美国神经病学会儿童偏头痛治疗指导.docx

1、美国神经病学会儿童偏头痛治疗指导美国神经病学会儿童偏头痛治疗指南偏头痛是儿童常见病，直至青春期其发病率随年龄增长而增加，从37岁的3%，增加到711岁的4%11%，1115岁发病率达到8%23%。男孩平均发病年龄为7.2岁，女孩为10.9岁。儿童复发性头痛的评估应从病史和家族史的全面采集开始，而后进行生命体征的彻底检查，特别是血压和全面的神经系统检查，包括眼底检查。儿童原发性头痛的诊断主要依据国际头痛学会(IHS)发布的临床诊断标准(1988)。2004年IHS发表了修改的头痛病国际分类(ICHD)，分为原发性(包括有/无先兆的偏头痛)和继发性头痛病，儿童无先兆的偏头痛诊断标准见表1。对于低龄

2、儿童，1988年IHS标准的局限性较大，而第2版ICHD标准结合了更多与发育相关的条件。儿童偏头痛的统一诊断标准对临床治疗和研究非常关键。表1 2004年IHS头痛病国际分类：儿童无先兆的偏头痛诊断标准儿童无先兆的偏头痛诊断标准A.符合B-D特点的发作5次B.头痛发作持续172小时C.头痛具有以下4种特点中的至少2种 1双侧或单侧（额部/颞部）疼痛 2搏动性痛 3中至重度程度 4日常活动后加重D.至少有1种下列伴随症状 1恶心和（或）呕吐 2畏光和恐声（可从其行为推测）儿童和青少年偏头痛应进行适当的个性化治疗，当头痛引起不同程度的病残时，应考虑选择适当的药物和非药物治疗，但并不是所有患儿均须采

3、用药物治疗。儿童偏头痛的治疗较为困难。由于低龄儿童难以准确地表述他们的症状，因此准确的诊断、病情严重程度的评估和伴随症状的识别都是复杂的。此外，儿童的其他感染、过敏或胃肠道疾病均可引起与偏头痛类似的症状。因此，如果有类似甚或引起偏头痛的其他疾病存在时，使用针对儿童偏头痛治疗的特异性药物的疗效就会非常有限。同样重要的是，对成人有效的急性期或预防用药，因其在儿童和青少年中的安全性和有效性研究尚未进行，在这一人群难以使用。本治疗指南主要涉及儿童和青少年偏头痛的药物治疗，非药物和行为治疗不作论述。美国神经病学会(AAN)、儿童神经病学会和美国头痛学会这3个组织参与了本治疗指南的制订。治疗的一般原则儿童

4、和青少年偏头痛的一般治疗原则和基本目标与成人AAN治疗指南类似，治疗目的在于：减少头痛的发作频率、持续时间和致残率，减轻发作时的严重程度；减少对耐受性差、无效或不必要的强效药物治疗的依赖性；改善生活质量；避免急性头痛治疗药物的滥用；加强教育，增强患者对偏头痛的自控能力；减少偏头痛相关的痛苦和心理症状等。患者一旦确诊为偏头痛，就应制订全面的治疗计划，包括急性或发作时用药，预防用药，非药物或行为干预等。必须根据每例患者特殊的病情，选择灵活的个性化治疗方案以满足患者头痛发作频率改变时的需要。对患者病残程度或头痛“负担”的评估是制订治疗方案的基础，它反映了每例患者的发作频率、持续时间、严重程度、功能障

5、碍、生活质量、同时患有的其他疾病和对疼痛的耐受性。治疗程度应由头痛负担的评估结果来决定。 药物治疗与成人相同，儿童和青少年偏头痛可仅在急性发作时治疗，也可每日常规服药以预防偏头痛的频繁发作。急性发作的治疗原则AAN治疗指南推荐的急性偏头痛的一般治疗原则包括(1)迅速控制发作，药物作用持久无复发；(2)恢复患者的器官功能；(3)限制后备和急救药物的使用；(4)使自我护理最优化并减少其后对资源的使用；(5)保证整个治疗的效价比；(6)不良反应最少或无不良反应。推荐的经循证医学证实的急性偏头痛治疗方案针对儿童和青少年原发性头痛病治疗的对照研究资料很少，现有的这些资料都集中在最常见的原发性头痛病有或无

