药品稳定性考察验证指南.docx

1、药品稳定性考察验证指南. 13.稳定性实验 在这里你会找到以下问题的答案： 为什么需要进行稳定性试验？ 存在什么样的稳定性试验？ 运输条件是如何确定的？ 怎样的程序和特殊要求是需要特别加以考虑的（指南）？ 文件的要求是什么？ 如何降低成本，以及在哪些领域能降低成本？ 数据应该如何评估（推测）？ 如何处理稳定性试验的超标及超出趋势结果？ 10.5定义 药品的稳定性是指原料药及其制剂保持其物理、化学、生物学和微生物学性质的能力。稳定型试验的目的是考察原料药、中间产品或制剂的性质在温度、湿度、光线等条件的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、科学依据 ，以保障临床用药的安全有效。并且通过

2、持续稳定性考察可以在有效期内监控药品质量，并确定药品可以或预期可以在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。 10.6应用范围 稳定性研究是药品质量控制研究的主要内容之一，与药品质量研究和质量标准的建立紧密相关。其具有阶段性特点，贯穿原料药（API），制剂产品及中间产物的药品研究与开发的全过程，一般始于药品的临床前研究，在药品临床研究期间和上市后还应继续进行稳定性研究。 10.7原则 研发阶段：应进行全面的稳定性实验，以得到注册所需所有数据。此数据用于证明环境因素对产品特性的影响，以确定包装、储存条件、复验周期（API而言）和有效期。 已上市阶段：产品上市后，应进行适当的持续稳定性考察，监控

3、已上市药品的稳定性，以发现市售包装药品与生产相关的任何稳定性问题（如杂质含量或溶出度特性的变化）；也用于考察产品上市后因变更对产品稳定性的影响。 10.8稳定性分类 按照中国药典2010版及法规要求，我国的稳定性研究可以分为以下几类： 影响因素实验 加速稳定性实验 长期稳定性实验 持续稳定性实验 各公司根据需求及法规规定，还可以进行中间产品放置时间稳定性实验，批量放大及上市后变更（如生产设备变更，原辅料变更，工艺调整等）稳定性实验以及特殊目的稳定性实验，例如对偏差调查等的支持性实验。 10.9要点 10.9.1基本要求 （参考中国药典 2010） 稳定性试验应遵循具体问题具体分析的基本原则，其

4、设计应根据不同的研究目的，结合原料药的理化性剂型的特点和具体的处方及工艺条件进行。一般性要求如下： a. 影响因素实验用1批原料药或1批制剂进行。加速实验和长期稳定性试验用3批供试品进行。 b. 原料药供试品应是一定规模生产的。供试品量相当于制剂稳定性试验所要求的批量，原料药合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂供试品应是放大试验的产品，. 其处方与工艺应与大生产一致。药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验的规模，片剂至少应为10000片，胶囊剂至少应为10000粒。大体积包装的制剂如静脉输液等，每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。特殊品种、特殊剂型所需数量，根据情况令

5、定。 c. 供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准一致。 d. 加速试验与长期试验所用的供试品的包装与上市产品一致。 e. 研究药物稳定性，要采用专属性、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物及其他变化所生成的产物）的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。 f. 由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转入规模生产时，对最初通过生产验证的 批规模生产的产品仍需进行加速试验和长期稳定性试验。 10.9.2样品储存 10.9.2.1标准储存条件 （按照气候带不同

6、区域有不同要求） 四个气候带的分类表 气候带 温度 相对湿度 mbar* 温带 2145% 11.2 亚热带 25 60% 19.0 热带（干热） 30 35% 15.0 A 热带 30 65% 30.0 B 3075% *mbar：水饱和蒸汽压 各国家/地区被相应分配到以下气候带： 气候带主要有英国，北欧，加拿大，俄罗斯 气候带主要有美国，日本，南欧（地中海地区） 气候带主要有伊朗，伊拉克，苏丹 气候带B主要有巴西，气候带A主要有加纳，印度尼西亚，尼加拉瓜，菲律宾 基于这种分类，表明大约90的全球药品市场位于温带或亚热带气候带。在ICH指导原则Q1 A中的气候带和，已经作为标准贮藏条件。 我

7、国总体属于亚热带（），部分地区属湿热带（A），按照中国药典2010版规定，长期稳定性实验采用温度为252、相对湿度60%10% ， 或温度为302、相对湿度65%5%，与ICH（美、日、欧国际协调委员会）采用条件基本一致。具体实验储存条件见下表： 标准贮藏条件（依据ICH Q1A（R2）和ICH Q1F） 对于气候带和 温度 相对湿度 长期试验研究 22560%5% 中间条件 30265%5% 加速试验研究 24075%5% 对于气候带和 长期试验研究 2305% 75%或5%65%加速试验研究 402 5% 75% . 长期稳定性实验或实时试验：参考产品在指定期限内能保持质量稳定的实验条件，

