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1、无菌制剂GMP实施指南吹灌封隔离技术章节20. 吹-灌-封技术【法规要求】药品生产质量管理规范2010 修订版：第五章 吹灌封技术第十七条 吹塑、灌装、密封（简称吹灌封）设备是一台可连续操作，将热塑性材料吹制成容器并完成灌装和密封的全自动机器。第十八条 用于生产非最终灭菌产品的吹灌封设备本身应装有 A 级空气风淋装置，人员着装应符合 A/B 级区的式样，该设备可安装在洁净度至少为 C 级的环境中。在静态条件下，此环 境的悬浮粒子和微生物均应达到标准，在动态条件下，此环境的微生物应达到标准。用于生产最终灭菌产品的吹灌封设备至少应安装在 D 级环境中。第十九条 因吹灌封技术的特殊性，应特别注意设备

2、的设计和验证、在线清洁和在线灭菌的验证及结果的重现性、设备所处的洁净区环境、操作人员的培训和着装，以及设备关键区域 内的操作，包括灌装开始前设备的无菌装配。欧盟 GMP 中对吹灌封技术的表述：吹气/灌装/密封系统（简称吹/灌/封）是一套专用的机械设备，连续操作，从一个热塑 性颗粒吹制成容器至灌装和密封，整个过程由一台全自动机器完成。用于无菌生产的吹/灌/ 封设备本身装有 A 级风淋装置，在操作人员按 A/B 级区要求着装的条件下，该设备可安装 在洁净度至少为 C 级的环境中。在静态条件下，此环境微粒和微生物均应达到标准，在动 态条件下，此环境的微生物应达到标准。用于生产最终灭菌产品的吹/灌/封

3、设备至少应安装 在 D 级环境中。因此项技术的特殊性，应特别注意以下几个方面：设备的设计及设备的验证、在线清洗 和在线灭菌的验证及结果的重现性、设备所处的洁净区环境、操作人员的培训和着装，以及 设备关键区域的操作，包括灌装开始前设备的无菌装配。FDA 无菌制剂生产质量规范附录 2 中对吹灌封技术的表述： 吹灌封三合一（BFS）技术是由机器自动以单一的工序完成容器的整个吹塑、产品的灌装和封口的连续过程。BFS 装置所在环境的空气等级应该达到 100，000 等级（ISO8）或更高标准，这取决于 BFS 机器的设计和房间的环境。在无菌产品或无菌原料暴露的过程中（例如：形成塑坯、塑 坯成型或灌装），

4、应使用高效来过滤空气或由膜过滤的无菌空气。在关键区域的空气质量应 该达到 100 级的微生物标准（ISO 5），一个设计良好的 BFS 系统通常应达到 100 等级（ISO5）的微粒子水平。人员经过培训后，穿上相应的洁净服才能进入 BFS 装置的相应区域。【背景介绍】吹塑、灌装、密封（简称吹灌封）设备是一台可连续操作，将热塑性材料吹制成容器并 完成灌装和密封的全自动机器。该技术为先进的无菌处理技术之一，图 20-1 是此技术的简单过程示意图：图 20-1 吹灌封技术过程示意图吹-灌-封（Blow-Fill-Seal，BFS）设备可全自动运行，缩短了停机时间。整台设备的运 行设计理念是尽可能少地

5、使用操作人员，从而减少管理成本，提高设备运行的稳定性。每台 设备一般都将在线清洁（CIP）和在线灭菌（SIP）整合在系统中，大大增加了设备的生产工 作时间，提高了机器运行效率，从而直接为用户节约了生产成本，增大了收益。【技术要求】用于生产非最终灭菌产品的吹灌封设备本身应装有 A 级空气风淋装置，人员着装应符 合 A/B 级区的式样，该设备可安装在洁净度至少为 C 级的环境中。在静态条件下，此环境 的悬浮粒子和微生物均应达到标准，在动态条件下，此环境的微生物应达到标准。用于生产最终灭菌产品的吹灌封设备至少应安装在 D 级环境中。 因吹灌封技术的特殊性，应特别注意设备的设计和验证、在线清洁和在线灭

