美国FDA对GLP常见问题的答复.docx

1、美国FDA对GLP常见问题的答复美国FDA对GLP常见问题的答复(中文版)自1979年6月20日美国颁发和实施GLP以来,广大受监督单位提出了大量问题,为保证解释一致性和精确性,FDA有关官员分别做了解答,并对各种解答进行了广泛收集和整理,经FDA有关部门审核,现已成文。现将此内容编译,供读者参考。一范围1GLP是否适用于认证试验,以便证实测定受试品在动物组织和药物制剂中的浓度而使用的分析方法？答:不适用。2GLP是否适用于下列动物实验的研究:对靶动物种进行超剂量研究,对靶动物种进行动物安全性研究,组织残留物的蓄积和消除研究,以及动物乳房刺激性研究?答:适用。3GLP适用于化妆品的安全性研究吗

2、? 答:不适用。此类研究不适用于申请上市许可证。然而,GLP代表优质管理,这是所有的测试部门应当努力追求的目标。4用以测定受试品中潜在的滥用药品的特点而进行的安全性研究是否必须依照GLP进行? 答:必须。但是只有当研究必须作为研究许可证申请或上市许可证申请的一部分而递交给主管机构时。5GLP是否适用于加工食品的感观评价？答:不适用。6GLP是否适用于所有支持性的分析,以便对安全性研究提供补充资料？答：GLP适用于化学规程,以便测定受试品的特点,测定受试品及其混合物的稳定性,测定受试品混合物的均匀性和浓度。同样,GLP适用于分析样品的化学规程(例如,临床化学、尿分析)。GLP不适于制定化学分析方

3、法,也不适于建立受试品的规格。7对个别非临床实验室研究,有可能豁免GLP的具体条款吗? 答:有可能。GLP的制定目标是适用于各种研究受试品以 测试系统。但是,主管机构意识到,并GLP的所有条款都适用于所有的研究。实际上,GLP的某些条款可能有损个别研究的科学性。因此,实验室可就特定的研究向主管机构请求豁免GLP的 某些条款。请求应有充分的事实根据来证明批准豁免是正确的。 8第二个合同实验室提供特殊的服务设施,比如眼科测试、读动物心电图、脑电图和肌电图、制备组织块和组织切片、统计分析和血液学的服务,这些都属于GLP管辖吗? 答:属于,取决于它们对GLP指导下研究的贡献程度。 二、定义1.动物笼的

4、卡片可以认为是原始资料吗? 答:原始资料的定义是所有的实验工作单、记录、备忘录、笔记等,这些都是原始观察和活动的结果,对于研究报告的重新修订和评价都是必需的。如果笼卡包括的是动物号、研究号、研究日期以及笼号(这些资料不是原始观察的结果,也不是重新研究所必需的),那么笼卡就不是原始资料。然而,如果安排笼卡为原始观察内容,那么所有卡片都应作为原始资料加以保存。2.如果原始资料的照相复制品,经过复制人注明日期并签名证实,那么可以认为它是原始资料的准确复制品吗?答:是。3.隔离、动物接收、环境监督、仪器校准的记录可以认为是原始资料吗?答:是。4.进行动物研究试验以便对不同受试动物/菌株建立一套基准资料

5、。并未注射受试品,但使用了毒理实验设施和规程,而研究结果资料最终作为研究许可证或上市许可证申请的一部分递交给主管机构。可以认为此类研究属于GLP非临床实验研究吗? 答:通常非临床实验研究包括在实验条件下进行受试品研究以便确定其安全性。上述例子不符合此定义,所以不属于GLP管辖。 因为基准研究的数据可用于解释非临床实验研究的结果,所以虽没有要求,却建议此研究按照GLP进行以便保证基准资料的有效性。 5.非临床实验研究的定义不包括对动物做现场试验。什么是动物的现场试验? 答:动物现场试验类似人的临床试验。进行动物现场试验的目的是为了获得关于动物药疗效的资料,不属于GLP管辖。 6.解剖员由病理学家

