物理药剂学知识点总结.docx

1、物理药剂学知识点总结粉体学一、名解1、粉体学：研究粉体所表现的基本性质及应用。2、粉体特点：流动性与液体相似，压缩性与气体相似，抗压性（抗形变）与固体相似。3、粒径测定方法：光学显微镜（0.5-um）电子显微镜（0.01-）筛分法（45-）沉降法（0.5-100）库尔特计数法（1-600）4、比表面积（粒子粗细）的测定：比气体透过法（1-100）氮气吸附法（0.03-1）5、流动性（flowability）评价：休止角（越小越好）、流出速度（加入助流玻璃球越少越好）、压缩度（反映凝聚性和松软状态，变大时流动性下降）6、增加流动性措施：增大粒子大小；减小表面粗糙度；含湿量适当（适当干燥）；加入助

2、流剂7、吸湿性（moisture absorption）固体表面吸附水分的现象，用吸湿平衡曲线表示。8、临界相对湿度（CRH）水溶性药物固有特征参数：水溶性药物相对湿度较低时几乎不吸湿，相对湿度增大到一定值，吸湿量急剧增加，这个吸湿量开始急剧增加的相对湿度称CRH。（CRH下降，吸湿性上升）测定CRH意义：CRH可作为药物吸湿性指标，一般愈大愈不吸湿；为生产贮存环境提供参考；为选择防湿性辅料提供参考。9、润湿性（wetting）固体界面由固-气界面变为固-液界面的现象。润湿剂（wetting agent）能增加疏水性药物微粒被水润湿的能力附加剂。10、黏附性（adhesion）不同分子间产生的

3、引力如粉体的粒子与器壁间的黏附。11、凝聚性（cohesion）同分子间产生的引力如粒子与粒子间的黏附。12、压缩性（compressibility）粉体在压力下体积减少的能力。13、成形性（compactibility）物料紧密结合成一定形状的能力。14、休止角：粉体堆积层的自由斜面与水平面所成的最大角。15、密度&真密度&颗粒密度&松密度或堆密度&振实密度&孔隙率密度：单位体积粉体的质量；真密度t=W/Vt；颗粒密度g=W/Vg；松密度或堆密度b=W/V，振实密度（即最紧松密度）bt；tgb；空隙率（孔隙率）：粉体中空隙所占有的比率二、粒子径测定方法：1、光学显微镜法 2、筛分法 3、库尔

4、特计数法 4、沉降法 5、比表面积法三、比表面积的测定：1、吸附法(BET法) 2、透过法 3、折射法四、粉体的流动性：用休止角、流出速度和内磨擦系数衡量。1、 休止角：越小流动性越好，300流动性好2、 流出速度：越大，流动性越好3、 内磨擦系数：粒径在100200um，磨擦力开始增加，休止角也增大。300 为自由流动，400不再流动，增加粒子径，控制含湿量，添加少量细料均可改善流动性。稳定性一、 名解1、药物的稳定性研究意义：是处方前研究工作的重要而必需的内容，从而合理地进行处方设计，并筛选出最佳处方，为临床提供安全有效稳定的药物制剂，为生产提供可靠的处方和工艺，有利于提高经济效益和社会效

5、益。2、药物稳定性包括：化学稳定性、物理稳定性、生物稳定性、药效学稳定性、毒理学稳定性3、稳定性试验&影响因素试验&加速试验&长期试验稳定性试验：考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验确定药品的有效期。影响因素试验（用一批原料）：高温试验、高湿度试验、强光照射试验；（2）加速试验（用三批供试品）：在超常的条件下进行（原理：通过加速药物的理化变化，探讨药物的稳定性；方法：采用隔水式电热恒温培养箱等）；（3）长期试验（用三批供试品）：在接近药品实际贮存条件下进行，为制定药物有效期提供依据；4、化学降解途径：水解（

6、酯、酰胺），氧化，其他（异构化，聚合，脱羧）5、稳定性试验目的：考察原料药或药物制剂在温度湿度光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产包装贮存运输条件提供科学依据，同时通过试验确定药品有效期。6、原料药：影响因素试验、加速试验、长期试验； 药物制剂（加速试验和长期试验）7、影响因素试验（强化试验）：比加速试验条件更激烈，目的：探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺包装贮存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。高温试验高湿度试验强光照射试验8、加速试验：超常条件。目的：通过加速药物的化学或物理变化，探讨药物的稳定性，为制剂设计包装运输贮存提供必