6、菌的验证及结果的重现性、设备所处的洁净区环境、操作人员的培训和着装，以及设备关键区域内的操作，包括灌装开始前设备的无菌装配。20.1 工艺流程【实施指导】A. 药液配置B. 采用吹瓶-灌装-封口三合一设备进行无菌灌装；这是整个生产过程的关键，其过程是将聚乙烯（PE）小瓶的吹瓶、灌装、封口三个步 骤集中在一个操作过程中完成。整个过程是在无菌条件下，也就是在 B 级背景的 A 级洁净 区内完成的。要点有： 设备应具有洁净空气系统，洁净空气主要用于塑坯的支撑空气、瓶体，成型空气、 药液灌装系统等。设备带有时间压力定量灌装系统，用来保证装量准确； 塑坯壁厚应控制系统，保证瓶壁均匀； 真空系统，保证灌装

7、管路剩余药液的吸除，密封性完好；另外，设备自身应配备 0.2um 除菌过滤器、管坯的空气过滤器及无菌空间的空气过滤器、 设备能实现 CIP/SIP。图 20-2 洁净空气系统无菌风的全过程保护图 20-3 时间压力定量灌装系统，保证装量准确图 20-4 无菌灌装空间C. 容器的快速切断及分离；灌装完毕的塑料容器从吹瓶-灌装-封口三合一设备送出时，组成塑料瓶带，连续不断地 被送出三合一设备，进入快速分离系统后，进入后面的传送带上。这一过程称为“快速切断 及分离”。D. 成品的漏液测试；随后，成排的小瓶通过传送带的输送，进入检漏机，由检漏机对其进行是否存有泄漏部 位的完整性检测。E. 贴签包装没有

8、明显的特殊要求，参见 15.3 半成品的灯检、贴签和包装。20.2 设备设计和气体质量20.2.1 设备设计【背景介绍】吹灌封技术是在无菌状态下完成塑料容器的整个吹塑、灌装、封口过程，所以对设备的 要求较高。设备一般包含以下几部分： 液压系统：主要用于设备运行的驱动，例如主模具机构从挤出位置到灌装位置的传 送，主模具和头部成型模具的闭合和打开，尾部拉废料装置的提升和下降等机械运 动 气动系统（可分为子系统）： 通用空气系统：主要用于进行气缸、阀门的运作； 洁净空气系统：空气采用了无菌过滤，主要用于塑坯的支撑空气、瓶体成型空气、药液灌装系统的空气 真空系统：用于瓶体成型和灌装管路剩余液滴的吸除；

9、 芯轴升降控制系统：采用了直线式电动机控制，避免了采用液压件出现的液压 渗漏危险 塑坯壁厚控制系统 模具机构 塑坯挤出系统 药液灌装定量系统：采用了药液的无菌过滤 在线灭菌 SIP 和在线清洗 CIP 系统 控制系统 另外，设备在注意无菌性的同时，应能满足产品的单位重量差异要求。【实施指导】大多数 BFS 设备按以下步骤进行操作： 加热塑料粒子 将其挤压形成塑坯（管形热树脂）； 高温切割塑坯； 将塑坯传送到吹塑-灌装针下； 用模具使塑坯成型； 在成型的塑瓶中灌装液体药物； 移开灌装针； 封口。在整个操作过程中，使用的均为无菌空气。在大多数操作中，切割塑坯、将塑坯传送到 灌装针下、灌装前针的移开

10、这三个过程极有可能将塑坯暴露在空气，从而引入微粒子的污染。BFS 机械装置和它周围的隔离装置可以防止可能的外源性污染。无菌操作过程的关键在 于产品表面应该是无菌的。使用经过验证的 SIP 系统或其它类似系统，来对管路进行灭菌。 对产品无菌有污染风险的其它部位，都应进行灭菌处理。20.2.2 气体质量【技术要求】气体质量洁净度和各级别洁净度须符合下表要求。表 20-1.各级别空气悬浮粒子的标准洁净度级 悬浮粒子最大允许数/立方米别静态动态0.5m5m0.5m5mA 级352020352020B 级3520293520002900C 级3520002900352000029000D 级352000