6、培训,并在其监督下进行尸检。解剖员将尸检资料记录在资料单上。病理学家在做最后报告时,归纳了解剖员和他/她自己收集的资料。在此例中原始资料是什么? 答:解剖员的资料单和病理学家签名并注上日期的报告都是原始资料。7.计算机输出资料来源于从实验资料单转移到计算机介质中的资料。这种输出资料可以认为是原始资料吗?答:不可以。8.用于1Ot1/2哺乳动物细胞转化实验的试验板可以认为是样品吗?答:可以。9.如果工厂雇用非病理学家来筛选组织培养品,则非病理学家的资料单可以认为是原始资料吗?答:是。三、科研拨款和按合同进行的研究项目的适用性 1.某些合同规定一系列非临床实验研究只对一个受试品进行。 GLP是否允

7、许按照合同对每一研究任命不同的课题负责人? 答:允许。2.GLP是否要求主办者批准合同研究的主任?答:不要求。由测试管理部门任命课题负责人。 3.工厂是非临床实验研究的主要合同人,而后,实际研究转订契约给非临床实验室。可以认为工厂是主办者吗? 答:GLP定义主办者为发起并支持非临床实验研究的人。上例中的资助关系应由合同的具体条款确定。 4.谁负责确定受试品的特征?是主办者还是合同人? 答:GLP并没有安排这方面的职责。这是主办者和合同人之间具体的合同安排内容。5.合同实验室必须将主办者的名字列在基本进度表上吗?或者能将此信息编成密码吗? 答:此信息可以编成密码。但是当FDA的监督员询问时,必须

8、将此密码透露给监督员。6.主办者乐意在外国实验室订合同进行非临床实验研究,项目资助者必须通知外国实验室遵守美国的GLP所要求的内容吗? 答:必须。7.如果主办者已经收集了确定受试品的特征和稳定性方面的资料,合同人还必须在总结报告中包括这些资料吗? 答:不必。合同人必须在总结报告中指明哪些资料将由主办者随后提供。8.主办者必须将已经收集到的关于受试品的毒理学资料透露给合同实验室吗? 答:不必。如果受试品会对实验人员造成潜在的危险,则必须建议合同实验室采取相应的措施。四、检查测试设施1.发放FDA483表格的一般规程是什么? 答:FDA483是FDA的检查员在检查结束时准备的书面通知, 将不正确的

9、方法或不符合条例的现象的条款列在表格上,作为与实验室管理部门进行外部讨论的基础。此时实验室管理部门既可同意也可不同意上述条款,还可提供可能采取的纠正措施。在管理部门利用充分的时间适当地研究FDA483后,即可将信息反馈给地区办公室。2.有可能后来才将表格FDA483中未列出的违反GLP的现象通知实验室吗? 答:发生过这种事。FDA的检查员准备了机构检查报告 (EIR)，其中概括了对实验室的观察,而且还包括与检查有关的物证(实验方案,标准操作规程,个人履历等)。然后由地区工作人 员和总部工作人员审查机构检查报告(EIR)。此审查可能额外揭示了违反GLP的现象,这应当通知实验室管理部门。 3.FD

10、A进行何种类型的国内毒理实验检查?次数是多少? 答:FDA进行4种与GLP有关的检查。包括:GLP检查,这种检查是对实验室遵守GLP情况进行定期的常规测定,它包括检查正在进行的以及已完成的研究;资料审核,进行此审核是为了证实提交给FDA的总结报告中所含的信息准确地反映了原始资料; 定向检查,由于各种强制性的原因(总结报告中的可疑材料,投诉者提供的特别消息等);随访检查,在GLP的检查暴露了不正确的做法和状况后的一段时间再进行的检查。随访检查的目的是为了确保已经采取了纠正措施。GLP的检查计划每两年1次,而其他类型的检查按需要排出时间。4.GLP检查员应该评论书面实验方案的科学价值或总结报告给出

11、的科学解释吗? 答:不必。检查员的职责是密切注意观察和证实。科学判断由与处理受试品有关的总部评审单位进行。 5.GLP的机构检查报告(EIR)在发放前能让实验室管理部门审查吗? 答:不能。GLP的机构检查报告(EIR)是一个内部机构文件,它反映了FDA检查员的观察和调查结果。在机构行动尚未完成及发放的副本尚未完全消除贸易秘密前,机构检查报告不能向主管机构以外的任何人透露。不同意机构检查报告部分内容的实验室 应将不同意之处写信给当地FDA地区办公室。无论何时,按照信 息自由法案索取机构检查报告时,实验室都可以请求将它们的信件与机构检查报告放在一起。6.FDA的检查员可以对不正确的做法和状况照相吗

