抗菌药物临床试验技术指导原则上网征求意见稿.docx

1、抗菌药物临床试验技术指导原则上网征求意见稿指导原则编号：抗菌药物临床试验技术指导原则二O四年七月一、概述 4（一）抗菌药物的定义 4（二）抗菌药物的应用及研究现状 4（三）抗菌药物的临床试验 5（四）本指导原则的目的及应用范围 5二、临床试验前提 6（一） 药学研究及非临床研究 6（二）与药效学有关的微生物学研究 6（三）其他相关要求 7三、临床试验基本要求 7（一）耐受性试验 71目的及内容 72设计要求 72.1 单剂耐受性试验 72.2 多剂耐受性试验 9（二）药代动力学试验 14（三） 药代动力学/药效学（PK/PD）试验 15（四） 探索和确证性临床试验 151 目的及内容 1 52

2、 细菌实验室检查要求 163临床试验设计 144评价要求 231（五）药物相互作用 27（六）临床试验与说明书 28四、名词解释 28五、参考文献 29六、著者 30七、起草说明 31抗菌药物临床试验技术指导原则一、概述（一）抗菌药物的定义抗菌药物（antibacterial agents是指具有杀菌或抑菌活性、主要供全身应用 （含口服、肌注、静注、静滴等）的各种抗生素（通常指直接来源于微生物的次级代谢产物及其化学修饰衍生物），如 怜内酰胺类、大环内酯类、氨基糖苷类、四环素类、糖（脂）肽类、利福霉素类、截短侧耳素类等，和各种全合成 抗菌药物，如磺胺药、喹诺酮类、 噁唑烷酮类、硝基咪唑类、异烟肼

3、等，以及 本身没有或仅有微弱抗菌活性但能够显著增效其他抗菌药物活性的化合物，如 怜内酰胺酶抑制剂等。本指导原则所涉及的抗菌药物仅指具有抗细菌作用者。（二）抗菌药物的应用与研究现状自二十世纪四十年代青霉素诞生以来至七十年代末， 抗菌药物研发取得了巨 大成功， 已经成为临床不可或缺的有效治疗药物， 在感染性疾病治疗和预防中广 为应用，大幅度地降低了感染性疾病的病死率， 但同时也导致了细菌耐药性的产 生和增长， 临床上出现了多重耐药、 广泛耐药和全耐药的超级细菌。 此主要原因 为过分跨大抗菌作用、过度使用和无指征使用抗菌药物等不合理用药有关。近年来，由于药物研发要求的提高和研发成本的不断上升导致抗菌

4、药物研发 明显减缓。 进入二十一世纪， 控制耐药菌感染和防控细菌耐药性成为抗菌药物研 发和应用的主要目标， 尤其如甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌、 万古霉素耐药屎肠 球菌、产超广谱 怜内酰胺酶的肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌等肠杆菌科细菌、碳青霉烯类耐药的肠杆菌科细菌鲍曼不动杆菌、 鲍曼不动杆菌及耐多药铜绿假单胞 菌所指感染等。 利用传统的和现代的方法， 研发更多更好的抗菌药物， 规范合理 地使用抗菌药物，达到有效治疗耐药细菌感染并减少和防止耐药菌的传播已经成 为目前临床研究的热点。 抗菌药物的研发尚涵盖难治性感染的治疗、 重大疾病用 药、公共卫生发展需求等方面， 以满足目前尚无有效治疗药物的临床需要为

5、导向， 并以科学、可靠、充分的临床试验数据证明其安全性与有效性。（三）抗菌药物的临床试验抗菌药物的临床试验应遵循药物研究和开发的基本规律，遵循 GCP 的相关 要求， 探索目标适应证和给药方案， 包括给药剂量、 给药频率和治疗持续时间的 优化，最终确认药物的安全性和有效性， 并为药物注册、 临床应用以及说明书的 撰写提供依据。抗菌药物的临床试验要体现抗菌药物自身的特点， 探索其杀灭或抑制细菌生 长的能力， 研究其对临床分离细菌的敏感性和耐药性， 同时也要体现药物的代谢 过程，以及其对疾病的治疗情况和对机体的不良影响。（四）本指导原则的目的及应用范围本指导原则遵循药物临床试验的要求，阐明了抗菌药