7、要资料。温度：40+2，相对湿度：0.75+-0.05采用隔水式电热恒温培养箱（温敏性，温度25+2湿度：0.6+0.1）9、长期试验：接近药品的实际贮存条件。目的：为制定药物有效期提供依据。10、恒温加速试验经典恒温法：Arrhenius指数定律11、稳定性重点考察项目：原料药（性状、溶点、含量、有关物质、吸湿性、根据品种性质所选择的考察项目）片剂（性状、含量、有关物质、崩解时限、溶出度、释放度）胶囊剂（片剂+水分、软胶囊需检查内容物有无沉淀）注射剂（性状，含量、PH值、可见异物、有关物质、应考察无菌）二、影响药物稳定性因素（稳定化方法）*处方因素：pH值的影响（确定最稳定的pH值、注射剂常

8、调节在偏酸范围生物碱偏酸溶液较稳定）广义酸碱催化（加入的缓冲剂应用尽可能低浓度或选用无催化作用的缓冲系统）溶剂（较复杂：相同电荷介选电常数低的溶剂）离子强度（因等渗的电解质或防氧化的盐）表面活性剂（一些易水解药物加表活增加稳定性胶束、增溶，表活有时加速分解，故须通过实验正确选用）处方中基质或赋形剂*外界因素：温度、光线、空气（氧）（加抗氧剂、协同剂）、金属离子（加螯合剂）、湿度和水分、包装材料*稳定化其他方法：改进药物制剂或生产工艺制成难溶性盐复合物前体药物三、制剂中药物的化学降解途径：水解和氧化四、固体药物制剂稳定性：1、 特点：降解反应类型多，物理化学，速度一般较慢，表里不一，不均匀。2、

9、 药物晶型与稳定的关系：氨苄青霉素钠C型最好。3、 固体药物之间的相互作用：如硬酯酸镁不作乙酰水杨酸片剂的润滑剂。固体药物的降解中的平衡现象：平衡后温度与降解速度不用Arrhenius, 用Van t Hoff 方程五、药物稳定性试验方法： 1、影响因素试验 ：适于原料药考察，一批。5mm疏松10mm高温、高湿、强光试验2、加速试验：原料药与药物制剂：三批预测药物稳定性，为申报临床研究和申报生产提供资料3、长期试验：原料药与药物制剂：三批制定药物的稳定性提供依据。6个月数据用于新药申报临床研究，12个月申报生产。 前三个主用于新药申报 4、经典恒温法：对药物水溶液的预测有一定的参考价值。 5、

10、简便法：特别对固体药物的稳定性试验更方便。粉体学一、名解1、粉体学：研究粉体所表现的基本性质及应用。2、粉体特点：流动性与液体相似，压缩性与气体相似，抗压性（抗形变）与固体相似。3、粒径测定方法：光学显微镜（0.5-um）电子显微镜（0.01-）筛分法（45-）沉降法（0.5-100）库尔特计数法（1-600）4、比表面积（粒子粗细）的测定：比气体透过法（1-100）氮气吸附法（0.03-1）5、流动性（flowability）评价：休止角（越小越好）、流出速度（加入助流玻璃球越少越好）、压缩度（反映凝聚性和松软状态，变大时流动性下降）6、增加流动性措施：增大粒子大小；减小表面粗糙度；含湿量适

11、当（适当干燥）；加入助流剂7、吸湿性（moisture absorption）固体表面吸附水分的现象，用吸湿平衡曲线表示。8、临界相对湿度（CRH）水溶性药物固有特征参数：水溶性药物相对湿度较低时几乎不吸湿，相对湿度增大到一定值，吸湿量急剧增加，这个吸湿量开始急剧增加的相对湿度称CRH。（CRH下降，吸湿性上升）测定CRH意义：CRH可作为药物吸湿性指标，一般愈大愈不吸湿；为生产贮存环境提供参考；为选择防湿性辅料提供参考。9、润湿性（wetting）固体界面由固-气界面变为固-液界面的现象。润湿剂（wetting agent）能增加疏水性药物微粒被水润湿的能力附加剂。10、黏附性（adhesi