6、先兆的偏头痛。回顾不同药物的相关研究(表2)，旨在明确急性偏头痛治疗药物在儿童和青少年中的安全性和耐受性，以及药物对急性发作患者的疗效。儿童推荐治疗方案见表3。表2 偏头痛急性期药物治疗研究总结药物，剂量，年龄证据分级病例数有效率不良反应治疗组（%）安慰剂组（%）P值非甾体抗炎药（NSAIDs）和非阿片类镇痛药 布洛芬10mg/kg（416岁）I8868370.05不常见7.5mg/kg（612岁）I8476530.006不常见对乙酰氨基酚15mg/kg（416岁）I8854370.05不常见曲坦类药物舒马曲坦鼻喷剂20mg（614岁）I1485.742.80.03偶见至常见5，10，20mg

7、（1217岁）I51066(5mg)530.0563(20mg)0.05910，20mg（817岁）I8364390.003口服50、100mg（816岁）I233022无显著差异偶见皮下注射剂3、6mg(616岁)1764-偶见至常见0.06mg/kg(618岁)5078-利扎曲坦口服5mg（1217岁）I2966656无显著差异偶见佐米曲坦口服2.5、5mg（1217岁）3885(2.5mg),70(5mg)-偶见表3 儿童和青少年偏头痛急性期推荐治疗方案治疗药物评价及推荐分级布洛芬有效，应考虑用于儿童偏头痛的急性期治疗（A级）对乙酰氨基酚很可能是有效的，应考虑用于儿童偏头痛的急性期治疗（

8、B级）舒马曲坦鼻喷剂有效，应考虑用于青少年偏头痛的急性期治疗（A级）曲坦类药物目前尚无证据支持或反驳在儿童或青少年使用任何口服曲坦类药物（U级）舒马曲坦皮下注射目前尚无足够证据判断舒马曲坦皮下注射的有效性（U级）布洛芬和对乙酰氨基酚布洛芬是研究最为透彻的药物。2项双盲安慰剂对照证据分级I级的研究证实，布洛芬(7.510mg/kg)治疗儿童偏头痛安全有效。第一项研究(88例，年龄416岁)比较了布洛芬(10mg/kg)、对乙酰氨基酚(15mg/kg)和安慰剂的疗效。与安慰剂相比，在1和2小时临床终点时，布洛芬和对乙酰氨基酚均显著缓解了疼痛。按5分疼痛分级定义，疼痛均减轻了2分以上(P0.05)。

9、在2小时预期治疗终点，布洛芬组56%患者的头痛减轻，而对乙酰氨基酚和安慰剂组分别为53%和36%。在这一终点，布洛芬和对乙酰氨基酚的疗效无统计学上的显著差异。治疗2小时后，中至重度头痛减轻2分以上者，对乙酰氨基酚组是安慰剂组的2倍，而布洛芬组是安慰剂组的3倍。对乙酰氨基酚也是有效且耐受良好的，与布洛芬相比，其起效更加迅速。第二项针对布洛芬(7.5mg/kg)的证据分级I级的研究(84例，年龄612岁)显示，在最初2小时终点时，治疗组头痛明显减轻者占76%，而安慰剂组为53%(P =0.006)。与安慰剂组相比，治疗组疼痛评分的降低、恶心的控制和对急救药物需求的减少，均具有统计学上的显著差异。但