12、? 答:可以。照相作为检查的一部分是主管机构的任务,只有地区法院的决定才能延缓此项检查。7.GLP的实施计划要求FDA的检查员挑选一个正在进行的研究来检查当前的实验操作情况,挑选的标准是什么? 答:研究的挑选是根据机构的优先原则,即对最重要的产品进行最长期的研究。8.FDA每两年检查1次国际非临床实验吗? 答:没有。只有当外国实验室将重要产品的重大研究成果递交给FDA以后,才计划对此检查。9.机构监督员准备GLP检查时使用什么背景材料? 答:检查以前,通常审查下列材料。GLP条例。管理部门的会议报告摘要。混合的备忘录和政策发行书。GLP实施计划。正在进行的研究书面实验方案(如果有的话)。 研究

13、完成的总结报告(如果有的话)。 最近的检查报告。10.检查后,FDA允许实验室多长时间实施纠正措施? 答:如果检查结果表明对GLP存在重大偏差,实验室会得到一封警告信,其中列举了主要偏差并要求10天内予以答复。答复应说明为了进行纠正实验已采取的或计划采取的措施。答复还应包括列在FDA 483上的条款及与实验室管理部门对外讨论的内容。 为了完成计划好的行动,应给出具体的时间表。时间表的合理性由 FDA的执法人员按照特定条件下的需求而判断。对于不太重要的偏差,实验室会收到检查结果不佳的警告信,其中不仅列出了偏差,还要求30天内予以答复。并且,答复的合理性将由FDA的职员判断。11.实验室履行列在F

14、DA483表中的纠正职责,是检查结束时开始呢,还是在收到原来局发出要求进行纠正行为的信件时? 答:FDA483列举了对非临床实验研究产生不良影响的违法条件的观察报告。纠正行为应尽快进行。12.FDA事先宣布所有的GLP检查吗?答:在检查前,实验室管理部门被告知所有的GLP常规检查, 但特殊的守法检查或调查性检查不必事先宣布。 五、组织和人员(一)人员1.在监督系统中,应该按照什么次序取得岗位指令? 答:每一个从事研究或监督研究的人员都应该得到岗位指令。 2.在目前的培训和简历的小结中,是否应列出参加科技会议的项目? 答:应该。主管机构认为这种会议为实验人员获得其他类型的培训提供了宝贵的附加材料

15、。3.如果与某些专家(病理学家,统计学家,眼科专家等)订合同以进行某方面的研究,必须在总结报告中说明他们的身份吗? 答:必须。4.质保部门必须由技术人员组成吗? 答:不必。然而,管理部门负责确保工作人员清楚地意识到自己所履行的职责,而且负责确保从事研究的每个人都受过适当的教育、培训,且富有经验。(二)测试管理部门课题负责人可以是非临床实验的主要决策人吗? 答:不可以。GLP要求课题负责人和质保主任之间的职责要分明,质保主任必须向课题负责人汇报。(三)课题负责人1.当课题负责人离开时,GLP应任命一个副职负责研究。研究记录必须确定受任命的副职的身份吗?答:必须。2.课题负责人负责坚持执行GLP吗

16、?答:负责。(四)质量保证部门1.作为一个质量保证人员,若没有病理学的专业知识,应该 如何审核病理报告? 答:并不期待质量保证部门对研究进行科学评价,也不对所使用的科学规程进行二次猜测。质量保证检查是为了确保GLP、 SOP和实验方案得以遵照执行,并确保总结报告中概述的资料准确地反映了研究结果。为了做到这点可以使用各种规程,但这些规程当然包括检查原始资料记录,并使之发生相互联系。 2.质量保证部门必须保存所有的实验方案及其修正稿、标准操作规程及其修正稿的副本吗? 答:质量保证部门不必保存所有实验方案的最新修正稿,只要求质量保证部门保存标准操作规程中与质量保证有关的操作和规程。3.质量保证部门必