8、 长期试验选择哪种实验条件-气候带&（25/60%RH）或者&（30/65%RH或30/75%RH）进行，由厂家自行决定。 加速稳定性试验：条件至少高于长期稳定性试验条件15，用于加快降解反应的速度，使得相应的质量变更发生在早期阶段。 中间条件：是指在加速条件下因质量“显著变化”或供试品经检测不符合制定的质量标准而采用的替代条件，这也被称为后备条件。按照中国药典规定，应在302，65%5%的情况下（可用Na2CrO4饱和溶液）进行，时间仍为6个月。 一般来说，原料药的“显著变化”应包括： 1、形状如颜色、熔点、溶解度、比旋度超出标准规定，及晶型、水分等超出标准规定2、含量测定超出标准规定 3、

9、有关物质如降解产物、异构体等超出标准规定 4、结晶水发生变化 药物制剂的“显著变化”应包括： 1、含量测定中发生5%的变化（特殊情况应加以说明）；或者不能达到生物学或者免疫 学的效价指标 2、任何一个降解产物超出标准规定 3、形状、物理性质以及特殊制剂的功能性试验（如颜色、相分离、再混悬能力、结块、硬度、每揿给药剂量等）超出标准规定。 4、PH值超出标准规定 5、制剂溶出度或释放度超出标准规定 如果选择气候带和的条件作长期稳定性研究，中间条件可以排除。 除此之外，如下表描述的附加的标准条件应用于对温度较不稳定的产品： 温度选择性制剂的标准贮藏条件 温度 相对湿度 冷藏 35监测 冷冻贮藏 20

10、5 备注：FDA草案中规定的冷冻温度为152（FDA，1998）。 FDA规定的吸入粉剂和气雾剂贮藏条件的描述见下表： 吸入粉剂和气雾剂的标准贮藏条件（依据FDA） 温度 相对湿度 长期试验研究 25275%5% 加速实验研究 2 4075%5% 10.9.2.2包装 稳定性试验样品的包装应与拟上市产品的包装一致，应紧密，避光（如需要）。原料药可采用模拟小包装，所用材料和封装条件应与大包装一致。通常，对于原料药，水蒸汽渗透性试验用于包材的分级，例如通过硅胶吸收水分的重量测定所得，试验条件为23/75%RH下储存14天。 原料药包装分类（依据水蒸气渗透性） 严密性 分类 水蒸气渗透性/天/升 极

11、密封A 0.5mg . 密封 B 2.0 mg 渗透C 14.0 mg 极易渗透 D 14.0 mg 10.9.2.3样品的准备 取样： 稳定性样品取样应按照规定和需求进行，科学、合理、具有代表性。详见第七章 “取样” 样品量： 通常，应储存足够量的样品用于稳定性研究，如需要，应确保所有试验都可以重复进行。许多公司选择储存双倍的全检样品量 即使选择简化试验方案设计 （例如，括弧法和矩阵）时，也必须按照全面设计的方案储存所有的样品 样品标识： 储存于每个条件下的样品应作适当标示，反映出产品的名称，批号，储存条件和稳定性研究 的初始时间等信息。例如 10.9.2.4设备要求 用于稳定性试验样品贮存

12、的设备应按要求进行确认，校正及定期维护，保证处于稳定的状态。温度/湿度布点测定应建议与设备验证/再验证同步进行。具体参考“实验室设备的验证及校正/维护章节。 样品储存设备（恒温恒湿箱）必须进行监控（计算机系统自动监控或者手工记录等），维持温度和湿度水平位于规定的范围内。此监控检查必须正确记录。计算机系统自动监控应实行访问控制，相关人员须接受进行培训。设备应有报警系统揿控制系统故障失控，必须于紧急计划中规定后续行动，并对异常情况有及时的记录和调查。超出要求的情况及相应的处理措施，参见质量保证模块“偏差系统” 样品应有足够的储存空间，同时应考虑备用设备或其它应急措施。如1、委托有资质的第三方负责样