12、on）不同分子间产生的引力如粉体的粒子与器壁间的黏附。11、凝聚性（cohesion）同分子间产生的引力如粒子与粒子间的黏附。12、压缩性（compressibility）粉体在压力下体积减少的能力。13、成形性（compactibility）物料紧密结合成一定形状的能力。14、休止角：粉体堆积层的自由斜面与水平面所成的最大角。15、密度&真密度&颗粒密度&松密度或堆密度&振实密度&孔隙率密度：单位体积粉体的质量；真密度t=W/Vt；颗粒密度g=W/Vg；松密度或堆密度b=W/V，振实密度（即最紧松密度）bt；tgb；空隙率（孔隙率）：粉体中空隙所占有的比率二、粒子径测定方法：1、光学显微镜法

13、 2、筛分法 3、库尔特计数法 4、沉降法 5、比表面积法三、比表面积的测定：1、吸附法(BET法) 2、透过法 3、折射法四、粉体的流动性：用休止角、流出速度和内磨擦系数衡量。4、 休止角：越小流动性越好，300流动性好5、 流出速度：越大，流动性越好6、 内磨擦系数：粒径在100200um，磨擦力开始增加，休止角也增大。300 为自由流动，400不再流动，增加粒子径，控制含湿量，添加少量细料均可改善流动性。稳定性二、 名解1、药物的稳定性研究意义：是处方前研究工作的重要而必需的内容，从而合理地进行处方设计，并筛选出最佳处方，为临床提供安全有效稳定的药物制剂，为生产提供可靠的处方和工艺，有利

14、于提高经济效益和社会效益。2、药物稳定性包括：化学稳定性、物理稳定性、生物稳定性、药效学稳定性、毒理学稳定性3、稳定性试验&影响因素试验&加速试验&长期试验稳定性试验：考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验确定药品的有效期。影响因素试验（用一批原料）：高温试验、高湿度试验、强光照射试验；（2）加速试验（用三批供试品）：在超常的条件下进行（原理：通过加速药物的理化变化，探讨药物的稳定性；方法：采用隔水式电热恒温培养箱等）；（3）长期试验（用三批供试品）：在接近药品实际贮存条件下进行，为制定药物有效期提供依据；4

15、、化学降解途径：水解（酯、酰胺），氧化，其他（异构化，聚合，脱羧）5、稳定性试验目的：考察原料药或药物制剂在温度湿度光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产包装贮存运输条件提供科学依据，同时通过试验确定药品有效期。6、原料药：影响因素试验、加速试验、长期试验； 药物制剂（加速试验和长期试验）7、影响因素试验（强化试验）：比加速试验条件更激烈，目的：探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺包装贮存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。高温试验高湿度试验强光照射试验8、加速试验：超常条件。目的：通过加速药物的化学或物理变化，探讨药物的稳定性，为制剂

16、设计包装运输贮存提供必要资料。温度：40+2，相对湿度：0.75+-0.05采用隔水式电热恒温培养箱（温敏性，温度25+2湿度：0.6+0.1）9、长期试验：接近药品的实际贮存条件。目的：为制定药物有效期提供依据。10、恒温加速试验经典恒温法：Arrhenius指数定律11、稳定性重点考察项目：原料药（性状、溶点、含量、有关物质、吸湿性、根据品种性质所选择的考察项目）片剂（性状、含量、有关物质、崩解时限、溶出度、释放度）胶囊剂（片剂+水分、软胶囊需检查内容物有无沉淀）注射剂（性状，含量、PH值、可见异物、有关物质、应考察无菌）二、影响药物稳定性因素（稳定化方法）*处方因素：pH值的影响（确定最

17、稳定的pH值、注射剂常调节在偏酸范围生物碱偏酸溶液较稳定）广义酸碱催化（加入的缓冲剂应用尽可能低浓度或选用无催化作用的缓冲系统）溶剂（较复杂：相同电荷介选电常数低的溶剂）离子强度（因等渗的电解质或防氧化的盐）表面活性剂（一些易水解药物加表活增加稳定性胶束、增溶，表活有时加速分解，故须通过实验正确选用）处方中基质或赋形剂*外界因素：温度、光线、空气（氧）（加抗氧剂、协同剂）、金属离子（加螯合剂）、湿度和水分、包装材料*稳定化其他方法：改进药物制剂或生产工艺制成难溶性盐复合物前体药物三、制剂中药物的化学降解途径：水解和氧化四、固体药物制剂稳定性：4、 特点：降解反应类型多，物理化学，速度一般较慢，