6、物临床试验前提和基 本技术要求，但并不能完全覆盖抗菌药物临床试验可能会发生的各种具体情况。 本指导原则为药品注册申请人和临床试验研究者在规划、 设计、实施和监督临床 试验，收集和分析试验数据提供必要的技术指导， 使安全有效的抗菌药物得以更 好更早地用于临床治疗。 本指导原则主要适用于全身用药的创新性抗菌药物的临床试验。局部用药等其他创新性抗菌药物的临床试验也可参照执行。二、临床试验前提（一）药学研究及非临床研究在进行临床试验之前， 应全面了解拟进行临床试验的抗菌药物的药学研究数 据（包括结构、制备工艺、稳定性和质量控制等）和非临床研究数据（包括药理 毒理学、动物药代动力学、动物药代动力学 /药

7、效学等），熟悉其药学特点、对代 表菌的抗菌活性、 药理学特征、可能的毒性靶器官等信息， 并在临床试验的设计、 实施和结果的分析中予以充分考虑。（二）与药效学有关的微生物学研究在进行临床试验之前， 必须全面了解研究药物对目标病原菌的体外和动物体 内药效学有关的研究结果：1抗菌谱了解研究药物对需氧菌、 兼性厌氧菌和厌氧的革兰阳性菌、 革兰阴性菌的抗 菌谱和抗菌活性，测定菌株中尚需包括不同菌属的标准菌株（ ATCC ）和已知耐药机制的分离菌株， 研究药物对其他病原微生物 （如立克次体、 支原体、衣原体、 螺旋体等） 的活性。了解药物体外活性的测定过程，了解所测定细菌的种属、数 量及临床意义， 包括各

8、种典型的代表菌株 （如相关机构所收藏的细菌和耐药菌株 等），以及了解与国内外已经批准上市且疗效确切的治疗相应适应证主流药物抗 菌谱的比较情况， 尤其是与同类药物中新药品种抗菌活性的比较情况。 在此基础 上，熟悉其抗菌谱及抗菌作用特点。2作用机制抗菌药物的作用机制与其抗菌活性及疗效等有密切关系， 要熟悉其作用机制 及其影响因素等。3最低抑菌浓度最低抑菌浓度（ MIC ）是评价抗菌药物抗菌活性的重要指标，测定结果受多 种因素影响，因此，对于试验所用的接种菌液浓度、 培养基的化学组成和性质 （固 体或液体）、pH值、渗透压、离子强度、阳离子和生长因子的浓度、环境条件（如 温度、各种气体的分压力、湿度

9、等）以及质量控制等应有相应认识， 确定实验方 法是否符合标准要求， 是否也可用于临床分离菌的药敏试验。 同时，也应对血清 蛋白对抗菌活性的影响有所认识， 并要对细菌的种及亚种的药敏试验结果， 包括 抑制 50细菌的最低药物浓度（ 50 minimal inhibitory concentration, MIC50 ）、 抑制 90细菌的最低药物浓度（ 90 minimal inhibitory concentration, MIC90 ） 和抑菌范围等有相应认识。在开展临床试验前，依据研究药物对目标病原菌野生菌株体外抗菌活性（MIC分布）和动物药代动力学/药效学（PK/PD）资料，初步提出该药

10、的微生 物学折点， 即流行病学折点的建议， 供临床试验中参考。在临床试验完成后，获 取研究药物对临床结局为成功治愈或治疗失败患者病原菌 MIC 的分布情况，以 及临床试验中 PK/PD 有关参数的研究结果，综合分析上述资料，并参考流行病 学折点， 提出该研究药物对目标病原菌临床折点参考值的初步建议， 在申请生产时提交。在上市后需在更广范围内继续累积临床和临床微生物学以及 PK/PD 资 料，以对初步制定的临床折点作进一步验证，必要时加以修改。4最低杀菌浓度最低杀菌浓度 (minimal bactericidal concentration, MBC) 是反映抗菌活性 的重要指标， 了解其实验方

