伴随诊断companiondiagnostic.docx

1、伴随诊断companiondiagnostic伴随诊断试剂盒调研报告思路理论上，应该结合中文综述，英文综述，商业研究报告，网站搜罗其它信息，对整个领域有了解之后，系统的撰写该报告。中文综述：我在CNKI里检索了下，没有写的好的系统性的综述英文综述：在pubmed里，输入“companion diagostics”，可以看到，基本集中于癌症领域，有两篇不错的新的综述。在本报告中，主要采用网站搜罗信息的方式。在采用网站检索时，用google和google scholarship将检索到更多的信息。但是，最近google在国内被屏蔽了，很不稳定。所以，只检索到一些信息。伴随诊断有助于提高治疗的安全性

2、和有效性制药公司在开发新药，尤其是抗肿瘤药物时，发现因为遗传因素的影响，药物对某些特定的患者人群是有效的，而对其他人群则无效。过去很长一段时间的传统治疗方法是，医生通过其直觉和患者用药史和家族史以及临床症状，先对患者使用一种药物，然后观察患者的反应，从而确定是否改变剂量，或尝试其他治疗。这一“反复试验法”的治疗手段不仅提高了治疗费用，也使患者遭受了不必要的毒副作用，并且效率低下。（修改思路：可以将标题中的“治疗”改为“靶向治疗”，同时将第一段改成相应的内容。）伴随诊断（companion diagnostics，CDx）是一种与特殊药物相关联的体外诊断技术（使用的相应药物被称为伴随药物），通过

3、测量人体内蛋白、变异基因的表达水平，以识别最佳用药人群的检测手段。CDx能够提供有关患者针对特定治疗药物的治疗反应的信息，有助于确定能够从某一治疗产品中获益的患者群体，有助于确定最有可能针对治疗药物产生响应的患者群体。CDx显而易见的好处是，既可以为病人筛选出有效的治疗方案，节省无效治疗的时间和费用，从药物安全性和疗效的角度出发，也能提高病人服药的依从性，降低不必要的毒副作用。自从2011年7月，FDA首次发布了伴随诊断的审批指南，明确了癌症药物与对应分子诊断同时审查批准的思路。伴随诊断市场有许多增长机会，包括越来越多的生物标志物被发现以及药物及相应诊断试剂盒的联合开发。尤其是受到生物标记的不

4、断发展与使用的推动。目前，生物标记在药物发现与开发的早期采用，许多生物标记正在不断向伴随诊断试验开发。伴随诊断是一个新兴市场，调查显示，目前该领域中大多数企业正与制药公司合作，为其管线药物开发伴随诊断试剂盒。该市场中，主要的参与者包括Dako(安捷伦科技)、Qiagen公司、罗氏、雅培、Ventana医疗、生物梅里埃(bioMerieux)、Myriad Genetics、Resonance Health、Leica Microsystems及生命技术(Life Technologies)。伴随诊断给制药和诊断公司创造利益从制药公司的角度来看，伴随诊断可提供许多利益，包括下列方面：（1）控制药

5、物开发成本生物标记和伴随诊断的使用能够帮助确定目标人群，从而缩小试验规模，减少药物失败率；（2）能够帮助药厂获得理想的临床数据据国外相关报道，Xalkori在超过50%的适用人群身上表现出显著疗效，该受试群体的一年存活率在77%左右，相较之下，不作患者区分的常规治疗法，应答率则只有10%，这与Xalkori能在短时间内从研发走向上市是有关联的。以往，利用生物标记物确证药物疗效通常放在II期或III期临床试验，如今则提倡越早使用越好；（3）控制区分药物与竞争力产品销售具有伴随诊断的药物能够帮助区分该产品与其他同类竞争力药物；（4）提高药物的安全性和有效性提高的安全性有效性将推动更多的内科医生处方

6、该药物，同时增加患者依从性（5）减少由于安全问题导致的药物召回数量；（6）指挥涨价更加靶向治疗尤其是具有诊断试验的靶向治疗能够指挥涨价；从诊断公司的角度看，伴随诊断的增长将具有下列利益：（1）伴随诊断在制定治疗决策中发挥的重要性作用日益增加。这将使伴随诊断公司能够对其产品涨价，增加医疗保健市场中的诊断占有率；（2）与制药公司开发新的合作关系；（3）使用制药公司广泛分布系统扩大诊断的可及性伴随诊断的分类从适应症划分，伴随诊断市场可细分为肿瘤学、心血管疾病、中枢神经系统、炎症及病毒学。其中，肿瘤学是伴随诊断市场创收最高的疾病领域，目前已开发了多种伴随诊断试剂盒用于各类癌症生物标志物的检测，该细分市