18、表里不一，不均匀。5、 药物晶型与稳定的关系：氨苄青霉素钠C型最好。6、 固体药物之间的相互作用：如硬酯酸镁不作乙酰水杨酸片剂的润滑剂。固体药物的降解中的平衡现象：平衡后温度与降解速度不用Arrhenius, 用Van t Hoff 方程五、药物稳定性试验方法： 1、影响因素试验 ：适于原料药考察，一批。5mm疏松10mm高温、高湿、强光试验2、加速试验：原料药与药物制剂：三批预测药物稳定性，为申报临床研究和申报生产提供资料3、长期试验：原料药与药物制剂：三批制定药物的稳定性提供依据。6个月数据用于新药申报临床研究，12个月申报生产。 前三个主用于新药申报 4、经典恒温法：对药物水溶液的预测有

19、一定的参考价值。 5、简便法：特别对固体药物的稳定性试验更方便。表面活性剂增溶理论与技术第1节 增溶及其实验方法一、1溶液态(1) 0.1mol/l)的存在下出现盐析或盐溶作用。对于聚氧乙烯型表面活性剂，无机阴离子的影响强于阳离子。盐析: 影响亲水链的水化，浊点下降，溶解度下降，降低表面张力，但不改变最低表面张力。盐溶：具有较强电性、本身水化能力强的多价阳离子及H+，Ag+, Li+及阴离子I-， SCN-促使亲水链的水化。对离子表面活性剂的影响：少量的无机盐即可引起CMC的下降（主要是反离子结合率增加），反离子的存在降低表面张力和最低表面张力。反离子水化作用弱或可极化性强，减低表面张力程度越

20、大。在无机盐（尢其多价离子盐）浓度较大引起胶束形态或缔合数改变时，上述经验式不适用，更高的浓度使溶解度下降而发生沉淀。2、极性有机化合物的作用脂肪醇的影响：碳原子个数在6-12的脂肪醇可使表面活性剂的表面张力下降，扩大增溶能力，增加润湿能力、提高起泡稳定性，并随碳链长度增加影响加大。碳原子数更大的脂肪醇本身溶解度低，碳原子过少的醇因其强亲水性相反降低上述作用，而具有消泡和破乳作用。其它极性有机化合物的影响：短链醇：溶解效应，可作为表面活性剂的助溶剂。强极性物质：如脲、N-甲基乙酰胺，1，4-二氧六环等，提高CMC，减弱胶束形成能力。多元醇：如果糖、山梨醇、木糖等可使非离子表面活性剂CMC降低，

21、扩大胶束体积，但易发生相分离及浊点下降。3、表面活性剂混合体系同系物：二个同系物表面活性剂混合物的表面活性介于两者之间而更趋于活性较高（即碳链更长）的同系物。非离子表面活性剂与离子表面活性剂混合物：离子表面活性剂分子间的电斥力减弱，非离子表面活性剂分子通过极化作用对离子表面活性剂分子实现电吸引，增强分子间作用力，增强胶束形成能力。阳离子表面活性剂与阴离子表面活性剂混合物：带正负电荷的表面活性离子在吸附层和胶束中产生强烈相互吸引作用。电荷中和作用产生的复合物的溶解度下降，但表面活性增强。在不产生复合物沉淀时，表面张力显著降低，混合胶束具有两种表面活性剂的应用特点，如增溶、乳化、润湿、杀菌等。表面

22、活性剂混合物的增效程度与两者混合比例有关及碳链长度有关。等电荷表面活性剂混合物不受反离子或电解质影响。混合增效规律：疏水碳链长度相等时，碳链越长，增效作用越强，与非离子表面活性剂性质相似；疏水碳链长度不等时，混合物CMC与两疏水碳链总长有关，碳原子数越大，CMC越低，增效作用越强；4、水溶性高分子化合物与表面活性剂的复配：对表面张力的作用对CMC的影响（1）水溶性高分子吸附表面活性剂；（2）水溶性高分子与表面活性剂形成混合胶束；（3）水溶性高分子与表面活性剂形成不溶性复合物。（4）水溶性大分子与阴离子表面活性剂作用排序： PVA PEG MC PVAc PVP(5) 水溶性大分子与阳离子表面活