13、品的贮存，委托应严格按照法规和委托合同执行，详见第十四章 “产品的检验”中“委托检验”部分。2、降低储存条件，如： 40/75%RH条件下样品逐步地转移至30/75%RH，30/65%RH，30/环境自然湿 环境自然湿度。/25，/60%RH25度，. 30/65%RH条件下样品可逐步转移至30/环境自然湿度，25/60%RH，25/环境自然湿度。 25/60%RH条件下样品可转移至25/环境自然湿度。 30/75%RH条件下样品可逐步转移至30/65%RH，30/环境自然湿度，25/60%RH， 25/环境自然湿度。 10.9.2.5挑战性试验储存条件 10.9.2.5.1.1影响因素试验

14、按照中国药典2010版规定，如下试验条件分别用于原料药及制剂的影响因素的测定 原料药 制剂 目的 探讨药物的固有稳定性，了解其稳定性的影响因素和可能为制的降解途径与降解产物，贮存条件剂生产工艺、包装、和建立降解产物的分析方法 提供科学依据。考察制剂处方的合理性与生产工艺和包装条件 试验批次 1（如试验结果不明显，应加试两批样品） 样品形式 将供试品置适宜的开口容器，摊中（如称量瓶或培养皿）的薄层，疏松原料5mm成 药摊成10mm的薄层去除外包装，置于开口容器中 高温试验 60放置10days，于第5天，第10天取样检测。40 作为备份条件 高湿试验于25，,90%5%RH条件下放置10天，于第

15、5天，第10天取样检测,75%5%作为备份条件，（备注：除按照稳定性重点考察项目要求检测外，同时应准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。若吸湿5%以上，则于备份条件下试验）。恒湿条件可在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液，根据不同相对湿度的要求，可以选择NaCl饱和溶液（相对湿度75%1%，15.660），KNO3饱和溶液（相对湿度92.5%，25） 强光照射试验 供试品开口放在装有日光灯的光照箱或其他适宜的光照装置5天，于第500 Ix的条件下放置10内，于照度为4500 Ix，“可调光照箱”检测。设备：采用定型设备10天和第天取样， 也可用光橱，在箱中安装日光灯数只使达

16、到规定照度）当进行强度试验时，如产生过多降解产物时，试验条件可以适当调整 根据药品的性质必要时，可以设计其他试验，如考察PH值、氧、低温、冻融等因素对药品稳定性的影响。 10.9.2.5.1.2反复低温或冻融试验 对于易发生相分离、黏度减小、沉淀或聚集的药品须通过低温或冻融试验来验证其运输或使用过程中的稳定性，作为影响因素试验的一部分。具体方法如下： 低温试验应包括三次循环，每次循环应在28条件下2天，然后再40加速条件下考察2天，取样检测。 冻融试验应包括三次循环，每次应在10至20条件下2天，然后再40加速条件下考察2天，取样检测。 特殊储存条件10.9.2.6. 除ICH标准储存条件以外

17、，对于特定的产品，尚需测定进一步的储存条件下的质量稳定性。例如： 半渗透包装产品的储存条件（包装于PE安瓿或PR瓶中的洗液，SVPs & LVPs鼻喷剂，眼药等） 半渗透包装的标准贮藏条件 对于气候带和 温度 相对湿度 长期试验研究 25240%5% 中间条件 30265%5% 加速试验研究 402 最大25%5% 对于气候带和长期试验研究 3025% 35% 加速试验研究240 5% 25%最大如果药物制剂使用密闭容器（玻璃瓶、西林瓶、密封的玻璃安瓿）包装，环境湿度对此影响极小，则水分测定并不是必需的。在这种情况下，建议贮藏条件可以参照下表：一般来说，在这些试验中，相反，样品往往是储存在正常

18、气候箱中。 密闭包装的贮藏条件 温度 相对湿度 长期试验研究2 25环境 中间条件 302环境 加速试验研究402 环境 拟冷藏的药物制剂的贮藏条件参照下表 拟冷藏药物的贮藏条件 温度 相对湿度 长期试验研究 53贮藏 加速试验研究 2 25环境 若制剂拟深冷冻贮藏，参考以下建议表 在这种情况下，不推荐进行加速试验研究。但应对一批样品在略高的温度下（如：53或252）放置适当的时间进行测试，以了解允许的短期偏离标签贮藏条件的温度波动（短途运输）范围。 拟冷冻贮藏药物的标准贮藏条件 温度 相对湿度 长期试验研究 205 备注：FDA草案中规定的冷冻温度为155（FDA，1998） 10.9.3样