17、须监督遵守其他政府机构发布的条例吗? 答:GLP对此并无要求。4.进行某部分的非临床实验研究的个人可以对他未涉及的其他部分研究履行质量保证职责吗? 答:不可以。个人对其他研究项目虽未涉及,也要履行质量保证职责。5.质量保证部门审评总结报告的修正稿吗?答:是的。6.在基本进度表中要求列出哪些研究项目? 答:基本进度表应该列出FDA管理的产品研究及打算用来支持申请研究许可证或上市许可证而进行的所有非临床实验研究。 7.质量保证部门向管理部门递交的定期报告中可以包括课题负责人推荐的解决现有问题的办法吗?答:可以。8.如果原始资料经转抄而递交给主办者以便(a)为计算机程序准备资料或(b)进行统计分析,

18、其中质量保证部门的职责各为什么? 答:对于(a)质量保证部门确保计算机格式化后的资料准确地反映原始资料。对于(b),因为统计分析由进行分析的科学家准备的报告组成,所以须经质量保证部门核对并附加在总结报告之后。9.质量保证部门也必须负责保管实验档案吗?答:必须。10.质量保证部门可以由一个人组成吗? 答:可以。只要工作量不过分,而其他职责也不足以妨碍他充分完成工作。万一此人丧失工作能力或休假等原因,应慎重考虑任命一个替换者。11.谁负责详细说明研究阶段和指定关键研究阶段?标准操作规程包括这些内容吗? 答:GLP没有区分这一职责。按理应由课题负责人、参加的科学家们和质量保证部门以及实验室管理部门协

19、力合作共同完成任务。标准操作规程包括这些内容。六、设施(一)动物护理设施1.GLP要求动物护理区将干净和肮脏区域分开吗? 答:不要求。但GLP确实要求按动物品种和研究项目的不同而将动物适当分开。2.GLP是否要求使用分开的动物住所,以安排测试系统并进行不同的研究? 答:不要求。GLP只要求区域的分离程度足以确保测试系统充分隔开,不同的项目得以适当地分开。动物的隔离以及提供动物的普通或特殊住所,都是为达到研究目的所必需的。 3.GLP是否要求动物房间只限于经批准者才可进入? 答:不要求。然而,过分的压力和对测试系统潜在的不利影响应减少到最低限度。(二)处理受试品和对照品的设施受试品和对照品必须在

20、上锁的贮存处所内保存吗? 答:不必。但受试品和对照品情况的准确记录应予以保存。 (三)样品和资料贮存设施GLP对档案设施有何要求? 答:贮存档案应有足够的空间,并且此空间只限于批准者方可进入。贮存条件应尽量将文件和样品的变质降低到最低限度。 七、设备1.对于应用于非临床实验研究的设备(天平),FDA是否制定其校准次数的准则? 答:FDA没有制定这一准则。这是一项艰巨的任务,其中部分由于所使用的设备种类繁多,而增加在设备上的工作量各不相同。建议与设备厂家以及课题负责人共同制定合适的校准计划。关键是校准的次数应足以保证资料的有效性。每一仪器的维修和校准计划应该是标准操作规程的一部分。2.当设备的生

21、产厂家进行常规的设备维修时,设备生产厂家的维修程序必须在设施的SOP中说明吗? 答:不必。但设施的SOP必须说明设备生产厂家根据自己的程序进行维修。八、测试设施操作(一)标准操作规程。（SOP）1.SOP总共应包括多少详细资料? 答:GLP并没有具体规定其应包括的详细资料的数量。它是通过确保所有工作人员熟悉并使用同一规程,以最大限度地减少研究中的系统误差。保证SOP的充分实施是管理部门的基本职责。用来判断充分性的准则是确定培训过的实验人员是否理解SOP并遵照执行。2.课题负责人有权更改SOP吗? 答:无权。批准和更改SOP是实验管理部门的职责。 3.需要多少完整的实验室SOP的副本?答:每一工

