清开灵注射液不良反应事件发生率的Meta分析.docx

1、清开灵注射液不良反应事件发生率的Meta分析清开灵注射液不良反应事件发生率的Meta分析 摘要 文章系统评价了清开灵注射液不良反应/事件发生率。计算机检索PubMed，EMbase，the Cochrane library，CNKI，VIP，WanFang Data和CBM。各个数据库检索时间均为建库时间至2015年7月30日。由2位研究者根据纳排标准独立筛选文献、提取资料并交叉核对，采用R 3.2.0软件进行Meta分析，并作亚组分析。结果显示：最终纳入63篇文献，9 793例清开灵注射液用药者；累计发生367例不良反应/事件，其中皮肤及黏膜不良反应/事件发生率2%95%CI（0.02；0.

2、03）；消化系统不良反应/事件发生率为6%95%CI（0.05；0.07）；注射部位不良反应/事件发生率为4%95%CI（0.02；0.07）。在以消化系统为主要表现的不良反应/事件类型中，儿童和成人发生率分别为4.6%0.021 1；0.097 7，6.9%0.053 5；0.089 8；在以皮肤及黏膜损害为主要表现不良反应/事件类型中，观察时间7 d与7 d的发生率分别为3%0.012 9；0.068 3和1.9%0.007 8；0.046 1。亚组分析显示，不同表现类型的不良反应，联合用药不良反应/事件发生率均高于单用药，其差异有统计学意义（P7 days and 7 days inci

3、dence of 3%0.012 9；0.068 3 and 1.9%0.007 8；0.046 1， respectively. Subgroup analysis showed that different types of adverse reactions， combination in the incidence of adverse reactions/events were higher than that of single drug， the difference was statistically significant（P Key word Qingkailing inj

4、ection； adverse drug reaction； adverse drug event； incidence rate； Meta-analysis doi：10.4268/cjcmm20152410 清开灵注射液（简称清开灵）是在安宫牛黄丸的基础上研制的一种纯中药复方制剂，由胆酸、珍珠母（粉）、猪去氧胆酸、栀子、水牛角（粉）、板蓝根、黄芩苷和金银花组成。具有清热解毒、化痰通络、醒神开窍的功效；用于热病、神昏、中风偏瘫、神智不清；临床用于急性肝炎、上呼吸道感染、肺炎、脑血栓形成、脑出血上述证候者。该产品主要有注射液和冻干粉2种形式。清开灵于1973年应用临床，并于1992年12月被

5、国家中医药管理局指定为全国中医医院急诊科（室）首批必备中成药目录1。自2001年11月，国家药品不良反应监测中心首次报告清开灵注射液引起的过敏反应2，一些与之有关的不良反应（adverse drug reaction， ADR）和不良事件（adverse event， AE）报道也见诸于医学期刊。国家食品药品监督管理总局公布的国家药品不良反应监测年度报告（2014年）中显示，清开灵注射液自2009年至2014年连续5年为中成药注射液ADR/AE报告数量排名第1位的品种3。由此可见，清开灵注射液遭受到前所未有的信任危机，因此，关注清开灵注射液的不良反应在临床上尤为重要。 近年来，报道清开灵注射液

6、不良反应的相关研究较多，但部分研究存在样本量偏小，且存在研究方法、研究人群、观察时间等明显差异，报告的不良反应发生率等结果差异较大，难以反映清开灵注射液不良反应发生的实际水平及其严重程度。本研究采用系统评价和Meta分析方法，对清开灵注射液用药者ADR/AE发生率进行综合分析，得出一个基于较大样本量的清开灵ADR/AE发生率参考值，以期为临床医护人员及相关部门认识清开灵注射液ADR/AE，为开展相关预防和控制工作提供科学依据。 1 资料与方法 1.1 纳入与排除标准 1.1.1 研究类型 随机对照试验（RCT）、病例对照研究、队列研究、观察性研究。文种限中、英文。 1.1.2 研究对象 清开灵

7、注射液用药患者，不限性别、年龄、疾病种类。 1.1.3 干预措施 单独使用清开灵注射液治疗（包括注射剂及冻干粉），或与其他药物联用。 1.1.4 结局指标 报告了不良反应/事件发生率或提供可统计不良反应/事件发生率的数据。 1.1.5 排除标准 重复发表或同一中心研究，阅读全文后选择无重复的最大样本量的文献；综述或述评；信息不完整，无法获取所需数据的文献。 1.2 检索策略 计算机检索PubMed，EMbase，the Cochrane library，CNKI，VIP，WanFang Data和CBM，检索时限为建库时间至2015年7月30日。采用主题词和自由词相结合的方式进行检索。中文检索

