示亚洲人群，CPS10人群获益趋势更显著。,Insert confidentiality or copyright information,16,PF

10、S 亚组分析,PFS 亚组分析,Data cut-off:July 2,2020,晚期食管癌一线免疫联合化疗RATIONALE-205,研究设计,Insert confidentiality or copyright information,17,RATIONALE-205研究是一项评估替雷利珠单抗联合化疗一线治疗晚期食管鳞癌、胃或胃食管结合部腺癌患者的安全性、药代动力学和初步抗肿瘤活性的2期、多队列临床研究,主要终点：经RECIST V1.1评估的客观缓解率（ORR），次要终点：缓解持续时间（DoR），疾病控制率（DCR），无病生存期（PFS），以及药代动力学和替雷利珠单抗-抗抗体（ADA）

11、,Clin Cancer Res.2020 Sep 1;26(17):4542-4550.,RATIONALE-205 疗效分析,食管癌队列主要研究终点 ORR:46.7%;中位PFS时间达到10.4个月；虽然经过13个月的随访，中位总存期均仍未达到。,Insert confidentiality or copyright information,18,Clin Cancer Res.2020 Sep 1;26(17):4542-4550.,12例可评估靶病灶的12例患者中，11例观察到了肿瘤退缩；缓解持续时间达到：12.8个月。,晚期一线免疫联合化疗疗效数据汇总,免疫联合化疗有效率接近50%

12、，中位PFS约6个月以上，中位OS突破一年。,Insert confidentiality or copyright information,19,Ken Kato,et al.ESMO 2020.LBA 8.Clin Cancer Res.2020 Sep 1;26(17):4542-4550.,晚期一线免疫联合化疗安全性数据,Insert confidentiality or copyright information,20,两研究中免疫联合化疗耐受良好，治疗相关不良事件主要为化疗相关毒性，未发现到新的安全性信号,图示列出在任一组中发生率15%的TRAE，数据截止时间2020年7月2日.,

13、KEYNOTE-590,RATIONALE-205,Ken Kato,et al.ESMO 2020.LBA 8.Clin Cancer Res.2020 Sep 1;26(17):4542-4550.,多个聚焦中国人群的IO联合化疗一线治疗ESCC的III期研究正在进行中,Insert confidentiality or copyright information,21,随机分层因素：地理区域（亚洲不包括日本和韩国 vs日本和韩国vs世界其他地区），化疗方案：FP方案 vs TP方案,主要研究终点:OS;PFS(独立评审委员会评估)次要研究终点:ORR/DOR（独立评审委员会评估);ORR

14、/PFS/DOR（研究者评估）;HRQoL 和安全性,双药化疗方案包括：1.FP方案：铂类（顺铂或奥沙利铂）+氟尿嘧啶类（卡培他滨+5-氟尿嘧啶）2.TP方案：铂类（顺铂或奥沙利铂）+紫杉醇,RATIONALE 306研究是一项正在进行的探索替雷利珠单抗联合化疗用于晚期一线食管鳞癌的全球、多中心、随机、安慰剂对照、双盲III期临床研究,https:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03783442,食管癌不同分期的免疫治疗：,Insert confidentiality or copyright information,22,晚期食管癌免疫治疗：晚期后线免疫单药可

15、以显著延长患者的OS，但客观缓解率较低，且有早期进展风险；KEYNOTE-590及RATIONALE-205提示晚期一线联合化疗可以显著改善食管癌生存获益；更多聚焦中国ESCC人群的三期临床正在进行中；局部可手术食管癌免疫治疗：局晚不可手术食管癌免疫治疗：,研究设计:,NCT02743494受试者必须接受完全切除（R0），手术确定无疾病且切除样本的边缘为阴性，定义为近端、远端或周围切除边界1 mm内不存在存活肿瘤；1%包括不能确定或无法评估的肿瘤细胞PD-L1表达；直至疾病复发、不可耐受的毒性或撤出知情同意；研究者评估，本研究需要至少440个DFS事件以获得91%的把握度，HR 0.72，双侧

16、 0.05，以完成预先规定的期中分期本研究会继续随访以获得OS；从随机化至临床数据截至时（2020年5月12日）,中位随访时间24.4个月（范围6.2-4.9）g地理区域：欧洲（38%），美国和加拿（32%），亚洲（13%），世界其他地区（16%）,https:/www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02743494.Ronan J.Kelly,Jaffer A.Ajani,et al;2020 ESMO LBA9.,可手术患者术后辅助治疗CheckMate 577,全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的期临床研究a,培训幻灯，仅供内部使用。,CheckMate

17、577基线特征:白种人为主，腺癌为主，EC/GEJC各半,Insert confidentiality or copyright information,24,a.其他种族未显示；b.手术样本的肿瘤细胞PD-L1表达检测：PD-L1 IHC 28-8 pharmDx assay（Dako）,https:/www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02743494.Ronan J.Kelly,Jaffer A.Ajani,et al;2020 ESMO LBA9.,单药Nivolumab辅助治疗显著延长无疾病生存期,Insert confidentiality or

18、copyright information,25,Nivolumab可显著延长DFS，降低31%的疾病复发或死亡风险，且相较安慰剂，中位DFS翻倍.,按照研究者评估6个月DFS率：nivolumab 72%（95%CI 68-76）vs 安慰剂 63%（95%CI 57-69）预先规定的中期分析的统计显著性边界要求P值小于0.036,预先设定的各亚组分析中：食管癌（相比GEJC），鳞癌(相比腺癌)获益趋势更为明显；种族，基于TPS的PD-L1表达各亚组未见明显差异。,https:/www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02743494.Ronan J.Kelly