19、品提取 10.9.3.1.1.1原则 样品必须按照稳定性试验计划从恒温恒湿箱和其他储存条件下按时取出 样品可以在一个允许的时间偏差范围内取出。例如对于试验点间隔至少为一年，则偏差为一个月是可以接受的。对于短期试验点，允许的时间偏差应适当减少，并应予相应的SOP中予以规定。例如，在第三个月的试验点，早于或晚于2周的预设时间是可以接受的 对于加速试验条件，样品一般不推荐早于计划取样时间取出。另外，对于有效期月试验 点的样品必须取出并进行检验。. 任何附加于计划外的试验间隔点取样，必须经由责任授权人签字批准，并登记在册， 必须保证有足够的样品用于余下的 稳定性研究。 从恒温恒湿箱取出的稳定性试验样品

20、应存放于适宜的位置等待试验，并有明显标示。 样品取出后，应作标记，并登记于相应的记录中，进行试验。 10.9.3.1.1.2文件 稳定性计划：按照要求，应准备每年的稳定性试验计划，并得到相应负责人的批准，以用于指导稳定性试验计划的实施。 稳定性试验样品记录：每次取出的样品数量必须记录。 10.9.4分析 10.9.4.1原则 所有的稳定性试验样品都需按照试验方法进行试验，稳定性特征试验项目应规定于稳定性试验草案中。 试验室对从贮存条件下取出的样品应在标准操作规程中明确规定完成分析的时间，并必须在指定实限内完成，以避免试验数据缺少取出时间点的代表性。例如，对于一个月的试验点样品，推荐于2周之内完

21、成测试，对于其他试验点的样品，建议自实际取样日后4周之内完成测试，6周内完成报告。在完成分析之前，取出的样品应在推荐条件下贮存（如冷藏等） 10.9.4.2试验点的设计 由于稳定性研究的目的是考察质量随时间变化的规律，因此研究中一般需要设置多个时间点考察样品的质量变化。 考察时间点应基于对药品性质的认识 稳定性趋势评价的要求而设置。 如长期试验中，总体考察时间应涵盖所预期的有效期，中间取样点的设置要考虑药品的稳定性特点和剂型特点。对某些环境因素敏感的药品，应适当增加考察时间。各法规对中间间隔点稍有不同，但都比需覆盖整个的产品生命周期 例如， 试验时间表 固体制剂分别按相关剂型要求检查 长期试验

22、研究 ICH 0、3、6、9、12、18、24、36、48、60月 2010 GhP，0、3、6、9、12、18、24、36月，如效期长于,36个月，则每年一次直至有效期止 加速试验研究ICH 0、3、6月 2010 Gh.P，0、1、2、3、6月 USA 0、2、4、6月 Japan 0、1.5、3、6月 10.9.4.3考察项目的定义 稳定性研究的考察项目应选择在药品保存期内易于变化，并可能会影响到药品的质量、安全性和有效性的项目，以便客观、全面地反映药品的稳定性。根据药品特点和质量控制的要求，尽量选取能灵敏反映药品稳定性的指标。一般地，考察项目可分为物理、化学、生物学和微生物学等几个方面

23、。具体品种的考察项目设置参考如下的中国药典规定： . . 附表 原料药及药物制剂稳定性重点考察项目参考表 剂型 稳定性重点考察项目 剂型 稳定性重点考察项目 性状、含量、分层现象、有关物质口服乳剂 性状、熔点、含量、有关物质、吸湿性以及根据品种 原料药 性质选定的考察项目性状、含量、沉降体积比、有关物质、再分散性口服混悬 性状、含量、粒度、有关物质、外观均匀度 散剂 性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出度或释放度 片剂泄漏率、每瓶主药含量、有关物质、每瓶总揿次、每揿主性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出度或释放度、气雾剂胶囊剂 水分，软胶囊要检查内容物有无沉淀 药含量、雾滴分布 性状、含量、p

24、H值、可见异物、有关物质，应考察无 吸主药含量、 、空排率、每瓶总吸次每粉雾剂 注射剂 菌有关物质、雾粒分布 栓剂性状、含量、融变时限、有关物质每瓶总吸次、每吸喷量、每吸主药含量、有关物质、雾滴喷雾剂 分布 性状、均匀性、含量、粒度、有关物质软膏剂 颗粒剂 乳膏剂 性状、均匀性、含量、粒度、有关物质、分层现象性状、含量、粒度、有关物质、溶化性或溶出度或释放度 贴剂（透皮 性状、含量、有关物质、释放度、黏附力 性状、均匀性、含量、粒度、有关物质 糊剂贴剂） 性状、均匀性、含量、有关物质、粒度，乳胶剂应检 凝胶剂冲洗剂、洗 性状、含量、有关物质、分层现象（乳状型）、分散性（混 查分层现象剂、灌肠剂

