HH200高效强力行星混合机清洁验证方案1203.docx

1、HH200高效强力行星混合机清洁验证方案1203HH-200型高效强力行星式混合机清洁再验证方案编码：VM-SOP（QJ）-6001-10广西天天乐药业股份有限公司验证立项申请表立项部门申请日期立项题目要求完成日期验证原因类 别验证要求及目的：立项部门负责人签名： 年 月 日验证委员会意见 主任签名： 年 月 日指定编制验证方案的部门：验证工作小组成员： 备 注验证方案审批表验证项目名称验证方案编码验证类型制定人制定日期审核人审核日期批准人批准日期颁发部门生效日期文件会审方案会审人 部 门 日 期变更明细：1 概述1.1基本情况丸剂车间混合岗位的主要生产设备为HH-200型高效强力行星式混合机

2、，该机易进行清洁和消毒。为证明设备清洁操作规程可行，以及清洁的有效性，我们选择生产的三批产品,在生产结束、设备清洁完成的同时，进行该设备的清洗验证。1.2验证目的按设备清洁操作规程清洗后，对其清洁结果进行验证，考察其清洗操作规程的可行性和稳定性，通过三批清洁验证，证明按清洗操作规程清洗后，设备不会对下批产品产生污染。操作规程切实可行的，能够生产出达到预期质量标准的产品。1.3验证依据1.3.1药品生产质量管理规范(2010年修订)1.3.2药品GMP指南1.3.3验证管理制度（VM-SMP-001-01）1.3.4清洁验证标准操作规程（VM-SOP-004-01）1.4验证范围本验证方案适用于

3、HH-200型高效强力行星式混合机的清洁再验证。1.5验证时间安排验证工作计划 2013 年 月 日开始至2013年 月 日中，按验证方案实施要求实施验证工作。2 验证人员及职责职 务姓 名公司职位职 责组长沈建赛生产部经理负责组织实施验证工作，审核方案并全程参与验证。副组长宫柏宁QA主任负责验证实施过程的监督管理。韦美区设备部经理组织起草/修订/审核方案并参与实施。成 员罗素琴QC副主任负责验证过程的取样、检验管理。程毕树QC副主任负责验证过程的取样、检验管理。张 成片剂车间工艺员负责验证过程数据的收集及记录的审核。黄坚谋丸剂车间主任负责验证操作人员的调配及记录的审核。覃柳花丸剂车间工艺员负

4、责验证过程的监控及取样。罗 筠质量部成员负责验证过程的监控及取样。刘战宏质量部成员负责验证过程的检验及记录。黄金团设备部成员负责设备的维护保养，参与实施。农 晓韦玉湘熊柳叶设备操作人员负责验证设备的操作3 风险评估 见附件一4 验证内容4.1文件确认进行设备清洗验证前，与验证有关的所有设备应进行过验证，仪器、仪表、计量器具等应校验合格。设备、仪器等均有相应的操规程，对验证试验的样品应建立相应的检验操作规程。验证所需的文件资料及存放处文 件 名 称文件编号存 放 地 点HH-200型高效强力行星式混合机验证报告HH-200型高效强力行星式混合机说明书HH-200型高效强力行星式混合机标准操作与维

5、护规程HH-200型高效强力行星式混合机清洁标准操作规程纯化水检验标准操作规程紫外分光光度法标准操作规程微生物限度检查标准操作规程4.2选择的验证产品乌鸡白凤丸为我公司常年生产的中药制剂产品，产量大，现以乌鸡白凤丸为检测对象，使用HH-200型高效强力行星式混合机生产结束后，进行清洁验证，取最终洗涤水样与纯化水对比及检测样品的微生物限度。4.3规定限量标准序号项 目指 标检测方法1目测无可见残留痕迹目测检查法2最终洗涤水检测性状符合纯化水规定纯化水检验标准操作规程酸碱度符合纯化水规定纯化水检验标准操作规程电导率2s/cm纯化水检验标准操作规程3水溶性成分（包括清洁剂）残留吸收度0.03abs紫