11、法和质量控制情况，确定实验方法是否符合标准要 求，分析实验结果 及其对临床试验的价值 ，如杀灭 90%细菌的最低杀菌浓度(90% minimal bactericidal concentration, MBC90),比较杀菌浓度与抑菌浓度间关 系。5时间杀菌实验 时间杀菌实验对于认识抗菌药物的抗菌活性有重要价值，要了解其实 验方法和质量控制情况，确定实验方法是否符合标准要求，要分析试验结 果及其对临床试验的价值。6抗生素后效应抗生素后效应(post antibiotic effect, PAE)对于分析抗菌药物的抗菌特点和 药效学特征有重要意义， 其受试药物种类、 药物浓度和微生物暴露于药物时

12、间长 短的影响。要了解其实验方法和质量控制情况， 确定实验方法是否符合标准要求， 要分析实验结果及其对临床试验的价值。7亚抑菌浓度下的抗生素后效应亚抑菌浓度下的抗生素后效应(postantibiotic sub-MIC effect， PA-SME)对 于分析抗菌药物的抗菌特点和药效动力学特征有重要意义。 要了解其实验方法和 质量控制情况， 确定实验方法是否符合标准要求， 要分析实验结果及其对临床试 验的价值。8亚抑菌浓度亚抑菌浓度(subi nhibitory co nee ntrati on, SIC)对于分析药物的抗菌特点也有重要作用， 要了解其实验方法和质量控制情况， 确定实验方法是否

13、符合标准要 求，要分析实验结果及其对临床试验的价值。9耐药性及其形成机制 细菌耐药性及其形成机制对于评价抗菌药物有着极重要的价值， 要了解其实 验方法和质量控制情况， 确定实验方法是否符合标准要求， 要分析实验结果， 包 括是否已产生耐药性、 耐药菌的具体种属、 耐药机制、 与其他药物的交叉耐药情 况、对临床疗效的影响等等。10联合抗菌作用 两种以上抗菌药物联合使用可能出现不同药效学结果， 包括协同、 相加、拮 抗和无关作用， 分析抗菌药物的联合抗菌作用有重要价值， 要了解其实验方法和 质量控制情况， 确定实验方法是否符合标准要求， 要分析实验结果及其对临床试 验的价值。11细胞内和亚细胞浓度

14、 对于某些抗菌药物，测定其进入细胞内的浓度或亚细胞浓度对设计试验方案 有益。当目标病原菌被吞噬但不被宿主防御机制杀灭时， 这一现象具有重要临床 价值。要了解其实验方法和质量控制情况， 确定实验方法是否符合标准要求， 并 分析实验结果及其对临床试验的价值。 对于作用于细胞内病原菌的抗菌药物， 这 些信息尤为重要。12感染动物模型 合适的感染动物模型实验结果可反映体内药效， 并可用于探索联合治疗的优 缺点、药效学特点、 药物在感染部位的暴露情况、 用药的时间选择、 网状内皮系 统对病原体的清除、细胞内杀菌情况等。要对于感染模型、感染动物、感染菌种 及其来源、感染菌量、感染途径、给药方案（包括单次剂

15、量、给药方式、每日次 数和持续时间）、实验分组、数据收集及处理分析等体内药效学的具体试验情况 有相应的了解，并分析其结果。（三）其他相关要求要关注药物临床试验批件的审批结论， 关注临床试验用药物质量与非临床试 验用药物质量以及上市后产品质量的一致性。感染性疾病治疗有着明确的针对性， 抗菌药物临床试验要特别保证患者的及 时和有效治疗， 对试验中出现的具体问题要具体处理， 试验方案确定及变更必须 获得伦理委员会的批准。三、临床试验基本要求 为保证临床试验结果科学可靠，过程规范，保护受试者权益并保障其安全， 在临床试验过程中要严格执行药物临床试验质量管理规范 。抗菌药物临床试验遵循科学、 个案处理原

16、则， 体现探索目标适应证和给药方 案，确定适应证并回答涉及适应证的安全性和有效性相关问题，把握药物特性、 剂型、疾病状态及人群差异，并在试验设计、药物选择、伦理考虑、指标设定、 时间点确定、结果关联分析等各个方面体现抗菌药物特点。抗菌药物临床试验包括探索性试验和确证性试验， 各项试验的目的、 解决的 问题以及具体试验设计等都可能不尽相同， 各项试验常会交叉进行。 早期临床试 验的规模较小， 侧重于探索目标适应证和给药方案， 包括单次给药剂量、 每日给 药次数和治疗时间的优化， 为后期大规模、 目的性明确的临床试验提供依据， 其 试验方案需要根据具体情况进行必要调整。 后期临床试验侧重于按照早期