23、性剂作用排序： PVP PEG PVA MC PVAc 5、增溶的药物及制剂因素 1、解离药物与相反电荷的表面活性剂的相互作用2、解离药物与非离子表面活性剂的相互作用3、双组分药物或附加剂的增溶（1）协同作用：苯甲酸增加尼泊金乙酯在西土马哥中的溶解度；（2）竞争作用：二氯酚减少尼泊金乙酯在西土马哥中的溶解度；4、抑菌剂的增溶溶解度越低，被增溶的可能性越大，抑菌浓度越高。三、 表面活性剂的应用：1、润湿剂、增溶剂、乳化剂、助悬剂、稳定剂、消泡剂、发泡剂、抑菌剂；2、吸收促进剂：通过增加TJ的穿透性，膜损伤的表现则主要是导致细胞溶解（毒性反应）。主要是阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂和两性离子表

24、面活性剂，如磷脂及其衍生物。对于某些药物，阳离子表面活性剂可能具有特殊促吸收作用.-内酰胺类抗生素头孢噻肟、头孢匹罗等的亲水性很强但渗透性很差，溴化十六烷基三甲铵、氯化十六烷基吡啶、氯化苯甲烃铵等促进其吸收. 溴化十六烷基二甲基苄铵与头孢匹罗形成离子对，显著提高其油水分配系数, 提高兔体内的口服生物利用度达59%，是未用表面活性剂时的23倍。3、表面活性剂的安全性：与细胞膜相互作用, 干扰细胞内脂质，导致膜表面损伤。与血细胞相互作用,产生溶血现象.Tween 80：中药注射剂不良反应的重要原因；提高质量标准；提高质量稳定性；安全性试验吐温80精制后的安全性问题：吐温80可能引起许多严重的毒副反

25、应， 如严重的过敏，而这类反应并非是通常所研究表明的IGE抗体结合及释放组胺，而很可能是由于体内一系列免疫系统的损害。多晶型研究一概念1晶态物质：晶态物质是由组成物质的分子、原子、离子在三维空间有序排列，具有周期性排列规律。晶态物质又被称为晶体。2非晶态物质：非晶态物质是指分子、原子、离子在三维空间无序堆积而成。3多晶现象：同一种元素或化合物在不同条件下生成结构、形态、物性完全不同的晶体的现象称为多晶现象。4构型多晶型：由于堆积方式不同而导致的多晶型（此时不同晶型中分子的构象是相同的）5构象多晶型：由于分子构象不同而产生的多晶型现象。6构象：一个分子围绕碳-碳单键旋转而产生的原子在空间的不同的

26、排列方式。7晶型(crystal form)：由于结晶内部构造的分子排列不同而产生 8晶形（晶癖、晶习，crystal habit）：晶体化合物的外部形态。生长着的结晶因结晶条件（溶媒、杂质等）的影响，使分子不能均匀地达到各结晶面，从而产生不同的外形。9稳定形(stable form);是指在一定温度和压力条件下最稳定的一种晶型，表现为其熵值最小，熔点最高，溶解度小，化学稳定性高，生物利用度低，有时甚至无效.10亚稳定型(metastable form)稳定性则较次于稳定型，表现为熵值较高，熔点低，溶解度大，溶解速度也较快，但生物利用度高，一般为有效型，是药物存在的一种高能状态。11假晶型 (

27、pseudocrystalline forms):药物在结晶时，溶剂分子以化学计量比例结合在晶格中而构成的分子复合物，亦称溶剂加成物(solvates)。若加合物是水分子，称为水化物(hydrates)；若加合物是有机溶剂，则称为溶剂化物。 12无定形(amorphous form):是对无结晶结构或状态的通称。无定形不是结晶，它是由分子的无序排列（堆积）构成的，因此没有可辨别的晶格或晶胞，结晶度为零。在无定形中，分子并不表现出长程有序，但偶而会表现出短程有序。由于无定形无晶格束缚，自由能大，溶解度和溶解速度均较结晶型大。二多晶型在药物研究中的重要意义:影响制剂的成形、稳定性、质量;影响制剂的吸收和生物利用度;作为规避专利、创新的一种手段1.影响固体制剂的成型：多晶型药物由于表面自由能的差异，造成结晶颗粒之间的结合力不同，影响药物的流动性及压片硬度、片重差异、含量均匀度和物理稳定性。同时，在生产过程中，无定形粒子的松密度较小，表面自由能高，也容易造成凝聚性、流动性差，弹性变形性强等问题。2.影响稳定性：生物利用度好的磺胺-5-甲氧嘧啶晶型II混悬在水中，转化为生物利用度