22、作场所都应具备有适合这一地点的工作的SOP, 完整的全套SOP (包括经批准的修正稿)应该在档案中予以保存。4.谁批准质量保证部门的SOP?答:实验室管理部门。5.计算机程序中有多少内容记录在SOP上? 答:GLP并没有具体说明每一个SOP的内容。但输入计算机内的有关SOP必须包括计算机程序的目的、规程、规格、终产品、语言及与其他程序的关系,确保批准资料的输入及其相近的规程、 程序的资料来源,甚至可能还包括一张流程图。实验室的计算机专家必须确定在SOP中还必须说明的其他特征。 (二)试剂和溶液1.GLP对直接从生产厂家买来的试剂有何标签上的要求? 答:用于非临床实验的所有试剂应贴标签以说明是什

23、么物质、滴定度或浓度、贮存要求和失效期。购买的试剂通常具有除失效期以外的其他所有说明。所以实验室试剂容器的标签上必须注明失效期。所选择的失效期必须与实验室的工作日程相一致,而不要求进行专门的稳定性测试。2.规程范围应多而广,如何证实非临床实验研究中使用的试剂的质量? 答:实验室管理部门必须做此决定,但在SOP中必须将实际使用的规程记录成文。3.用来制备S9活化剂部分(用毒素处理过的鼠的肝微粒体部分)的规程是否必须按照GLP进行? 答:不必。GLP认为S9是一种试剂。因此,应对它正确地贴标签,适当地贮存,在使用前根据适当的SOP进行测试。如果其效价低于已制定的规程,就不得使用。4.GLP要求对非

24、临床实验研究所用试剂和化学品应说明使用规程吗?答:不要求。(三)动物护理1.从供应单位处得到的患病动物经诊治,证明健康状况良好之后,可以用于非临床实验研究吗? 答:GLP中有一些有关指导动物隔离的条款,其中提供了解决上述问题的规程。然而,这种动物是否可用于非临床实验研究必须由主管兽医、课题负责人和在研究中承担工作的其他科学家来回答。 2.GLP是否禁用灵长类动物进行多种非临床实验研究? 答:不禁止。同样,这是属于科学的问题。对于研究中多次使用灵长类动物可能产生的潜在影响的解释,必须予以仔细评估。 3.购买动物订单的照相复制品,经收货人签名并注明日期,可以成为接收动物的充分证据吗? 答:可以。但

25、实际货运证也是可行的。4.FDA是否具有关于动物铺垫材料的准则? 答:没有。但GLP禁止使用任何妨碍研究目标的铺垫材料。 5.FDA是否允许使用环氧乙烷来消毒动物饲料?答:不允许。6.对于定时怀孕的啮齿动物,某种测试系统不可能长期隔离。 GLP是否具体规定每一测试系统的隔离时间? 答:没有。隔离时间是由主管动物护理的兽医制定的,而且制定的时间应足以评价动物的健康状况。7.应如何处理饲料和水源污染物? 答:实验方案必须明确进行饲料分析以寻找污染物的必要性。如果分析是必要的,则必须列出污染物是什么并详细说明之。应由进行研究的科学家决定是否有必要分析并详细说明污染物。水源污染的处理方法与此类似。8.

26、铺垫材料应如何处理才得当? 答:处理方式与对饲料和水中可能的污染物进行分析的方法相同。课题负责人和有关的科学家必须考虑铺垫材料对研究可能产生的影响。该结果必须写在书面实验方案上。 9.为了确保非临床实验研究使用的动物的遗传质量,GLP有何要求? 答:这是科学上的问题,GLP并没有特别讨论。在研究中使用的测试系统是否合适,是属于实验方案的范畴,而进行研究的科学家必须遵守所有规定的测试规程。10.GLP是否要求特定的规程以便对非临床实验研究中应用的动物进行微生物监控? 答:是,所使用的规程必须符合可接受的兽医规范。 11.日本编写的动物护理准则与美国国立卫生研究院(NIH)编写的准则类似,但不完全