6、外分光光法4微生物检测细菌数50个/棉签微生物限度检查法4.4设备等待清洁时间的确认乌鸡白凤丸三个批次生产，第一批生产结束，即按该设备清洁操作规程对设备进行清洁消毒操作。清洁消毒程序完成后，按方案设计的取样方法取样。第二批生产结束，让设备等待2小时后按该设备清洁消毒操作规程对设备进行清洁消毒操作。清洁消毒程序完成后，按方案设计的取样方法取样。第三批生产结束，让设备等待4小时后按该设备清洁消毒操作规程对设备进行清洁消毒操作。清洁消毒程序完成后，按方案设计的取样方法取样。根据清洁消毒的效果确认等待清洁的时间。4.5取样计划及取样位置取样时间取样位置取样点取样方法检测项目第1、2、3批取样清洁后取样

7、混料槽内壁、搅拌桨11、用洁白手帕擦抹2、微生物检测取样用擦拭法3、化学检测取样取最终洗涤水1、目测2、最终洗涤水性状、酸碱度、电导率3、水溶性成分(包括清洁剂)残留4、微生物限度第3批取样设备清洁合格后24小时混料槽内壁、搅拌桨1擦拭法微生物限度设备清洁合格后48小时混料槽内壁、搅拌桨1擦拭法微生物限度设备清洁合格后72小时混料槽内壁、搅拌桨1擦拭法微生物限度设备清洁合格后96小时混料槽内壁、搅拌桨1擦拭法微生物限度4.6取样方法及样品处理4.6.1 擦拭方法取样：取无菌棉签按在取样点表面上平衡缓慢擦拭，擦拭应覆盖整个表面，翻转棉签用另一面擦拭，但与上次擦拭移动方向垂直，如图示4.6.2 取

8、样面积：55cm2/每个棉签。4.6.3 水溶性成分（包括清洁剂）检测取样及最终洗淋水取样：取干净的500ml瓶子，在设备清洁后，最后一道用纯化水冲洗时，取冲洗出来的水样。取样时，应用冲洗出来的水将取样瓶洗涤23次，再取最终洗涤水样。4.6.4 微生物检测取样后样品处理：将取样后的棉签剪下放入试管中，加入25ml无菌生理盐水中稀释溶出。按微生物检验方法进行菌落培养。4.6.5 取样注意事项：水溶性成分（包括清洁剂）检测取样应在微生物取样之前进行。5 检测步骤5.1 目测检查设备按清洁标准操作规程清洁后，用洁白手帕擦抹设备与药物直接接触的部位混料槽内壁、搅拌桨，先目测检查手帕是否有肉眼可见的污迹

9、，如有污迹，车间必须找出造成清洁工作失败的原因，并向QA提出纠正措施的方案以供决策。5.2 最终洗涤水样检测取4.6.3样品按纯化水检查标准操作规程检查性状、酸碱度、电导率。5.3 水溶性成分（包括清洁剂）样品检测取4.6.3样品按紫外分光光度法标准操作规程检查吸收度值。5.4 微生物限度检查取4.6.4的样品按微生物限度检查标准操作规程检测微生物菌落数，其结果不应超出预先规定的限量标准。6 应进行检测的次数必须进行3批连续的验证工作，如所有的分析结果符合预定的指标要求，方可据此认为清洁方法通过了验证。7 验证效果记录7.1 验证所需文件确认记录（见附件三）7.2 第一、第二批、第三批验证效果

10、记录（见附件四）7.3 第三批验证效果记录（见附件五）8 再验证计划及周期1）正常情况下，设备清洁再验证周期两年/次。 2）重要工艺设备大修或更换后应再验证。3）停止生产半年后恢复生产应再验证。9 变更与偏差控制1）如验证过程中出现变更，则按变更控制标准操作规程进行处理。2）如验证过程中出现偏差，则按偏差处理标准操作规程进行处理。3）任何可接受的变更、调查、偏差和采取的措施，均应记录。10 根据清洁验证情况，拟检测程序及验证周期，报验证委员会批准验证小组负责收集各项验证、试验结果记录，对验证结果评价、总结，报告给验证委员会。对验证结果的评审应包括一下几个方面：1) 验证试验是否有遗漏？2) 验