10、这一疗效差异仅是由男孩组的结果决定的(布洛芬组84%对安慰剂组43%)，而女孩组的结果是：布洛芬组疼痛减轻者为65%，安慰剂组为67%。这2项研究均未发现布洛芬或对乙酰氨基酚有统计学上显著的不良反应。舒马曲坦目前已有一些针对舒马曲坦的双盲安慰剂对照研究，该药有鼻喷剂、皮下注射剂和口服片剂3种剂型。3项对照研究(证据分级I级)证实了舒马曲坦鼻喷剂治疗青少年偏头痛的安全性和有效性。第一项研究(I级，14例)发现，服药后2小时治疗组85.7%的患者头痛明显减轻，而安慰剂组为42.9%(P=0.03)。舒马曲坦组头痛相关症状也明显缓解，恶心者减少了36%，恐声者减少了57%。第二项研究是多中心双盲安慰

11、剂对照(I级)研究，纳入510例青少年患者(1217岁)，比较了舒马曲坦5，10，20mg和安慰剂的疗效。舒马曲坦5和20mg的2小时反应率(中至重度头痛减轻为轻度或头痛完全缓解)分别为66%(P0.05)和63%(P=0.059)，而安慰剂组为53%。舒马曲坦 5和20mg剂量组用药后1小时头痛明显缓解(P 0.05)。与安慰剂组相比，舒马曲坦5和20mg鼻喷剂组2小时头痛完全缓解率显著增加(P0.05)，且畏光和恐声症状均减轻(P40kg者接受舒马曲坦 20mg。初级临床终点为治疗2小时按5分疼痛分级定义，头痛减轻2分。用药2小时后，接受舒马曲坦治疗者达到初级临床终点的比例为64%，而接受

12、相应安慰剂者为39%(P=0.003)。包括使用急救药物的次级终点以及患者的喜好，其结果也有利于舒马曲坦。味觉异常再次成为最常见的不良反应(29%)。2项标签公开的研究(证据分级级)评估了舒马曲坦皮下注射剂的疗效。第一项研究纳入616岁儿童17例，舒马曲坦的剂量是体重30kg者6mg，体重结论证据分级I级临床研究证实，对于儿童偏头痛的急性期治疗，布洛芬和对乙酰氨基酚均是安全有效的。舒马曲坦是唯一经证实对青少年偏头痛有效的5-羟色胺受体激动剂，5和20mg鼻喷剂是最值得推荐的(证据分级I级)。舒马曲坦皮下注射的有效性仅获得证据分级级研究证实。I级研究并未证实口服曲坦类药物的有效性。目前FDA尚未

13、批准任何药物用于儿童和青少年偏头痛急性期的治疗。预防性治疗偏头痛预防性治疗的目的和一般原则是 ：(1)减少发作频率和持续时间，减轻严重程度；(2)改善对急性发作期治疗的反应；(3)改善器官功能，减少病残率，改善患者的生活质量。对有关药物的回顾研究旨在解决以下几个方面的问题 ：(1)每日预防用药对偏头痛的发作频率和严重程度的效果；(2)偏头痛预防药物在儿童和青少年中的安全性和耐受性；(3)与安慰剂相比，偏头痛预防药物的有效性和耐受性。儿童偏头疼预防治疗的研究结果及推荐治疗方案见表4，5。表4 儿童偏头痛的预防治疗治疗证据分级病例数（例）有效性不良反应抗癫痫药双丙戊酸钠偶见至常见一日1545 mg

14、/kg（716岁）4276%头痛频率减少50%一日5001000mg（917岁）10P=0托吡酯12.5225mg（815岁）75P0.001偶见至常见左乙拉西坦250500mg（317岁）19P0.0001偶见至常见抗抑郁药曲唑酮一日1mg/kg（718岁）35无显著差别偶见至常见苯噻啶11.5 mg(714岁）I47无显著差别偶见至常见阿米替林1mg/kg（915岁）19280%偶见至常见10mg（312岁）7389%抗组胺药赛庚啶4mg（312岁）3083%偶见至常见钙拮抗剂氟桂利嗪一日5mg（511岁）I63P抗组胺药赛庚啶一项针对儿童和青少年偏头痛预防用药的证据分级级临床回顾性研究发