11、029000不作规定不作规定表 20-2. 各级微生物监测的动态标准级 别浮游菌cfu/m3沉降菌（ 90mm）cfu /4 小时表面微生物接触碟（ 55mm）cfu /碟5 指手套cfu /手套A 级 1 1 1 1B 级10555C 级1005025D 级20010050【实施指导】BFS 设备设计时，需要考虑预防周围可以减少与产品相接触表面微粒的装置。同非药品 生产相比，使用 BFS 装置生产无菌药品时，空气质量（如：微粒子）在该过程中起关键作 用，我们应该严格控制在塑坯挤出过程和封口过程中产生的微粒子。精确地控制空气流速不 仅能将生产过程中产生微粒有效排出，而且还阻止了周围环境中微粒子

12、的引入。此外，将灌 装部分从周围环境阻隔的设计能有效的保护产品。研究表明，阻隔装置、负压保护、局部环 境和高速流动的无菌空气能有效防止产品污染。除了合理的设计，建立一个适当的预防维护程序非常重要。例如，为了减少无菌药品的 污染， 需要对 BFS 装置中的的冷却、加热和其它系统进行日常维护和监测。20. 3 验证和确认【背景介绍】因吹灌封技术的特殊性，应特别注意设备的设计和验证、在线清洁和在线灭菌的验证及 结果的重现性、设备所处的洁净区环境、操作人员的培训着装，以及设备关键区域内的操作， 包括灌装开始前设备的无菌装配。【实施指导】A. 环境监控和验证对吹灌封技术的应用首先是环境的监控和验证，具体

13、参见 18 环境监控。B. 人员验证进入人员的要求：应当用头罩将头发以及胡须等相关部位全部遮盖住，头罩应塞进衣领 内，应戴口罩以防散发液滴。应戴经灭菌且未上滑石粉的橡胶或塑料手套，穿经灭菌或消毒 的脚套，裤管应当塞进脚套内，袖口应塞进手套内。同时，着装应不脱落纤维或粒子，并能 滞留身体散发的粒子。人员能显著影响生产无菌产品所处环境的质量。应建立可以及时监控的和反馈的人员监 测计划。正常生产时，应每天监控生产操作人员手套上、以及其它重要部位的的表面微生物。C. 设备验证相应设备应灭菌后进行无菌性验证，同时对聚合物挤压成型、塑料产品相容性、成型、 单位重量差异、CIP、SIP 等重点项目，均应进行

14、控制和验证。根据 EU-GMP 指导中的关于仪器 IQ/OQ、PQ 要求如下：IQ 验证至少应该包括：设备及管路的安装，并检查设备、收集并整理仪器操作说明和 维护要求、校正仪器/确认部件清单、确认部件标示、确认与产品接触的表面是否光滑、确 认物质的特殊性、检查各部件技术性的文件、确认仪器的校准等内容，同时还应该根据设备 所置的具体环境增加验证项目。OQ 包括：设备系统、运行过程的测试；苛刻工作环境下仪器运行的测试。PQ 包括：用生产原辅料、合格的替代品或模拟产品来测试仪器、最差条件下的 CIP（3次）、用微生物指示剂进行 SIP（3 次）、最差条件下的培养基灌装试验。D. 容器的密封性验证通过

15、物理性测试和微生物挑战试验，来确认容器的密封性能是否良好。 容器密封性验证常采用物理和微生物学检测手段。物理检测有许多优点，如灵敏度较高、使用方便、检测迅速及低成本等。在产品有效期内，均可使用物理检测方法来确定包装完整性是否符合规定要求。进行包装完整性检测的一个重要原因是确保无菌产品始终保持无菌状 态。因此，在产品包装的研发阶段，应考虑采用微生物侵入试验，或采用经验证过的并且比 微生物检测更为有效的物理试验方法，来检测产品包装的完整性。但是，对效期内产品的稳 定性试验来说，因进行微生物侵入试验较为困难，故建议采用物理检测方法。微生物侵入试 验是对最终灭菌容器密封系统完好性的挑战性试验。在验证试