7、场的主要驱动力是靶向性药物研发的增长，需要相应的伴随诊断试剂盒的开发。从技术层面划分，伴随诊断市场可细分为免疫组化和分子诊断。其中，分子诊断将成为增长最快、创收最高的领域，主要是由于实时PCR、原位杂交、新一代测序技术的广泛使用。推动市场增长的其他因素，包括分子诊断技术的进步，带来了准确性和精确度更高的诊断结果，同时这些方法的应用也降低了检测成本。根据其目的/用途，市场上可用的伴随诊断可分为：（1）敏感试验是确定从基因方面易于产生特定疾病的患者，推荐使用预防药物；（2）监查试验是根据药物不良反应的发展风险，测定患者对特定药物/剂量选择的敏感性；（3）选择试验是确定使用药物可取得疗效的患者分组人

8、口。根据是否与伴随药物互相协调开发，可分为共同开发的伴随诊断和售后伴随诊断。（1）共同开发试验是与药物互相协调开发的。在这种情况中，伴随诊断与研究药物同时开发。在药物临床研究过程中，识别、确认并使用生物标记。在这些情况中，诊断可与伴随药物同时得到批准。这些伴随诊断通常被批准为组合产品，但不一定都是这种情况。赫赛汀、尔必得舒和维克替比是伴随诊断试验与药物同时获得批准的其中一些药物。（2）售后试验是在药物流入市场后对药物标签开发/增加的试验。诊断和药物是单独开发的试验。诊断和药物时单独开发的。这些实验包括批准用于上市药物以改善药物用途的伴随诊断。售后试验还包括在获得药物批准前获得市场批准的诊断试验

9、。已被美国FDA批准的伴随诊断试剂盒伴随诊断市场相对较新，但是发展迅速。第一个伴随诊断人类表皮生长因子受体（Her2）/中性粒细胞（neu）实验于1998年获得市场批准，同时乳腺癌药物赫赛汀获得批准。美国FDA官网显示，截至2014.5.27，已有20个伴随诊断试剂盒被批准用于临床，请见附件中的EXCEL表。http:/www.fda.gov/MedicalDevices/ProductsandMedicalProcedures/InVitroDiagnostics/ucm301431.htm例如，2012年7月，凯杰的therascreen KRAS RGQ PCR Kit通过了美国FDA的

10、审批，该检测能探知转移性结直肠癌患者的基因突变，筛选出适合礼来抗癌药爱必妥（Erbitux）的治疗患者。正在开发中的CDx下面列举的是2011年时，中国医药市场调查研究中心总结的正在研发中的药物诊断组合清单。（思路：应该将统计时间更新到现在，因为会有许多新的产品出现，也会有许多产品变成已上市）伴随诊断市场的SWOT分析优势：（1）医疗保健行业的兴趣增加；（2）控制药物发现和开发成本；（3）提高药物安全性；（4）减少与不良药物时间相关的住院治疗和费用；（5）根据药物的安全性和有效性，帮助对患者人群进行分层，实现个人化医疗的工具，能够帮助提高患者的依从性。劣势：（1）附加治疗费用；（2）要求内科医

11、生掌握伴随诊断有效性方面的大量知识；（3）与化学产品生产相比，诊断领域以前一直都是被低估的科学领域，营销成本增加；（4）诊断领域通常不被投资者注意，利益相关者之间的诱因极为不一致，快速发展的市场出现新的竞争者。机会：（1）增加药物相关的诊断销售额的机会；（2）肿瘤学和感染疾病治疗的一些正在研发的药物，提供伴随诊断开发的机会；（3）新的合作关系和商业模式，制药公司和诊断公司开发新的合作关系以及进入新市场的机会；（4）新生物标记的开发，用于新伴随诊断开发；（5）分子诊断的增长，分子诊断的增长，受治疗诊断开发和成功的推动。威胁：（1）管理指南不明确，主要市场内外的管理指南不协调，但相信，随着制药和诊