8、词包括清开灵、副作用、安全性、不良反应、不良事件；英文检索词包括Qingkailing injection，side effect，adverse，safety，tolerability。以PubMed为例，具体检索策略为#1 Qingkailing injection；#2 side effect OR adverse OR safety；#3 #1 AND #2。 1.3 文献筛选、资料提取与质量评价 由2位研究者根据纳排标准独立筛选文献、提取资料及质量评价并交叉核对，如遇分歧，交由第3位研究者裁决。首先阅读文题和摘要进行初筛，排除明显不符合纳入标准的文献后，对可能符合纳入标准的文献进一步

9、阅读全文进行复筛，以确定是否纳入。采用Excel软件建立资料提取表，具体提取的内容包括作者信息、发表年份、研究类型、样本量、质量评价、地区、平均/中位年龄、观察时间、剂量、用药方式和对照药物的名称。纳入研究的RCT方法学质量采用Cochrane系统评价员手册5.1.0的偏倚风险评估4工具进行质量评价。包括7个条目，每个条目符合计为1分，总分4分即认为文献质量较高。对于观察性研究（队列研究和病例对照研究）遵循MOOSE指南5进行质量评分。评分条目包括：清楚明确地描述研究的假说或目的；研究对象是否有明确的纳入排除标准；治疗方案是否有详细的描述；对测量的结局做出明确的诊断或定义；是否事先估计样本量，

10、准确描述患者是连续招募的；清楚明确描述研究主要发现，终点指标评价客观；统计分析恰当，将结局进行分层分析及报告，如按照疾病分期、化验结果异常、患者的特征等。每个条目符合计为1分，总分4分即认为文献质量较高。对于观察性研究（队列研究和病例对照研究）遵循MOOSE指南进行质量评分，均包括7个条目，详见文献5，每个条目符合计为1分，总分4分即认为文献质量较高。尽量避免可能产生的偏倚，若无法避免则进行敏感性分析。 1.4 统计分析 采用R 3.2.0软件进行Meta分析。由于各研究之间存在较大异质性，故采用随机效应模型进行不良反应/事件发生率的数据合并，并计算95%可信区间（CI），通过Homogene

11、ity test（Q检验）进行一致性检验（检验水准为=0.1），同时结合I2定量判断一致性的大小。进一步按照研究人群、用药方式和观察时间分别进行亚组分析，尽量找出异质性来源，用2检验评估亚组间的差异。采用漏斗图分析和 Egger检验定量检测发表偏倚，并通过敏感性分析评价该研究结果的稳定性6。 2 结果 2.1 文献检索结果 初检出相关文献2 606篇，首先将检索到的文献输入NoteExpress进行文献管理，删除重复文献902篇；剩余1 704篇文献阅读文章题目及摘要，根据纳入及排除标准最终纳入分析的有63篇。文献筛选流程及结果见图1。 2.2 纳入研究的基本特征 63篇文献的基本特征见表1。

12、本研究纳入文献按照研究类型分：RCT为52篇，非随机对照试验7篇，其他观察性研究4篇。63篇文献共纳入研究对象14 091例，其中9 793例为清开灵注射液用药者，累计发生367例清开灵注射液不良反应/事件。不同研究间样本量差异较大，其中最少者为30例7，最多者为3 060例8；61篇文献报告了年龄中位数、平均数或报告范围，范围大约在2个月76岁；20篇文献报告为单用药；用药剂量为680 mL。其中18篇文献报告质量评分4分即为高质量研究，37个为低质量，平均质量得分为2.8分。本研究纳入的52篇RCT中，有37篇文献仅提及“随机”二字，未描述具体的随机方法，8篇文献报道了是否采用分配隐藏，有

13、1篇文献使用双盲。 清开灵注射液不良反应/事件损害类型见表2。将367例不良反应/事件按文献描述的情况分为轻型和重型：其中轻型不良反应/事件占94.6%（347/367），重型不良反应/事件占5.4%（20/367）。其中轻型不良反应/事件以皮肤及黏膜损害为主，以皮疹、瘙痒、发红最为多见34.6%（120/347），其次是消化系统ADR/AE占25.6%（69/347），注射部位ADR/AE占14.4%（50/347）等。 2.3 清开灵注射液不良反应/事件发生率的Meta分析 本研究选择不良反应/事件损害类型报道最多的3个表现进行发生率的Meta分析，其中含皮肤及黏膜不良反应/事件的文献有3