25、 悬型），冲洗剂应考察无菌 如为溶液，应考察性状、澄明度、含量、pH值、有关 物质；如为混悬液，还应考察粒度、再分散性；洗眼眼用制剂 搽剂、涂性状、含量、有关物质、分层现象（乳状型）、分散性（混剂还应考察无菌度；眼丸剂应考察粒度与无菌度 剂、涂膜剂 悬型），涂膜剂还应考察成膜性 性状、含量、有关物质、溶散时限丸剂 性状、含量、有关物质，耳用散剂、喷雾剂与半固体制剂 耳用制剂分别按相关剂型要求检查 糖浆剂 值性状、含量、澄清度、相对密度、有关物质、pH 性状、pH 值、含量、有关物质，鼻用散剂、喷雾剂与半 鼻用制剂性状、含量、澄清度、有关物质口服溶液剂 注：有关物质（含降解产物及其他变化所生成的

26、产物）应说明其生成产物的数目及量的变化，如有可能应说明有关物质中何者为原料中 的中间体，何者为降解产物，稳定性试验重点考察降解产物。. 10.9.4.4消耗性试验 这种试验是为了模拟多剂量容器的应按规定禁止使用（如糖浆、口服溶液、软膏剂、滴眼液）。根据包装上的说明，当产品含量只剩余10时即应该禁止使用。其次对化学和微生物性质（如无菌）分析和评价。这些调查结果将用于包装信息，例如滴眼液应在开瓶10天内使用，超过期限则必须妥善处置。 10.9.4.5静脉注射剂的兼容性试验 许多的API都具有在塑料表面聚集的趋势， 从而引起次剂量的浸出。 因此，所用的塑料容器和其他组分必须进行试验，同时另外一种材质

27、的塑料必须被选定（例如：硬塑料代替软塑料）。如果需要，过滤性检查试验必须进行。 10.9.4.6橡胶塞和塑料组分的兼容性试验 这些兼容性试验专属 用于液体制剂和无菌粉针制剂。FDA推荐，除了使用药典中描述的标准萃取溶剂进行试验外，应附加更灵敏更专属的试验。例如口服溶剂，样品倒置存放，然后用GC/MS或其他适宜的方法分析内容物可能的污染。外观检测非常重要，例如口服溶剂盖子内的橡胶塞即为已知的污染源。 10.9.4.7光学稳定性 （ICH Q1 B） 原则 按照ICH Q1A（R2）规定，新原料药和产品的光照试验的分析是必须的。 中规定了一般实验条件。这个试验的目的是为了证明光照的影响不会引起质量

28、上的不可接受的变化。一般来说，一批制剂产品的试验即足够。API的试验是强度挑战试验的一部分，应于研发早期进行。 光源 光源必须符合D65/ID65的标准。ID65相当于室内简介日光标准。如具有紫外-可见输出的人造日光荧光灯、氙灯或卤素灯也是适合的。若光源发射光低于320nm，应滤光除去。另外，样品可暴露于冷白色荧光灯和光谱范围为320400nm的近紫外荧光灯。 试验条件 试验进行时，温度必须加以考虑使得光线的影响可以独立评估。 如必要，一个包裹与OPAQUE膜中的控制样品必须放置于样品室（黑暗控制）。曝光必须至少为1200KIux.h, 并且由紫外成分产生的能量必须至少为200w.h/m2。

29、API API的属性必须在试制阶段纳入考虑避免照射过程中升华，熔融或发生其他变化。API 必须在所需的适宜的容器和阴凉处进行试验。必须备注出：在早期的研发阶段的挑战性试验中，特意采用光降解方法进行杂质研究，而后来的调查重点是分析样品的保护措施。 制剂产品 最初使用未包装的样品试验。如发生不能接受的变化，增加保护，首先以初级包装开始，然后次级包装（即市售包装）。 基于试验结果，其包装必须改进，和/或配方更改。如同API一样，产品的特性必须加以考虑，并且使用密闭容器排除外部影响。 参数分析 照射后，样品的物理特性必须检测-主要为外观，含量和杂质。制剂产品还包括崩解时限和溶出度试验。然后，必须确定必要的防护方式。 评估 一旦分析试验完成，必须评估结果。 基于API或制剂产品在研发阶段的经验，对比质量标准做出判断。 相应的有有助于保护产品质量被负面影响的保护措施必须随后确定。 10.9.4.8微生物分析 防腐： 无菌以及非无菌药品均可能含有防腐剂以保护制剂不受细菌和真菌污染。在批准的货架效期结束时，在研发过程中必须确定最低含量。当低于处方中的防腐剂（如乙醇）需求量时，最低限度必须经过微生物挑战试验确认，以确定安全范围（USP）。FDA建议在货架效期内的初次、末次时间点及每一年