15、现，赛庚啶一日28mg可使头痛频率从最初的每月8.4次发作减少到3.7次发作。阳性反应率的定义为头痛频率减少和程度减轻，以及药物可接受的比率。研究中30例接受赛庚啶治疗的患儿阳性反应率为83%。赛庚啶的常见不良反应有镇静和食欲亢进。目前尚未见儿童使用赛庚啶的证据分级I级临床研究报道。苯噻啶一项针对苯噻啶的随机交叉证据分级 I 级研究纳入47例患者，包括2个各为期12周的治疗阶段，2阶段间无洗刷期。与安慰剂组相比，苯噻啶组的头痛频率和持续时间改变均无明显差异。17%的患者出现不良反应，2组间无明显差别。降压药普萘洛尔3项针对非选择性受体阻断剂普萘洛尔的证据分级级的研究结果不一致。一项纳入28例7

16、16岁患儿的双盲交叉研究结果显示，普萘洛尔一日60120mg使71%(20例/28例)的患儿头痛完全消失，10%(3例/28例)的患儿头痛频率减少66%(P抗抑郁药虽然其在儿童中的有效性尚缺乏足够的对照研究证实，但目前抗抑郁药已成为偏头痛预防药物的中流砥柱。阿米替林一项标签公开的级研究纳入192例频繁头痛儿童，其中70%为偏头痛，平均年龄12岁，每月头痛发作3次，患儿接受阿米替林治疗，最大剂量一日1mg/kg。结果显示，80%以上患儿头痛发作频率明显减少，头痛程度明显减轻，但头痛持续时间无改变。不良反应是“极小的”，但未具体说明。一项针对儿童和青少年偏头痛预防用药的回顾性证据分级级研究发现，阿

17、米替林的阳性反应率为89%(73例)。头痛频率从最初的平均每月11次发作减少到4.1次发作。主要不良反应为轻度镇静作用。尚无针对三环类抗抑郁药去甲替林和地昔帕明的对照研究资料。曲唑酮盐酸曲唑酮是三唑并吡啶(triazolopyridine)衍生物类抗抑郁药。一项安慰剂交叉对照证据分级级研究纳入35例718岁患儿。研究的2个交叉阶段所获得的结果不一致。第一阶段，曲唑酮组和安慰剂组头痛发作频率均明显减少，2组间无显著差异。第二阶段，与安慰剂组相比，曲唑酮组(一日1mg/kg，分3次服用)头痛频率的减少更明显。2组均未发现不良反应。目前尚无在儿童和青少年偏头痛患者中应用5-羟色胺再摄取抑制剂的研究报

18、道。抗惊厥药鉴于目前有关偏头痛的病理生理学研究提示，偏头痛包括最初的神经元启动作用和皮质扩散抑制，因此抗惊厥药作为预防偏头痛的又一新选择已越来越受到重视。双丙戊酸钠一项纳入42例儿童(716岁)的级临床研究结果发现，使用双丙戊酸钠一日1545 mg/kg可使80%以上的患儿放弃其正在使用的抗偏头痛药物。治疗4个月后，75.8%的患儿头痛频率减少50%；14.2%的患儿头痛频率减少75%；14.2%的患儿头痛完全消失。其不良反应与癫痫患者服用时相同，包括胃肠道不适、体重增加、嗜睡头晕和震颤。 第二项针对双丙戊酸钠的标签公开证据分级级研究纳入10例917岁患儿，治疗剂量为一日5001000mg。用