12、断公司在临床试验中使用更多的生物标记以及开发伴随诊断，管理方法将更加明确，更加易于使用；（3）药物治疗发现的轰炸式模式使收入地位高于学术和其他研究合伙人合作的；（4）伴随诊断的可及性可能限制伴随药物的销售额，复杂的商业模式和商业合作关系，补偿问题，快速发展的市场出现新的竞争者。市场发展潜力中国医药市场调查研究中心对于2016年至2021年总体伴随诊断市场的销售预测如下图所示。在预测期间，销售额将继续增加，截至2021年，伴随诊断器材和诊断试验服务的世界市场价值估计将达到114亿美元。相当于2015年至2021年的复合年增长率为22.0%。美国市场是2010年世界上最大的伴随诊断市场，销售额超过

13、5.4亿美元。紧跟其后的是日本市场，销售额为1.3亿美元。第三大市场是德国市场。在欧洲，德国是最大的伴随诊断市场，然后依次是法国、意大利、西班牙和英国。以下系列表格所示为2011年至2012年期间伴随诊断七大市场以及中国和印度市场预测。预测，2011年至2021年期间，所有七大主要市场销售额都将获得增长。这将归因于上市伴随诊断数量的增加，以及同期临床对先行试验的采用。同时，该市场才刚引起关注，因此在2011年至2012年将实现强劲增长。所有发达国家市场都将实现总体增长，2015年至2021年间的复合年增长率将在7.0%到16.0%之间。在预测期内，中国和印度都将实现增长。2010年中国的伴随诊

14、断市场价值估计为0.49亿美元，世界市场占有率为3.8%。中国制药市场迅速扩大，其推动力是国家经济快速发展，个人收入的增加以及国家医疗系统的改进，尤其是医疗保健范围的扩大。尽管私人医疗保健领域规模不大，但中国政府正对公共医疗保险实施广泛改革。中国最大的健康问题之一就是癌症，尤其是胃癌、肝癌和肺癌。中国人口日趋老龄化，这些癌症的发病率日益增加。西医和诊断工具在中国得到了广泛认可。因此，2011年至2021年中国的伴随诊断市场将飞速增长。截至2015年，市场价值将为1.39亿美元，2010年至2015年的复合年增长率将为23.0%。截至2012年，中国伴随诊断市场将达到7.41亿美元，2010年至

15、2021年的复合年增长率将为28.0%。肿瘤学是伴随诊断发展的前锋在肿瘤学领域，癌症的异质性必然需要靶向治疗方法。市场上已经出现了一小部分临床批准的靶向治疗。发现患有癌症的患者已经从靶向治疗法的可用性中获益，例如avastin、herceptin和gleevec。这些靶向治疗法帮助控制疾病恶化，改善了许多患者的生活质量。与不同类型癌症治疗的传统治疗法相比，靶向治疗法已经呈现出了重大市场发展。但是，仍然有一些靶向治疗药物无效的情况，或是表现出严重副作用。伴随诊断试验有助于提高现有靶向治疗法与研发靶向治疗法的安全性和有效性。使用伴随诊断对患者进行分层，有助于确定治疗药剂的目标人群。除了患者受益外，

16、伴随诊断试验还能够帮助控制不断上涨的医疗保健成本。肿瘤学领域是靶向治疗法发展的前锋。肿瘤学靶向治疗法已经吸引了许多大型和小型制药公司与生物技术公司的兴趣。从诊断开发商的角度来看，确定靶向治疗生物标记相对简单，可以将生物标记开发到伴随诊断中。肿瘤学是生物标记发现和应用的最大治疗领域。在肿瘤学领域，对于生物标记发现和特性无创方法的使用日益增加。这是一些癌症肿瘤很难进行活组织检查迫切要求。据美国临床试验登记处（由美国国家卫生研究院提供服务）所述，2010年对登记处进行的调查表明，有6000多项研究报告了一些“生物标记”，约有40%的研究是关于肿瘤学领域。肿瘤学领域生物标记的广泛研究将推动该指示的伴随

17、诊断发展。开发伴随诊断试剂盒的商业模式合伙模式诊断和制药公司合作，诊断公司为制药公司临床研发药物开发伴随诊断。可以是以下合作：临床研发中的某种特殊药物；诊治疗领域开发的治疗；在药物临床试验中使用有效的伴随诊断试验。独立模式一些诊断公司可能有充足的资源和能力独立开发伴随诊断。这些公司能够开发下列伴随诊断：上市药物；其他制药公司正在开发的研发药物。一站式服务模式一些制药公司，例如罗氏公司和雅培公司，具有内部诊断部门，有能力和资源内部开发伴随诊断和伴随药物。内部伴随诊断能力能够以下列方式实现：现有的内部诊断部门；诊断公司收购；与工具供应公司合作引入诊断专业知识。开发流程及我能发挥作用的地方（修改思路