17、临床试 验探索出的目标适应证和给药方案， 确证对拟纳入适应证的各个具体目标适应证 的有效性和安全性，其试验方案相对比较固定。本指导原则按照具体的试验项目来阐述， 对于共性的问题尽可能提出一般原 则。（一）耐受性试验 1目的及内容 耐受性试验是为了获得药物人体安全性的最基本信息，为其后的各项试验提 供相对安全的剂量范围。2设计要求2.1 单剂耐受性试验2.1.1 受试者耐受性试验的受试者一般应为健康志愿者， 男女各半。老年人、儿童、孕妇、 哺乳期妇女一般不宜作为受试者。 对于可能有特殊或其他毒性作用的药物， 或对 免疫系统等有较强影响的药物，可以根据药物的具体情况，选择合适的志愿者。2.1.2剂

18、量 2.1.2.1最低剂量最低剂量有多种方法获得，一般是用于人的预期常规治疗剂量的 1/10。如果非临床研究结果表明药物是十分安全的，则最低剂量可为预期常规治疗剂量的 1/5。可以根据两种敏感动物的 1/600LD 50、两种敏感动物毒性剂量的 1/60和两种 动物的最小有效量（EDmin ）的1/60等方法求出其最低剂量；也可以根据动物 井见明显毒性反应剂量 II （no observed adverse effects levels, NOAEL）计算而来， 具体是由最适动物种属的NOAEL计算人体等效剂量（human equivale nt dose,HED)，除以安全因子(safety

19、 factor, SF),即可以得到人体最大推荐起始剂量(maximum recommended starting dose, MRSD。安全因子值一般为 10，可根据 药物的具体特性进行调整。在最终确定最低剂量时，应注意比较各种方法所获得的结果。基于安全性考 虑，尽可能选择较小的剂量作为最低剂量。2.1.2.2 最大剂量最大剂量的确定并无明确的规定， 一般是根据非临床研究结果， 参考同类药 物的临床最大应用剂量而选择一个预期剂量， 常常为敏感动物可逆性毒性剂量的 1/10，并应超过临床预期治疗剂量。当试验至预先设定的最大剂量组仍无不良事 件时，可以终止试验。2.1.3 分组 一般采用随机、双

20、盲、安慰剂对照、剂量递增试验设计，在最低剂量至最 大剂量之间设若干组， 组间剂量根据药物毒性大小和研究人员的经验确定。 对于 毒性较小者可少设几个组， 对于作用较强、 毒性较大者， 则应缩小剂量间距多设 几个组。一般应至少设臵 5个剂量组，一般每组至少68人，低剂量组可酌情 适当较少受试者人数。 各组中必须包括至少 2 名安慰剂受试者。 对于关键剂量组 或可能产生毒性作用的剂量组， 应考虑增加接受安慰剂的受试者例数， 甚至可以 采取与试验药物相同的例数。 2.1 .4试验原则耐受性试验必须在国家药品管理机构认定的国家药物临床试验机构的 I期临床试验研究室进行。各剂量组按剂量由低向高逐个递增。

21、在前一剂量组给药结束， 临床观察及实 验室检查报告全部获得结果后， 如未出现不能接受的不良事件时， 方可进行下一 个剂量组试验。 每名受试者只能接受一个剂量的试验， 不得对同一受试者进行剂 量递增试验或连续给药，不得多个剂量组同时进行。如在递增至设定的最大剂量时无受试者发生临床及实验室检查不能接受的 任何不良事件时（包括无临床试验研究者或者临床不能接受的任何不良事件） ， 则可结束耐受性试验。 如尚未达到设定的最大剂量时已出现不能耐受的不良事件 时，则应中止耐受性试验。此时，前一组剂量即为最大耐受剂量。2.1.5 观察指标及观察时间观察指标：受试者的生命体征、临床症状 /体征，同时测定 12