11、证实施过程中对验证方案有无修改？修改原因、依据以及是否经过批准？3) 验证记录是否完整？4) 验证试验结果是否符合标准要求？偏差及对偏差的说明是否合理？是否需要进一步补充试验？5) 验证结论？11 验证报告及证书验证小组根据验证试验结果起草验证报告。验证委员会对验证结果进行综合评审，做出验证结论，发放验证证书，确认日常监测程序及验证周期。附件一 风险评估表编号项目风险分析风险评价建议控制措施风险识别/详述最差情况严重性可能性风险值风险等级1人员操作人员未经培训或培训不到位。清洁效果达不到要求，造成污染或交叉污染。428中加强操作人员的培训和考核，实行现场监督检查。操作人员不按SOP清洁。428

12、中取样人员不按SOP取样。验证结果不能真实反映按清洁SOP执行后的清洁效果。428中检验人员不按SOP检验。428中2设备使用后磨损，接触原辅料的设备表面不光滑，有吸附性。不易清洁、清洁效果达不到要求，造成污染或交叉污染。428中对清洗效果进行验证。428中3物料活性成分难清洁。残留超标，微生物污染。414中加强现场监督。辅料难清洁414中加强现场监督。清洁剂选用不合适1、清洁效果差，不能有效清洁，残留超标。2、清洁剂残留超标；3、清洁剂残留无法检测。515中清洁SOP中规定了用工艺用水做清洁剂。4方法标准消毒剂选用不合适不能有效消毒，导致残留物超标。428中对消毒效果进行验证消毒剂残留超标。

13、515中SOP中规定直接接触药品使用易挥发无残留的75%乙醇作为消毒剂。消毒剂残留无法检测。515中4方法标准设备使用后待清洁时间太长。清洁难度增加，微生物污染。414中设备使用后当班必须立即清洁完毕。设备清洁后存放时间太长。二次污染，微生物超标。428中对清洁有效期进行验证清洁部件拆卸不规范。不能确保清洁效果326中SOP中规定设备清洁时的拆卸要求。消毒方法不合适消毒剂残留无法检测。326中SOP中规定不接触药品的设备表面用消毒后再用纯化水擦拭。清洁合格标准制定不合适。物料残留超标。326中对清洁效果进行验证设备清洁后未干燥微生物限度超标。5210高微生物限度超标。428中SOP中规定设备清

14、洁后，用洁净压缩空气吹干。清洁工具选择不合适1、不能有效清洁；2、不符合GMP要求，造成二次污染。326中1、根据设备的结构特点选择适宜的清洁工具；2、使用材质符合GMP要求，清洁干净的清洁工具。未选择最难清洁的部位取样。验证结果不能真实反映按清洁SOP执行后的清洁效果。5210高加强取样人员培训、考核，现场监督。取样方法未经验证。供试品未能代表取样部位所有残留物，验证结果不能真实反映按清洁SOP执行后的清洁效果。4312高对棉签取样方法进行验证。残留物检验方法及合格标准不合理。目测无残留，但实际设备表面仍然有一定残留物。326中对残留物检验方法进行验证微生物检验方法不合理。检验结果合格，但实

15、际残留超标；或非人为因素造成的检验结果不合格，而实际合格。4312高对微生物检验方法进行验证。5环境空调、空压、纯化水系统未经验证，日常监控不到位。空气洁净度不合格，微生物污染。515中1、对空调、空压、纯化水系统已经验证合格；2、加强对以上系统的日常监控。附件二 验证所需文件资料确认记录文 件 名 称文件编号存 放 地 点确认人：日期： 年 月 日复核人：日期： 年 月 日附件四验证结果记录设备名称设备编号品 名批 号验证日期验证人员检查项目取样时间取样位置编号检验结果取样人检查人控制标准结论目测残留污迹清洁结束后不得有可见的残留物痕迹；无味。最终洗涤水检测性状检查清洁结束后无色澄明液体、无臭、无味。酸碱度检查清洁结束后符合纯化水酸碱度要求电导率检查清洁结束后2s/cm水溶性成分（包括清洁剂）检查清洁结束后0.03abs微生物限度清洁结束后菌落数50个/棉签。附件五验证结果记录设备名称设备编号品 名批 号验证日期验证人员检查项目取样时间取样位置编号检验结果取样人检查人控制标准结论微生物限度清洁合格后24小时菌落数50个/棉签。清洁合格后48小时菌落数50个/棉签。清洁合格后72小时菌落数50个/棉签。清洁合格后96小时菌落数50个/棉签。