16、验中，在瓶中灌装入培养基， 然后，将容器密封面浸入高浓度运动性菌液中，取出、培养并检查是否有微生物侵入，确认 容器密封系统的完好性。同时，需作阳性对照试验，确认培养基的促菌生长能力。20.4 批监测和控制【实施指导】生产过程中应对关键工艺进行监控（比如容器重量、灌装量、渗漏、气压等）。微生物 状况作为关键项目必须要监控，微粒的连续监控对吹-灌装-密封生产至关重要。取样应该具 有代表性。容器密闭系统缺陷可能是 BFS 操作控制中的主要难题。样品检查技术必须可靠、灵敏，对最终产品必须检验。对于加热或机械问题引起的明显缺陷应进行调查。比如：容器的壁厚、容器或密闭系统 表面缺陷、形成不良的密闭系统或其

17、他缺陷。21.隔离技术本章将探讨以下问题： 隔离器在设计应用时需考虑哪些方面？ 采用隔离器进行无菌生产，用户需从哪些角度考虑问题？ 隔离器的空气处理系统有没有什么特殊的要求？ 怎样对隔离器进行环境监测，环境监测结果的接受标准是什么？ 隔离器的验证需要考虑哪些问题？ 怎样对隔离器的无菌状态进行评价？随着隔离系统在世界范围内的普及使用，隔离系统开始逐步代替传统的无菌洁净室成为一种发展趋势。例如，在一台经过正确验证的运行正常的隔离器中产生假阳性的试验结果的 概率是很低的，因此，隔离技术保证了试验结果的准确性，确保了药品生产时的无菌性。然 而作为一种新型的洁净系统，隔离系统的设计应用、验证和维护与普通

18、的无菌洁净室相比有 一定的差异，因此该章节介绍隔离系统技术应用及验证技术方面的具体内容。21.1 隔离技术的要求及应用【法规要求】药品生产质量管理规范2010 修订版：附录 1：无菌药品第十四条 采用隔离操作技术能最大限度降低操作人员的影响，并大大降低无菌生产中环境对产品微生物污染的风险。高污染风险的操作宜在隔离器中完成。隔离操作器及其所处环境 的设计，应能保证相应区域空气的质量达到设定标准。传输装置可设计成单门或双门、甚至 可以是同灭菌设备相连的全密封系统。物品进出隔离操作器应特别注意防止污染。隔离操作器所处环境的级别取决于其设计及应用。无菌生产的隔离操作器所处环境的级别至少应为 D 级。【

19、背景介绍】隔离系统的在药品制造业目前已经开始广泛应用，隔离系统代表了药品制造业生产的快 速发展技术，但是国内在这块领域工作中很少有技术指导。在“隔离时代”的开始阶段，隔 离系统总被认为仅仅是小型的洁净室，但经验告诉科学者和工程师们，隔离系统的功能需求 实际上根本不同于“传统的”洁净室。本节将介绍隔离技术的要求应用以及采用隔离技术进 行无菌生产的用户需求标准的具体要求。【技术要求】应当设计合适的隔离器防止与周围环境发生交叉污染。 隔离器的设计及应用取决于隔离器使用的性质，根据使用特性，设计隔离器的气流、压差、构造材料、环境、类型等等。在一般隔离器工艺应用中，需根据使用特性和需求制定用户需求标准（

20、URS），目的是 可靠地生产明确的产品，所有的 URS，都应在项目进程中被清晰地定义和及时归档。URS 应作为控制文件，与其它 GMP 文件一样的方式批准。【实施指导】A. 洁净室的类型及特征（见图 21-1）（1）开放式洁净室（见图 21-2） 背景房间 B 级，该环境允许操作人员进入。 关键区域为 A 级，无菌核心区域，操作人员需根据已定义的 SOP 从 B 级背景环境 打开设备，进行工艺操作和干预，这些动作高度依赖操作人员洁净服。 生物去污染方法为表面局部消毒或者某些情况下进行房间熏蒸（较少采用） 操作者与无菌工艺核心需避免接触，例如通过聚碳酸酯门、屏风或垂帘等。30 年前使用的开放式洁