14、0篇，报告了3个方面的皮肤及黏膜的损害，包括皮疹、瘙痒、发红（潮红）。共纳入清开灵注射液用药患者4 253例，累记发生120例皮肤及黏膜损害；消化系统不良反应/事件文献为30篇，报告了3个方面的消化系统不良反应/事件，包括恶心、呕吐（18篇）、腹痛、腹泻（12篇）、转氨酶升高（6篇）。共纳入清开灵注射液用药患者1 965例，累记发生89例消化系统ADR/AE；注射部位的不良反应/事件为11篇，报告主要表现为局部血管疼痛。共纳入清开灵注射液用药患者1 329例，累记发生50例ADR/AE。对3个类型不良反应/事件发生率进行评估，显示研究结果间存在高度的异质性（I280%，P250%，P0.10）

15、，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示清开灵注射液皮肤及黏膜不良反应/事件发生率2%95%CI（0.02；0.03）；消化系统不良反应/事件发生率为6%95%CI（0.05；0.07）；注射部位不良反应/事件发生率为4%95%CI（0.02；0.07），故采用敏感性分析后数据，见图25。 2.4 亚组分析 由于注射部位不良反应/事件异质性较大，作者选择了2个被报道最多的不良反应/事件类型：皮肤及黏膜的不良反应/事件和消化系统不良反应/事件。仅考虑有对照的研究，忽略对照组。现将研究按照用药方式、研究人群和观察时间进行发生率的合并及其亚组分析。结果显示无论以皮肤及黏膜不良反应/事件，还是以消

16、化系统不良反应/事件，联合用药不良反应/事件发生率均高于单用药，其差异有统计学意义（P7 d的清开灵注射液用药人群的消化系统ADR/AE发生率较高，通过2检验，提示各亚组之间皮肤及黏膜ADR/AE发生率差异无统计学意义，见表4。 2.5 发表偏倚及敏感性分析 对不同类型不良反应/事件发生率的文献采用Egger漏斗图分析其发表偏倚，Eggertest显示，发表偏倚无统计学意义。将敏感度/特异度较高或较低的文献剔除后进行敏感性分析，结果变化较大。进行敏感性分析前，清开灵注射液皮肤及黏膜不良反应/事件发生率3%95%CI（0.02；0.04）；消化系统不良反应/事件发生率为6%95%CI（0.05；

17、0.07）；注射部位不良反应/事件发生率为5%95%CI（0.02；0.10），故采用敏感性分析后较稳定数据。 3 讨论 3.1 清开灵注射液ADR/AE发生率的分析 本研究纳入63篇文献，共9 793例清开灵注射液用药者皮肤及黏膜损害、消化系统、注射部位不良反应/事件的发生率分别为2%，6%，4%。周永良11在2007年发表的一项研究结果表明：不良反应以过敏反应发生率最高（1.21%），其次为消化系统反应（1.11%）和血管刺激反应（0.80%）。本研究结果显示不同类型不良反应发生率均有明显升高。但值得注意的是，本研究不良反应发生率的计算方式与周永良的研究报道存在差异，本研究不良反应发生率是

18、通过Meta分析方法进行计算，而周永良是按照不良反应发生例数与用药人群的构成比进行计算。同时，因得不到清开灵注射液的使用总量数据，本研究仅能统计公开发表的ADR/AE例数和发表事件总例数的相对百分率。 3.2 清开灵注射液ADR/AE件发生率亚组分析 关于清开灵注射液药物不良反应产生原因与发生规律的探讨一直是临床医生关注的热点，其原因及发生规律尚未被证实。李雅12的一项回顾性研究结果显示，ADR发生率与患者年龄、性别、用药剂量、联合用药等有关。王建华等13在2010年发表的一篇回顾性不良反应报告中显示，ADR可发生于任何年龄，以婴幼儿和儿童发生率最高。而钟邱等14研究提示，清开灵注射液不良反应

19、的发生与性别年龄无关。本研究亚组分析结果显示：在皮肤及黏膜损害不良反应类型中，联合用药、儿童、用药时间7 d的清开灵注射液ADR发生率较高；而在消化系统不良反应类型中，联合用药、成人、用药时间7 d的清开灵注射液ADR发生率较高。 由此可见，不良反应产生原因是否与患者年龄有关，本研究提示对于不同的不良反应类型来说，儿童和成人的ADR发生率存在差异。在以皮肤及黏膜损害为主要表现的不良反应类型中，儿童发生率高于成人，主要是因为儿童时期各组织器官功能及酶系统、免疫系统尚未健全15，对药物的吸收、代谢、排泄能力差，增加了ADR的发生率；而以消化系统为主要表现的不良反应类型中，成人发生率高于成人，其中以