19、,Jaffer A.Ajani,et al;2020 ESMO LBA9.,培训幻灯，仅供内部使用。,单药免疫辅助治疗受性良好,安全性汇总,Insert confidentiality or copyright information,26,a.患者至少接受过1次研究治疗；b.事件报告时间：自首次用药至末次研究用药后30天；c.仅1例发生5级TRAE（nivolumab组心脏骤停，数据库锁库时报告为非治疗相关的）,https:/www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02743494.Ronan J.Kelly,Jaffer A.Ajani,et al;2020

20、ESMO LBA9.,大多数 TRAE均为1-2级；Nivolumab组仅1%患者 发生了3-4级 select TRAE，无5级发生；Nivolumab组最常见的3-4级 TRAE为：肺炎（n=4），皮疹（n=4）（各0.8%），安慰剂组各发生1例（0.4%）,潜在免疫相关的TRAE,可手术患者的术前新辅助免疫+cCRT治疗显示良好的初步结果,Insert confidentiality or copyright information,27,2019年ASCO报道的两项研究中：免疫联合放化疗后pCR分别达到46.1%和39%，较经典的CROSS研究中的pCR率29%提高明显。,可切除食管癌

21、新辅助免疫联合放化疗近期疗效明显。,Journal of Clinical Oncology.2019 37(Suppl.15):4027.Journal of Clinical Oncology.2019 37(Suppl.15):4045.,IO联合放化疗新辅助治疗耐受性良好,最常见的与任何研究治疗药物相关不良事件主要为放化疗相关毒性，未发生免疫相关SAE,Insert confidentiality or copyright information,28,可切除食管癌新辅助免疫联合放化疗安全性可控。,未发生因TRAE导致的（放化疗和免疫）治疗终止,所有患者均完成放疗计划，3例患者中止化疗

22、，6例患者未完成全部5周期免疫治疗,Journal of Clinical Oncology.2019 37(Suppl.15):4027.Journal of Clinical Oncology.2019 37(Suppl.15):4045.,中国ESCC患者术前新辅助免疫+cCRT治疗同样显示良好的疗效和安全性,2020年ASTRO上公布的PALACE-1研究：针对中国ESCC患者，帕博利珠单抗+放化疗新辅助治疗，安全性可，不延迟手术。,Insert confidentiality or copyright information,29,20例患者中，除1例进展，1例发生5级的食管瘘，18

23、名患者接受手术,10患者达到pCR。,20例患者中，3级以上AE 65%，主要为血液血毒性。,Li C,et al.Eur J Cancer.2020 Dec 26.,食管癌不同分期的免疫治疗：,Insert confidentiality or copyright information,30,晚期食管癌免疫治疗：晚期后线免疫单药可以显著延长患者的OS，但客观缓解率较低，且有早期进展风险；KEYNOTE-590及RATIONALE-205提示晚期一线联合化疗可以显著改善食管癌生存获益；更多聚焦中国ESCC人群的三期临床正在进行中；局部可手术食管癌免疫治疗：CheckMate577提示单药免疫

24、辅助治疗可以显著延长术后高危患者的DFS;小样本单臂研究显示可切除食管癌新辅助免疫联合CRT近期疗效明显且安全性可控；更多的辅助/新辅助治疗探索将回答可手术食管癌患者免疫治疗的优选模式；局晚不可手术食管癌免疫治疗：,局部晚期食管癌根治性同步放化疗现状,Insert confidentiality or copyright information,31,近二十年来根治性cCRT是不可手术局晚期食管癌的标准治疗方案；显著改善了食管癌局部控制和长期生存。,正在进行的免疫联合cCRT治疗局晚期ESCC的临床研究,RATIONALE 311研究：一项探索替雷利珠单抗联合同步放化疗用于局晚期食管鳞癌的多中

25、心、随机、安慰剂对照、双盲III期临床研究,32,分层因素：临床II/III期vs Iva期（AJCC V8）ECOG:0 vs 1,主要终点：PFS(独立评审委员会评估)次要终点：ORR、DOR、OS、安全性等,https:/ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2020.38.4_suppl.TPS475,前20例患者（每组10人）末次放疗结束至少随访6周后进行第一次IDMC安全性审查，以确定Tisle+cCRT的安全性，继续后续入组。*,*已完成安全性审查，正在继续后续入组中。,食管癌不同分期的免疫治疗：,Insert confidentiality or c

26、opyright information,33,晚期食管癌免疫治疗：晚期后线免疫单药可以显著延长患者的OS，但客观缓解率较低，且有早期进展风险；KEYNOTE-590及RATIONALE-205提示晚期一线联合化疗可以显著改善食管癌生存获益；更多聚焦中国ESCC人群的三期临床正在进行中；局部可手术食管癌免疫治疗：CheckMate577提示单药免疫辅助治疗可以显著延长术后高危患者的DFS;小样本单臂研究显示可切除食管癌食管癌新辅助免疫联合CRT近期疗效明显且安全性可控；更多的辅助/新辅助治疗探索将回答可手术食管癌患者免疫治疗的优选模式；局晚不可手术食管癌免疫治疗：同步放化疗难以进一步提高局晚患者的疗效，但放化疗的优化进一步提高了安全性；RATIONALE-311研究早期数据提示IO+联合根治性CRT安全性良好；期待局晚不可手术患者免疫治疗进一步突破。,