27、相同。对日本的准则予以接受吗? 答:日本的准则类似于NIH的准则,而且在重要细节上严格程序不亚于NIH的准则,FDA对此予以接受。 12.饲料污染物分析的次数是多少? 答:如果实验方案要求对污染物分析,那么GLP要求对饲料进行定期分析以确保污染物浓度等于或低于公认浓度。必须应用统计方法来确定分析的次数,因为这取决于干扰实验的污染物的具体化学特征。13.有必要使用法定的分析方法来确定干扰污染物的浓度吗? 答:不必。使用的方法必须适合于分析检验,而FDA保留检查支持分析结果的原始资料的权利。14.GIP是否要求生产部门专门生产用于非临床实验研究的特种饲料?答:不要求。15.动物尸检是否需要单独的房

28、间? 答:不必。GLP要求单独的区域或房间是为了必要时防止对研究产生不利影响的任何活动。如果尸检在动物房间中进行,必须采取措施最大限度地减少可能妨碍研究的干扰因素。 九、受试品和对照品(一)确定受试品和对照品的特征1.如果在非临床实验研究中饲料作为对照品,那么是否有必要保留此饲料的样品? 答:有必要,但是,如果受试品在研究中通过饲料以外的途径供给,就不必保留饲料的贮存样品。2.如果评价受试品的稳定性与研究同时进行,那么受试品标签上标出的失效期应该是什么? 答:在这种情况下,受试品的稳定性是未知的,但定期的分析资料仍然存在。标签应包括此类说明,如参阅实验方案或参阅定期分析结果,这样受试品的使用者

29、就知道在受试品继续使用以前,现在的分析资料必须进行检查。3.如果课题负责人或质量保证部门要求分析留样,则是否予以批准? 答:予以批准。但必须保留足够的留样使得样品不至于用完。 4.对受试品进行的物理和化学测试是否要求按照GLP进行? 答:根据GLP要求,在非临床实验研究中进行此类测试是为了确定所用的特定批号的受试品的特征,这种测试属于GLP管辖。 (二)测试品和对照品处理关于对大型动物(牛、马等)进行安全性研究,必须保存受试品的情况记录吗?这些动物能用作食物吗? 答:必须保存受试品的情况记录,至于受过处理的动物能否用作食物,必须与兽医局的有关人员联系。(三)物品与载体的混合物1.对于用作阳性对

30、照的对照混合物,GLP是否要求测试其均一性、浓度和稳定性?答:要求。2.是否必须对每批受试品或对照品与载体的混合物进行受试品或对照品浓度分析? 答:不必。GLP只要求定期分析受试品或对照品的载体混合物。3.对受试品或对照品混合物要求定期分析的目的是什么? 答:此要求为书面实验方案规定量的受试品利用测试系统进行工作提供了附加的保证。然而,在大多数情况下,适当保证的获得是通过充分的混合物均匀性研究,适当的SOP以及受过培训的人员。混合设备偶然也会失灵或发生其他无法控制的事件,从而导致剂量应用的错误。这些事件可以通过定期分析得到认识。 4.对于急性研究,必须分析受试品与载体的混合物(一次量研究)吗?

31、 答:必须。但是,若混合物在贮存时稳定,则不必在研究以前进行分析。5.在液体剂量研究中,通过稀释最高剂量的药液来得到受试品混合物,那么应该分析哪个剂量? 答:最低剂量比较适当,因为它能证明稀释的效果。然而, GLP不禁用任何其他剂量。6.在非临床实验的急性研究中,均一性研究是否必须在受试品的溶液和混悬液中进行? 答:是在受试品的混悬液而不是真溶液中进行。 7.在急性研究中所使用的受试品混合物的分析方法有疑问: 通常在产品的研制阶段,分析方法并不完善,使分析部门安排分析工作很困难;同时由于使用了新鲜溶液,所以稳定性不成问题;并且在获得对研究许可证或上市许可证的批准过程中,急性研究并非关键。鉴于此事实,是否还有必要分析受试品混合物呢? 答:有必要。尽管在评估人用药品的安全性时,急性研究可能并不重要,但是在评估动物药,生物制品和某些食品添加剂的安全性时,急性研究就显得很重要。因此,必须确保测试系统的剂量供 给是按照书面实验方案上规定的数量。若受试品混合物贮存时稳定,在该混合物使用前,GLP并不要求进行分析。 十、进行非临床实验研究的实验方案 (一)实验方案1.建议非临床实验研究开始和完成的日期是什么? 答: