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1、内科学第七版呼吸系统疾病第五章 肺结核第五章 肺结核肺结核(pulmonary tuberculosis)在本世纪仍然是严重危害人类健康的主要传染病，是全球关注的公共卫生和社会问题，也是我国重点控制的主要疾病之一。从20世纪60年代起，结核病化学治疗已取代过去消极的“卫生营养疗法”，成为公认的控制结核病的主要武器，使新发现的结核病治愈率达到95以上。但20世纪80年代中期以来，结核病出现全球性恶化趋势，大多数结核病疫情很低的发达国家结核病卷土重来，众多发展中国家的结核病疫情出现明显回升。结核病在许多国家和地区失控的主要原因一方面是人免疫缺陷病毒(HIV)感染的流行、多重耐药(至少耐异烟肼和利福

2、平)结核分枝杆菌感染的增多、贫困、人口增长和移民等客观因素，另一方面则是由于缺乏对结核病流行回升的警惕性和结核病控制复杂性的深刻认识，误认为结核病问题已解决，因而放松和削弱对结核病控制工作的投入和管理等主观因素所致。鉴于全球结核病流行的大回升，世界卫生组织(WHO)于1993年宣布结核病处于“全球紧急状态”，动员和要求各国政府大力加强结核病的控制工作，遏止这次结核病危机。WHO制定和启动特别项目以积极推行全程督导短程化学治疗策略(directly observed treatment shortcourse，DOTS)作为国家结核病规划的核心内容。【流行病学】(一)全球疫情全球有三分之一的人(

3、约20亿)曾受到结核分枝杆菌的感染。结核病的流行状况与经济水平大致相关，结核病的高流行与国民生产总值(GDP)的低水平相对应。世界卫生组织把印度、中国、俄罗斯、南非、秘鲁等22个国家列为结核病高负担、高危险性国家。全球80的结核病例集中在这些国家。无疑这些国家结核病控制将对全球的结核病形势产生重要影响。(二)我国疫情当前我国的结核病疫情特点如下：1高感染率 年结核分枝杆菌感染率为07 2。全国有近半的人口，约55亿，曾受到结核分枝杆菌感染，城市人群的感染率高于农村。2高肺结核患病率 2000年活动性肺结核患病率、痰涂片阳性(简称涂阳)及或培养阳性(简称菌阳)肺结核患病率分别为3 6 71 0万

4、、l 221 0万和l 601 0万，估算病例数分别约为500万、l 50万和200万。中青年患病多，1 55 9岁年龄段的涂阳肺结核患者数占全部涂片阳性患者的6 16。3死亡人数 多每年约有l3万人死于结核病。4地区患病率差异大 西部地区活动性肺结核患病率、涂片阳性肺结核和培养阳性肺结核患病率明显地高于全国平均水平，而东部地区低于平均水平。【结核分枝杆菌】结核病的病原菌为结核分枝杆菌。结核分枝杆菌在分类上属于放线菌目、分枝杆菌科、分枝杆菌属。包括人型、牛型、非洲型和鼠型4类。人肺结核的致病菌90以上为人型结核分枝杆菌，少数为牛型和非洲型分枝杆菌。结核分枝杆菌的生物学特性如下：(一)多形性典型

5、的结核分枝杆菌是细长稍弯曲两端圆形的杆菌，痰标本中的结核分枝杆菌可呈现为T、V、Y字型以及丝状、球状、棒状等多种形态。(二)抗酸性结核分枝杆菌抗酸染色呈红色，可抵抗盐酸酒精的脱色作用，故称抗酸杆菌。一般细菌无抗酸性，因此，抗酸染色是鉴别分枝杆菌和其他细菌的方法之一。(三)生长缓慢结核分枝杆菌的增代时间为l 420小时，对营养有特殊的要求；结核分枝杆菌为需氧菌，但51 0C02的环境能刺激其生长；适宜生长温度为3 7左右。培养时间一般为28周。(四)抵抗力强结核分枝杆菌对干燥、冷、酸、碱等抵抗力强。在干燥的环境中可存活数月或数等。在室内阴暗潮湿处，结核分枝杆菌能数月不死。低温条件下如-40仍能存

6、活数年。用氢氧化钠或硫酸对痰液处理时，一般杂菌很快被杀死，而结核分枝杆菌仍存活。煮沸l005分钟可杀死结核分枝杆菌。5石炭酸或15煤酚皂溶液(来苏儿液)要杀死痰中的结核分枝杆菌需要较长时间，如5石炭酸需要24小时二常用杀菌剂中，70酒精最佳，一般在2分钟内可杀死结核分枝杆菌；结核分枝杆菌对紫外线比较敏感，太阳光直射下痰中结核分枝杆菌经27小时可被杀死，实验室或病房常用紫外线灯消毒，lOW紫外线灯距照射物051m，照射30分钟具有明显杀菌作用。(五)菌体结构复杂结核分枝杆菌菌体成分复杂，主要是类脂质、蛋白质和多糖类。类脂质占总量的5060，其中的蜡质约占50，其作用与结核病的组织坏死、于酪液化、

7、空阐发生以及结核变态反应有关。菌体蛋白质以结合形式存在，是结核菌素的主要成分，诱发皮肤变态反应。多糖类与血清反应等免疫应答有关。【结核病在人群中的传播】 (一)传染源结核病的传染源主要是继发性肺结核的患者。由于结核分枝杆菌主要是随着痰排出体外而播散，因而痰里查出结核分枝杆菌的患者才有传染性，才是传染源。传染性的大小取决于痰内菌量的多少。直接涂片法查出结核分枝杆菌者属于大量排菌，直接涂片法检查阴性而仅培养出结核分枝杆菌者属于微量排菌。(二)传播途径结核分枝杆菌主要通过咳嗽、喷嚏、大笑、大声谈话等方式把含有结核分枝杆菌的微滴排到空气中而传播。飞沫传播是肺结核最重要的传播途径。经消化道和皮肤等其他途

8、径传播现已罕见。 (三)易感人群影响机体对结核分枝杆菌自然抵抗力的因素除遗传因素外，还包括生活贫困、居住拥挤、营养不良等社会因素。婴幼儿细胞免疫系统不完善，老年人、HIV感染者、免疫抑制剂使用者、慢性疾病患者等免疫力低下，都是结核病的易感人群。(四)影响传染性的因素传染性的大小取决于患者排出结核分枝杆菌量的多少、空间含结核分枝杆菌微滴的密度及通风情况、接触的密切程度和时间长短以及个体免疫力的状况。通风换气减少空间微滴的密度是减少肺结核传播的有效措施。当然，减少空间微滴数量最根本的方法是治愈结核病患者。(五)化学治疗对结核病传染性的影响接受化学治疗后肺结核患者痰中的结核分枝杆菌呈对数减少，化学治

9、疗前痰涂阳患者的细菌负荷为l 061 07ml，化学治疗2周后即减少至原有菌量的5，4周减少至原有菌量的025。接受化学治疗后，痰内结核分枝杆菌不但数量减少，活力也减弱或丧失。结核病传染源中危害最严重的是那些未被发现和未给予治疗管理或治疗不合理的涂片阳性患者。【结核病的发生与发展】(一)原发感染在结核病普遍流行的国家和地区，人们常常在不知不觉中受到结核分枝杆菌的感染。当首次吸入含结核分枝杆菌的微滴后，是否感染取决于结核分枝杆菌的毒力和肺泡内巨噬细胞固有的吞噬杀菌能力。结核分枝杆菌的类脂质等成分能抵抗溶酶体酶类的破坏作用，如果结核分枝杆菌能够存活下来，并在肺泡巨噬细胞内外生长繁殖，这部分肺组织即

10、出现炎性病变，称为原发病灶。原发病灶中的结核分枝杆菌沿着肺内引流淋巴管到达肺门淋巴结，引起淋巴结肿大。原发病灶和肿大的气管支气管淋巴结合称为原发综合征。原发病灶继续扩大，可直接或经血流播散到邻近组织器官，发生结核病。肺结核的发生发展过程见图2-5-1。当结核分枝杆菌首次侵入人体开始繁殖时，人体通过细胞介导的免疫系统对结核分枝杆菌产生特异性免疫，使原发病灶、肺门淋巴结和播散到全身各器官的结核分枝杆菌停止繁殖，原发病灶炎症迅速吸收或留下少量钙化灶，肿大的肺门淋巴结逐渐缩小、纤维化或钙化，播散到全身各器官的结核分枝杆菌大部分被消灭，这就是原发感染最常见的良性过程。但仍然有少量结核分枝杆菌没有被消灭，

11、长期处于休眠期，成为继发性结核的潜在来源。(二)结核病免疫和迟发性变态反应结核病主要的免疫保护机制是细胞免疫，体液免疫对控制结核分枝杆菌感染的作用不重要。人体受结核分枝杆菌感染后，首先是巨噬细胞作出反应，肺泡中的巨噬细胞大量分泌白细胞介素(简称白介素)-1、白介素-6和肿瘤坏死因子(TNF)-等细胞因子使淋巴细胞和单核细胞聚集到结核分枝杆菌入侵部位，逐渐形成结核肉芽肿，限制结核分枝杆菌扩散并杀灭结核分枝杆菌。T细胞有独特作用，其与巨噬细胞相互作用和协调，对完善免疫保护作用非常重要。T淋巴细胞有识别特异性抗原的受体，CD4+T细胞促进免疫反应，在淋巴因子作用下分化为第一类和第二类辅助性T细胞(T

12、hl和Th2)。细胞免疫保护作用以Thl为主，Thl促进巨噬细胞的功能和免疫保护力。白介素-12可诱导Thl的免疫作用，刺激T细胞分化为Thl，增加丫一干扰素的分泌，激活巨噬细胞抑制或杀灭结核分枝杆菌的能力。结核病免疫保护机制十分复杂，一些确切机制尚需进一步研究。1 890年Koch观察到，将结核分枝杆菌皮下注射到未感染的豚鼠，1 01 4日后局部皮肤红肿、溃烂，形成深的溃疡，不愈合，最后豚鼠因结核分枝杆菌播散到全身而死亡。而对36周前受少量结核分枝杆菌感染和结核菌素皮肤试验阳转的动物，给予同等剂量的结核分枝杆菌皮下注射，23日后局部出现红肿，形成表浅溃烂，继之较快愈合，无淋巴结肿大，无播散和

13、死亡。这种机体对结核分枝杆菌再感染和初感染所表现出不同反应的现象称为Koch现象。较快的局部红肿和表浅溃烂是由结核菌素诱导的迟发性变态反应的表现；结核分枝杆菌无播散，引流淋巴结无肿大以及溃疡较快愈合是免疫力的反映。免疫力与迟发性变态反应之间关系相当复杂，尚不十分清楚，大致认为两者既有相似的方面，又有独立的一面，变态反应不等于免疫力。(三)继发性结核继发性结核病的发病，目前认为有两种方式：原发性结核感染时期遗留下来的潜在病灶中的结核分枝杆菌重新活动而发生的结核病，此为内源性复发；据统计约10的结核分枝杆菌感染者，在一生的某个时期发生继发性结核病。另一种方式是由于受到结核分枝杆菌的再感染而发病，称

14、为外源性重染。两种不同发病方式主要取决于当地的结核病流行病学特点与严重程度。继发性结核病与原发性结核病有明显的差异。继发性结核病有明显的临床症状，容易出现空洞和排菌，有传染性，所以，继发性结核病具有重要临床和流行病学意义，是防治工作的重点。继发性肺结核的发病有两种类型，一种是发病慢，临床症状少而轻，多发生在肺尖或锁骨下，痰涂片检查阴性，一般预后良好。另一种是发病快，几周前肺部检查还是正常，发现时已出现广泛的病变、空洞和播散，痰涂片检查阳性。这类患者多发生在青春期女性、营养不良、抵抗力弱的群体以及免疫功能受损的患者。【病理学】(一)基本病理变化结核病的基本病理变化是炎性渗出、增生和干酪样坏死。结

15、核病的病理过程特点是破坏与修复常同时进行，故上述三种病理变化多同时存在，也可以某一种变化为主，而且可相互转化。这主要取决于结核分枝杆菌的感染量、毒力大小以及机体的抵抗力和变态反应状态。渗出为主的病变主要出现在结核性炎症初期阶段或病变恶化复发时，可表现为局部中性粒细胞浸润，继之由巨噬细胞及淋巴细胞取代。增生为主的病变表现为典型的结核结节，直径约为01 mm，数个融合后肉眼能见到，由淋巴细胞、上皮样细胞、朗格汉斯巨细胞以及成纤维细胞组成。结核结节的中间可出现干酪样坏死。上皮样细胞呈多角形，由巨噬细胞吞噬结核分枝杆菌后体积变大而形成，染色成淡伊红色。大量上皮样细胞互相聚集融合形成多核巨细胞称为朗格汉

16、斯巨细胞。增生为主的病变发生在机体抵抗力较强、病变恢复阶段。干酪样坏死为主的病变多发生在结核分枝杆菌毒力强、感染菌量多、机体超敏反应增强、抵抗力低下的情况。干酪坏死病变镜检为红染无结构的颗粒状物，含脂质多，肉眼观察呈淡黄色，状似奶酪，故称干酪样坏死。(二)病理变化转归抗结核化学治疗问世前，结核病的病理转归特点为吸收愈合十分缓慢、多反复恶化和播散。采用化学治疗后早期渗出性病变可完全吸收消失或仅留下少许纤维索条。一些增生病变或较小干酪样病变在化学治疗下也可吸收缩小逐渐纤维化，或纤维组织增生将病变包围，形成散在的小硬结灶。未经化学治疗的干酪样坏死病变常发生液化或形成空洞，含有大量结核分枝杆菌的液化物可经支气管播散到对侧肺或同侧肺其他部位引起新病灶。经化疗后干酪样病变中的大量结核分枝杆菌被杀死