21、净室今天面临很多压力，例如胶塞料斗和胶塞振荡锅无灭菌操 作，在传动部件（例加胶塞机）运行和更换配件和部件等（如胶塞）时需要保持持续的 A 级环境，这些均是非常挑战的问题。图 21-1 无菌完整性图谱 图 21-2 开放式洁净室原理（2）“RABS” （Restricted Access Barrier System）限制进出隔离系统（见图 21-3） 背景房间 B 级，该环境允许操作人员进入。 关键区域为 A 级，无菌核心区域，操作者通过手套箱进行操作，密封的部件在背 景为 B 级的环境下处理。 生物去污染方法与开放房间相同，表面局部消毒，某些情况下进行房间熏蒸（较少采用）。 操作者与 A 级

22、无菌核心工艺相隔离，具体方式如聚碳酸酯门，屏风带有手套箱和 部件传递口。“RABS”限制进出隔离系统与传统的隔离装置不同的是，RABS 装置并不是完全密闭的， 而是一道由操作间正高压作用的空气力学屏障，它对无菌容器起保护作用。灌装的流通方向 为垂直单向流通，流通速度可以控制，使空气可以连续地循环和更新。通过两种技术的联合 使用，可以清除操作间里存在的颗粒物，预防来自外部的污染。在避免了完全密闭的同时， 持续的空气循环延长了无菌条件的时间，中间不必停工进行清除污染的作业。无菌区的四周是屏障区，而屏障区也处在单向流通的控制之下。屏障区就像处在操作间 和车间其它地方之间的一个辅助的保护屏障，方便了机

23、器的清洁和维护作业。 无菌操作期 间，在生产时只能通过在灌装机关键部位设的手套箱进入。本章对限制进出隔离系统不做详 细介绍。（3）隔离器（见图 21-4） 小的封闭空间，操作者不进入。关键工艺核心区（A 级）位于 D 级背景环境下。 操作者只在停产期间打开设备。人通过手套箱进行操作。 生物去污染方式为隔离器内部表面局部消毒，或者更经常地在隔离器内部进行喷雾 或蒸汽消毒。 操作者与无菌工艺核心相互隔离，隔离方式为通过隔离罩、隔离窗、隔离手套箱或 者部件传递口。由于人是无菌生产过程中最大的污染源，隔离器技术是将人与生产工艺完全分离开的一 种方法，并且隔离器不需要在 A 级，背景环境可以在 D 级区

24、的环境下。图 21-3 RABS 原理 图 21-4 隔离器原理B. 隔离器的类型（1）封闭式隔离器封闭式隔离器运行时，与周围环境换气必须通过高效过滤器。封闭式隔离器有两种类型：无菌用途和生物安全式。无菌用途的隔离器是将污染排除在隔离器外，生物安全式隔离器是 防止隔离器内有毒物料释放到隔离器外。类型及要求见图 21-5 所示。无菌用途的隔离器 设备通常在正压下运行，在使用前需按规程有效地进行去污染。一般用于处理无菌物料的隔离器需遵循以下原则： 在隔离器内所有工作和物料的处理必须远程控制完成，在运行时不能有人员或身体 部位直接进入隔离器的操作。 所有进入隔离器的物料必须被去污染或灭菌，并且必须直

25、接经过去污染或灭菌系统 进入，或经过快速转移舱进入。 去污染方式必须是可重复和可量化的。生物安全式隔离器 设备通常在负压下运行，在敞开前需清除所有潜在的有害物料。生物安全式隔离器应用需遵循以下原则： 在隔离器内所有工作和物料的处理必须远程控制完成，在运行时不能有人员或身体 部位直接进入隔离器的操作。 隔离器中的所有物料必须被清洁，或按相关流程保证有害物不被释放到周围环境中 去。 清洁方式必须是以可重复和量化的。兼有无菌用途的和生物安全式功能的封闭式隔离器 通常在正压下运行，有额外的安全措施例如负压锁。在人员操作附近，需考虑附加的人员保护设备。图 21-5 隔离器类型及要求（2）敞开式隔离器 敞

26、开式隔离器不同于封闭式隔离器，在设备运行时，物料的进出是连续的或是半连续的，因此需维持高于内部环境一个级别的保护。敞开式隔离器不与周围环境交换未过滤的空气，敞开式隔离器在封闭时去污染，然后在生产时开启。无菌用途的隔离器 除了在生产过程中存在的开口外，敞开式隔离器和以上封闭式隔离器满足同样的总则。需设计容器部件的进出，防止来自周围环境的污染。兼有无菌用途的和生物安全式功能的敞开隔离器 这些隔离器和普通的敞开式隔离器以及生物安全式隔离器相似，需设计清洁程序，确保有毒污染在离开隔离器之前被去除。为了保持内部环境的无菌性，设计应预防空气的进入。C. 隔离器的构造材料隔离器可以用任何合适的材料制造，只要