22、导联心电图以 及血、尿常规、肝及肾功能等实验室检查。此外，由于药物药理 /毒理作用不同， 尚需包括某些特殊实验室检查与其他特殊检查， 特别是针对不同动物种属的不同 毒性表现以及动物所不能表现的在人体可能产生的毒性而需要考虑的各种观察 指标。观察时间：受试前 3 日内观察上述全部项目， 受试后观察时间根据给药途径 而定，一般要求如下：口服或肌注给药： 根据药物非临床研究结果、 已有的试验结果和不同类别药 物的特点对各观察指标制订各自的观察时间，并说明依据。静脉给药：增加给药结束时某时间段观察临床症状及体检， 其他同口服给药。 特殊指标：根据具体情况确定其观察时间，并需说明依据。当出现临床不良事件

23、或实验室检查指标异常等时， 需追踪至该临床不良事件 的症状和体征消失以及实验室检查指标等恢复至基线水平。2.2多剂耐受性试验在单剂耐受性试验结束并确认受试者的安全性后，才可进行多剂耐受性试 验。多剂耐受性试验的受试者选择、剂量确定、分组、 试验原则、观察指标和观 察时间等可参照单剂耐受性试验的要求， 但应进行必要的修改， 包括增加必要的 检查项目， 并说明依据。 多剂耐受性试验的剂量一般应包括临床拟推荐的最高剂 量。多剂量给药时间与给药次数应该根据药物特征、 非临床研究结果以及将来临 床使用对象等决定。(二)药代动力学试验 药代动力学试验必须在国家食品药品监督管理局认定的国家药物临床试验 机构

24、的I期临床试验研究室进行。药代动力学(pharmacokinetics, PK)试验目的为阐明药物在人体的吸收、分 布、代谢和清除规律，为制订合理的临床方案提供依据。抗菌药物的药代动力学试验内容及要求详见 化学药物临床药代动力学研究 技术指导原则，但要更加关注抗菌药物的特点。一般而言，健康志愿者的单次和多次给药的药代动力学试验、 进食对口服制 剂药代动力学的影响应首先进行， 并应在开始探索性试验前予以完成。 药代动力 学/药效动力学试验、药物代谢产物的药代动力学试验、目标适应证患者的药代 动力学试验、 特殊人群的药代动力学试验、 药物药物的药代动力学相互作用研 究可在随后陆续进行。（三）药代动

25、力学/药效学（PK/PD）研究抗菌药物药代动力学（PK）是研究药物在人体内的吸收、分布、代谢、清 除的规律，所得到的药代动力学参数虽不能直接反映抗菌药物的抗菌作用， 但可反映药物在特定部位的浓度变化和持续时间。药效学 （pharmacody namics, PD）研究药物剂量/浓度与其抗菌作用的动态关系，可以反映药物的疗效。抗菌药物 PK/PD研究是将药物在大循环的浓度与时间、 抗菌作用结合起来，可以得出剂量/浓度和特定给药方案下抗菌效果的时间过程。通常情况下，大循环内的药物浓 度与身体特定部位的浓度呈相关关系， 而在特定部位的药物浓度（通常为游离药物浓度）与药物疗效直接相关。抗菌药物根据其P

26、K/PD原理可以分为浓度依赖性 （coneentration-dependent药物和时间依赖性（time-dependent药物，前者如喹诺酮 类抗菌药物，后者如丄内酰胺类抗生素。对于浓度依赖性抗菌药物，浓度越高杀 菌效果越强、越不易产生耐药，因此， AUC/MIC及/或Cmax/MIC是一个很好的 反映药物疗效的指标；对于时间依赖性抗菌药物，抗菌效果与药物浓度维持在 MIC以上的时间有关，因此， T MIC及/或AUC/MIC （指抗生素后效应长者） 是一个很好的反映药物疗效的指标。PK/PD研究方法应根据不同药物的特点而选 择。通过PK/PD研究，要尽可能明确抗菌药物的杀菌模式，区分其是

27、属于时间 依赖性或浓度依赖性抗菌药物，探索抗菌药物 PK/PD参数，以及预测其体内疗效PK/PD靶值，并结合这些参数在临床试验中制订合理的给药方案。（四）探索和确证性临床试验1.目的及内容临床试验的目的是探索并确证药物对目标适应证患者的疗效和安全性， 评价 利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。 探索性试验对剂量的探索采用不同剂量设计以初步评价药物剂量 效应关 系，对目标适应证的探索采用平行剂量 效应设计以确定药物对目标适应证的剂 量效应关系。探索性试验应根据具体的目的， 充分考虑药物特点、剂型、 疾病 状态及人群差异等因素，采用灵活可变的多种方法进行设计并对数据进行分析，