18、：可以选用某种典型产品为案例，描述这一系列过程）根据风险等级的不同，FDA将医疗器械分为三类（，），类风险等级最高。对类产品（占7%左右），实施的是上市前许可，企业在进行注册和列名后，须实施GMP并向FDA递交PMA（Premarket Application）申请（部分类产品还是PMN）。伴随诊断试剂盒属于第三类。美国食品与药物管理局（FDA）以及欧洲医药管理局（EMA）对伴随诊断的用途进行了分类：I类（需要/必要），II类（推荐），III类（仅供参考）。 CDx产品从概念产生到上市的主要流程见下表。我能在其中所起的作用也陈述在下表中。关于CDx产品从概念产生到上市的详细流程见下图。CDx产

19、品开发上市的主要阶段我能发挥作用的地方Concept：确认是否值得开发该产品从临床需求和市场需求等方面进行调研工作Feasibility & Planning：确认项目风险，确认计划和需求是切实际的调研项目中可能存在的风险，分析计划可行性design & development：设计并开发产品，确认产品开发完毕，可以用于验证寻找CDx检测的靶对象，分析实验结果（灵敏度、特异性、准确性等）launch readiness：确认产品已为上市做好准备想学习如何为上市做好准备Commercialization：确认产品结果重现性好，进行商业化能分析产品结果重现性的问题。想学习如何进行商业化。开发伴随诊

20、断试剂盒的难点难点一：选择特异性和灵敏度俱佳的测试指标难点二：高质量的样品标准和一致的样品收集和保存过程，对于获取高质量的样本，从而得到准确可靠、重现性好的结果，是非常重要的。下表列举了样品收集过程中会对结果带来影响的因素（Lim et al Analytical Chem. 2011, 83 8-13）。Procedure* *Variability impacts on. Patient posture Blood volume, biomarker density, selective isolation of specific sizes of biomarkers Venipunct

21、ure site Composition of biomarker Syringe/needle type Gas permeability, platelet activation, hemolysis Tube additives Composition on biomarkers, side reactions between biomarkers & additives Tube fill volume Hemolysis, concentration of tube additives Tourniquet duration Blood volume, biomarker densi

22、ty, selective isolation of biomarker sizes Storage conditions Platelet activation, stability of components Freeze thaw Platelet activation, hemolysis, genomic & proteomic stability 难点二：控制分析结果的波动（Management of assay variance）在用伴随诊断试剂盒分析过程中，从样品处理到得到实验结果，许多因素都会影响实验结果的准确性，比如试剂的变化、仪器状态的变化等，这就需要尽量控制实验条件保持

23、标准化和一致性，此外，也需要通过合适的统计学分析方法减小实验结果的波动。发展趋势：趋势一：伴随诊断试剂盒与药物开发应保持同步的节奏药物和诊断技术必须匹配才能取得较好的效果，这就要求药物的开发和诊断产品的开发联合起来。理想情况下，伴随诊断试剂盒与药物的研发、临床试验和申报批准应保持同步的节奏。即，（1）药物开发和伴随诊断试剂盒开发同时进行；（2）药物和伴随诊断试剂盒同时进行临床试验，且治疗组应包含治疗预期有效和无效患者（根据伴随诊断试剂盒的检测结果）；（3）药物开发和伴随诊断试剂盒同时向FDA申请批准。（如下图所示）药物-伴随诊断的共同研发正受到全球制药界越来越多的重视。诊断行业与制药企业在药物研发领域日渐融合的时代已然来临。而事实上，目前，与药物相匹配的伴随诊断试剂盒的开发是滞后于药物开发的。往往药物开发到后期阶段（如下图所示），才开始伴随诊断试剂盒的开发。备用资料：查询方法： （如何查询CFDA已经受理，正在注册过程中的III类诊断试剂）2014上半年获FDA/CFDA批准的体外诊断产品我国分子诊断市场成长空间还很大罗氏肺癌ALK诊断试剂获得CFDA批准站内文章检索：检测试剂站内文章检索：伴随诊断:8080/html/2013-12/09/content_202488.htmhttp:/www.i-