27、使得隔离器满足它的功能需要，并且材料要充 分结实以抵抗刺穿或损坏以确保系统完整性。一般而言，隔离器的外部结构被称为“柔性墙”（flexible wall，见图 21-6）或“刚性墙”（ rigid wall，见图 21-7）。用于生物安全用途的隔离 器通常是刚性墙结构，因为这些系统要考虑到较强的表面清洁。常用的构造材料聚氯乙烯（PVC）用于柔性墙，不锈钢用于刚性墙。图 21-6 柔性墙 图 21-7 刚性墙D. 物料传递隔离器的优点之一是可以直接和传递式灭菌器相连，这样可以在灭菌结束后直接向隔离 系统内传递物料，例如无菌培养基、无菌稀释液和无菌试验器具等，可避免实验用品外表面 的再污染；隔离器

28、也可以和一种带有特殊设计的双门快速传递口（RTPsRapid Transfer Ports）的物料容器（物料舱）相连（DPTEDouble Port de Transfer Etanche）。双门快速传 递口中双门之间的非无菌表面设计成可连锁的垫圈或法兰连接，在对接时垫圈组件之间受挤 压形成了气封，将非无菌表面封从而阻止微生物的侵入。应引起注意的是但是当双门的法兰 连接成一个气封阀时，垫圈有一道狭窄的箍会保留下来而可能有菌。在连接完成后的传递物 料前，应用杀孢子试剂立即处理连接后尚暴露的垫圈部分。传递物料时需要有熟练的无菌技 术，并且注意不要让物料或带手套的手接触垫圈。一般情况下，使用者应根据

29、快速传递口（RTPs）生产厂商的建议，对装在法兰上的垫 圈组件进行预防性维护和添加润滑油；并根据供应商推荐的频率更换和定期检查 RTP 的垫 圈是否损坏，因为断裂和磨损的垫圈不能实现完全气封。在隔离器中，一般情况下，物料在隔离器间的传递是通过双门快速传递口进行的（具体 操作见图 21-8），而物料在隔离器系统与外界环境之间的传递则是通过物料进出口来完成 的（具体操作见图 21-9），当隔离器灭菌和保持无菌状态时，该进出口必须处于密封状态。图 21-8 隔离器的 DPTE 系统图 21-9 隔离器的 RTPs 系统E. 空气处理系统以无菌试验用隔离器为例，用于无菌试验的隔离器装有截菌过滤器（要求

30、为 HEPA 高 效过滤器）。静态时，隔离器符合 ISO14644 中确定的 A 级洁净室空气悬浮粒子的要求，参 见 18.2 洁净区级别的划分。然而，隔离器在动态时无需达到 A 级的条件，对空气流速或换 气率也无要求。尽管隔离系统是防泄漏的，但它仍需与周围环境进行气体交换，当存在直接 与外界环境相通的开口时，隔离器内的无菌状态是通过保持对外界持续的空气正压来维持 的。用于无菌试验的隔离器的气流既可为单向流，也可为乱流。压差是用来维持环境间的独立，以防止和其它环境发生交叉污染。敞开式隔离器，需要评估在使用过程中维持压差的能力，通常隔离器的压差设计不超过 100Pa。隔离器内部和外 部的压差应被连续监测，并应设计有警报装置（见图 21-10、11）。可以使用后备电池和紧 急发电器来维持关键区域的压差。图 21-10 隔离器的压力警报装置 图 21-11 隔离器的监控装置F. 背景环境对于隔离器的背景环境，在新版中国 GMP 中，用于无菌生产的隔离器应被安置在 D 级 环境中，但没有明确规定用于无菌试验隔离器的背景环境的洁净要求，一般建议使用和无菌 生产同等的背景环境。G. 隔离器的操作方式隔离器是用于防止密闭的工作环境和周围人员存在的背景环境间的交叉污染，因此在隔 离器内