28、 包括随机盲法对照试验。 探索性试验要有足够的样本量。 此阶段开展临床 PK/PD 研究对于早期探索目标适应证和给药方案等具有重要价值。确证性试验是一种事先提出假设并对其进行检验的随机对照试验。 任何涉及 药物安全有效性的每一个关键性的问题都需要通过确证性试验予以充分的回答。 2细菌实验室检查要求细菌实验室检查对于感染性疾病的病原学诊断、 细菌的鉴别及分析、 细菌学 疗效的评价等有极重要的意义， 对培养方法的选择、 细菌的鉴定和病原体敏感性 的检测等相关信息均需要在试验方案中予以明确体现。抗菌药物临床试验中对细菌实验室检查有着严格要求， 包括实验室资质、 实 验程序及内容等方面。2.1实验室资

29、质实验室必须具有开展相关微生物学实验检查的实验设施， 必须具有相应工作 能力的人员， 必须通过公认的资格认可。 实验室应当提供质量控制和质量保证程 序以及标准操作规程以备审核。多中心临床试验的各个中心的临床微生物实验室负责进行临床试验微生物 标本的采集和运送，细菌培养、分离和鉴定，以及临床分离菌株的保存和运输。 各中心可采用纸片法 （K-B 法）进行临床试验分离菌的药敏测定。多中心临床试验需设立中心临床微生物实验室。 该室一般设立在临床试验负 责单位有资质的临床微生物实验室内， 负责制定临床试验中统一的细菌学实验室 检测要求和标准操作规程， 并监督其实施情况； 接受各中心送交的临床分离菌并 进

30、行复核鉴定；对全部临床分离菌进行最低抑菌浓度 (MIC) 及特殊耐药表型测 定。2.2实验程序 试验方案应当列出患者准备、标本采集、运送、分离、鉴定、药敏试验、保 存、运输和质量控制等的要求，具体如下：2.2.1患者准备 根据所采集标本的不同，详细列出患者准备情况。2.2.2标本种类 包括合格的痰液、尿液、血液、病变部位抽取物、分泌液、脓液等。2.2.3标本采集时间 方案中应当确定试验药物给药前(基线)和给药后治疗过程中访视时各次采 集标本的时间。2.2.4标本采集和运送 应根据不同的感染部位选用相应的标本采集方法， 如呼吸道、 泌尿道、皮肤 粘膜等。对于不易获取标本的部位或有正常菌群定植的部

31、位的感染， 应当制定统 一的标本采取和感染病原菌判断的标准操作规程。 。标本应当尽快运送到实验室， 应当确定规范的保存条件和运送方法。 严格遵 守临床标本采集和统一的临床微生物实验室操作程序，以保证质量。 2.2.5细菌分离鉴定细菌应当常规鉴定到菌种水平。 细菌分离和鉴定方法及操作程序应符合规定 要求，所使用的试剂等应符合试验要求。2.2.6血清学诊断和直接免疫或分子检测方法一般不推荐单纯血清学或免疫学方法进行病原诊断， 但如需要采用血清学诊 断和直接免疫或分子检测方法进行细菌分型或病原学诊断时， 其灵敏度和特异性 需要确认和验证。2.2.7菌株的保存与运输临床试验中分离的被认为属于病原菌的菌

32、株应当选用相应的条件保存和运 输。2.2.8药物敏感性试验药物敏感性试验操作应当标准化， 应按相关规定进行试验， 并应包括质控菌 株。试验方法应该与体外药效学试验方法相同。 药物敏感试验常用的测定方法如 下：（1）纸片法（ K-B 法）纸片法的操作必须遵循标准化的指南，应制订并提交详细的方案，以 mm为单位记录抑菌圈直径，同时提供标准菌株的测定结果。（2）稀释法应当按照标准的稀释步骤设定合适的药物稀释度范围。 整个稀释范围都应当 测定，以便得到读数范围内（而不是读数范围外）的终点。临床试验中应当测定 所有收集到的病原菌的MIC值，计算MIC50和MIC9o值等。2.2.9菌种分组和特殊细菌分析在评价细菌检测结果时，应采用以下的方法：（1）