19、药后头痛程度减轻，频率减少。治疗结束时，平均头痛程度从直观模型评分法的6.8分减少到0.7分。平均头痛发作频率从每月6次减少到0.7次。平均头痛持续时间从5.5小时减少到1.1小时。不良反应包括头晕、嗜睡和食欲亢进。本项小规模研究未发现有严重不良反应发生。育龄女性需慎用双丙戊酸钠。托吡酯一项回顾性证据分级级研究评估了托吡酯预防儿童偏头痛的疗效，研究纳入75例偏头痛非常频繁的患儿，其中41例完成了第2次随访。治疗剂量为一日(1.4 0.74)mg/kg，头痛发作频率从每月(16.510)次减少到(11.610)次(P0.001)。平均头痛程度减轻，持续时间缩短，伴随症状也减少。不良反应包括认知改

20、变(12.5%)、体重减轻(5.6%)和感觉异常(2.8%)。左乙拉西坦一项回顾性证据分级级研究评估了左乙拉西坦预防儿童偏头痛的疗效和安全性，研究纳入19例平均年龄12岁的患儿。患儿接受左乙拉西坦一日2次，每次125250mg，平均疗程4.1个月。头痛平均发作频率从每月6.3次减少到1.7次(P钙拮抗剂钙拮抗剂可能通过选择性抑制脑血管平滑肌上的血管活性物质而发挥作用。尼莫地平一项交叉对照证据分级I级研究纳入37例年龄718岁的患儿。与安慰剂组相比，尼莫地平1020mg的疗效在治疗的2个阶段并未获得一致的结果。治疗第一阶段，用药组和安慰剂组无显著差异。尼莫地平组头痛发作频率从每月3.3次减少到2

21、.8次，安慰剂组从3.0次减少到2.5次。治疗第二阶段，尼莫地平组头痛发作频率明显减少，但头痛持续时间无改变。仅有0.08%的患儿出现轻度腹部不适，无其他不良反应。氟桂利嗪已有研究评估了钙拮抗剂氟桂利嗪预防偏头痛的疗效。一项针对氟桂利嗪一日5mg的双盲安慰剂交叉对照证据分级I级研究(63例)证实，与安慰剂组相比，氟桂利嗪组头痛发作频率明显减少(P0.001)，平均头痛持续时间明显缩短(P结论一项证据分级I级的研究针对钙拮抗剂氟桂利嗪，结果提示，其可能对预防儿童偏头痛有效。目前尚无足够证据(证据分级级)以确定抗组胺药赛庚啶、抗抑郁药阿米替林和抗惊厥药双丙戊酸钠、托吡酯和左乙拉西坦能有效预防儿童偏

22、头痛。针对普萘洛尔和曲唑酮的级研究结果尚不一致。与安慰剂相比，可乐定(证据分级级)、苯噻啶(证据分级I级)和尼莫地平(证据分级I级)未显示出更明显的疗效，不推荐使用。一项最新的Cochrane数据库医学文献回顾也得出结论，钙拮抗剂氟桂利嗪是唯一经过严格对照研究，并证实为有效的儿童偏头痛预防药物。目前亟需方法学上可靠的随机对照研究，以有效预防儿童偏头痛。研究方向目前有关方面应制订儿童和青少年偏头痛诊断标准以助诊断，并为临床治疗性研究提供病例选择依据；其次，应制订儿童和青少年偏头痛对治疗反应的评估标准，涉及头痛发作频率、持续时间、严重程度和功能障碍；同时，需研究目前用于成人偏头痛治疗的药物在儿童和青少年中的安全性和有效性，特别需确定剂量和适用年龄。在急性期和预防性治疗中未证实有统计学上显著疗效的药物，并不意味着不适用于儿童，其使用尚需经仔细的临床评估；亟需进行多中心安慰剂对照临床研究，以评估儿童和青少年偏头痛急性期和预防性治疗药物的安全性、耐受性和有效性；此外，应努力开发出新的研究方案，以消除在儿童和青少年临床研究中遇到的安慰剂高反应问题，以免其干扰药物疗效的评估；由于目前尚无针对儿童和青少年偏头痛持续状态 (定义为持续性发作，72小时)发病率的流行病学研究，因此需进行这一状态的流行病学及针对性治疗研究；也需了解年龄和性别可能引起的疗效差异。