20、老年人居多，可能与老年人患有多种疾病，用药机会高于其他人群，其病情复杂，一般存在多药同用、重复用药等实际问题有关。另外，老年人由于生理机能逐步衰退，消化系统功能亦衰弱，药代动力学发生改变，对药物代谢与耐受能力降低，导致ADR发生率上升。因此，对于儿童及老年人群使用清开灵注射液时需特别监护，实施个体化用药。 孙立恩等16发现联合用药是导致ADR发生率增加的隐患之一，与本研究结果相似。本研究亚组分析结果显示：在不同表现类型的不良反应中，联合用药发生率均高于单用药，其差异有统计学意义（P0.05）。清开灵注射液所含成分相当复杂，各药物之间的相互作用尚不完全清楚，其中一些成分易受酸碱度变化的影响出现溶

21、解度下降或产生聚合物出现沉淀而发生ADR。有关清开灵注射液配伍用药的临床及实验数据尚不充足，具体结果有待实验的进一步验证和临床进一步观察。 3.3 本研究存在的优势与不足 目前大量的临床研究，常常由于经费、技术条件的限制，研究的样本例数过少，导致检验效能降低。可能出现一些同类型的研究，却获得不一致的结果，分析评价这些研究结果时，可考虑Meta分析，通过定量的汇总分析，提高检验效能，从而有利于发现最佳证据17。本文对清开灵注射液已发表的文献进行充分的检索，较为全面的纳入了多项研究，与单个原始研究相比，大大增加了样本量，同时尝试用Meta分析方法对其不良反应发生率加以评价，并通过亚组分析探讨不良反

22、应发生的相关危险因素。但想要得出更有说服力的结论，本研究还存在不足之处：纳入的RCT质量较低，大多数研究仅提到“随机”二字，且很多重要信息丢失，不利于ADR/AE的原因分析；因得不到清开灵注射液的使用总量数据，本研究仅能统计公开发表的ADR/AE例数和发表事件总例数的相对百分率。 参考文献 1 国家中医药管理局医政司.全国中医医院急诊科（室）首批必备中成药应用指南S.北京：中国医药出版社，1993：28. 2 国家药品不良反应监测中心，国家食品药品监督管理局药品评价中心.警惕清开灵注射剂严重不良反应J.中国执业药师，2009，6（5）：22. 3 国家食品药品监督管理总局.国家药品不良反应监测

23、年度报告（2014）EB/OL. 2015-07-17. http：/www. sda. gov. cn/WS01/CL0078/124407. html. 4 Higgins J P T， Altman D G， Sterne J A C. Chapter 8：assessing risk of bias in included studies， cochrane handbook for systematic reviews of interventions version 5.1.0EB/OL. （2011-03-21）. 2013-10-10. http：/handbook. coch

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25、志， 2011， 36（10）： 1382. 9 长春中医学院附属医院.地坛牌清开灵注射液治疗中风病扩大临床验证的观察报告C.北京：全国中医药心脑病中药用药临床评价研讨会，1998. 10 北京中医药大学东直门医院. 河北省邢台市人民医院.坛牌清开灵注射液治疗急性中风病三期临床验证C. 北京：全国中医药心脑病中药用药临床评价研讨会，1998. 11 周永良，陈红梅，陆红.清开灵注射剂不良反应文献系统评价J. 中国药业，2007，16（24）：50. 12 李雅.81例清开灵注射液的不良反应分析J.中医中药，2012，20（19）： 312. 13 王建华，程丽君，盛洪涛，等.128例清开灵注射液不良反应报告分析J.中国药物警戒，2010，7（2）：116. 14 钟邱，林凯，温坚.清开灵注射液致不良反应313例文献分析J.中医药临床杂志，2012，24（8）：723. 15 杨淑桂，毕宏焱.我院门诊儿科用药情况分析J.中国药物警戒，2009，6（5）：295. 16 孙立恩.清开灵注射液致不良反应104例分析J.中国药房， 2012，23（24）： 2276. 17 王家良，吴一龙.循证医学M.北京： 人民卫生出版社，2005：60. 责任编辑 曹阳阳