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1、做药物研究学习的5个资料FDA发布的口腔崩解片指导原则草案及讨论2007年4月6日，美国FDA发布了关于口腔崩解片的指导原则（草案）。该指导原则主要包括三方面的内容：背景介绍、讨论和崩解实验，对该指导原则发布的背景进行了说明，对口腔崩解片研发中需要考虑的技术要点进行了讨论，还给出了崩解时限测定方法的建议。本文将对该指导原则的主要内容进行介绍，另外还对该指导原则中的技术要点与我国发布的相关技术要求进行比较。 一、FDA发布的口腔崩解片指导原则内容介绍 1、背景介绍 为提高药物使用的方便性，解决特定适应症和特殊患者人群的用药顺应性，制药企业开发了一类只需放在舌面上就可以咽下的产品。该类产品被设计为

2、当接触唾液后能够迅速崩解和溶解，而无需咀嚼、整片吞咽或用水服用。这种给药方式最初希望能对儿童患者、老年患者、吞咽困难患者以及服药顺应性差的患者（如精神失常患者）带来益处。 1998年，FDA的CDER命名标准委员会根据对早期该类产品的审评情况，首次将该类产品定义为一种新的剂型口腔崩解片（Orally disintegrating tablet，ODT）。其定义如下：口腔崩解片是一种含药的固体制剂，当放在舌面上时，可以迅速地、通常在几秒钟内崩解。 早期开发的该类产品的特点包括片重低、尺寸小、所含组分溶解性好以及崩解迅速，这些特点支持这类产品的使用目的。 然而，当后续的制药企业使用不同的生产技术和

3、方法生产出另外的产品时，许多后续产品显示出与早期产品较大的变异性。由于这些产品特性的变化可能会对其特定用途的适用性产生影响，因而FDA提出了该针对制药企业的指导原则。 2、讨论 该指导原则中给出的建议是基于该类产品最初定义的目的以及CDER对采用该剂型的NDAs和ANDAs申请的经验做出的。FDA针对申报单位递交的申报资料进行了调研，完成了一篇文献综述，并收集了实验室研究的信息，结果显示：尽管这些产品的崩解时间在几秒钟到1分钟以上，但绝大多数产品的崩解时间皆在大约30秒钟或更少。代表了不同生产技术、不同尺寸和片重以及不同崩解方法的多种产品表明相对快速的崩解时间较易实现。 标称为口腔崩解片的产品

4、必须与该类产品的特征相匹配（在唾液中迅速崩解，无需咀嚼或服用时使用液体）。基于最初产品的基本原则和CDER的经验，FDA建议：除最初的定义外，口腔崩解片应被看作一种能在口腔中迅速崩解的固体口服制剂，当使用USP崩解时限实验方法或其他方法时，体外崩解时间应在大约30秒钟或更短。尽管30秒的数值是一个期望的结果，但FDA无意将其作为区分口腔崩解片和其他片剂的特性。 FDA建议，当开发该类品种时，应将该类剂型的特点（在唾液中迅速崩解，无需咀嚼或服用时使用液体）作为该类剂型开发时首先需要考虑的点。终产品应能满足以上这些特点，而不能仅仅因为这类产品可以在口中达到最终崩解就将其标称为口腔崩解片。例如，当片

5、子的崩解时间超过30秒或服用时需要液体时，应考虑将其制成咀嚼片或普通片，而不是制成口腔崩解片。 在制剂开发时另外需要考虑的参数是片子大小、片重、组分的溶解性以及这些因素对该类产品开发目的的影响。虽然口腔崩解片的定义中未包含片子大小、片重，但申报单位应考虑大型片对患者安全性和使用顺应性的影响。FDA推荐的片重为不超过500mg。如果超过这个限度，则标称为口腔崩解片的大型片中组分溶解的程度（如：药片中的残渣，需要用水）将会对患者的接受度产生影响。 3、崩解实验 确定一个产品是否为口腔崩解片的一个方面是测定该产品的崩解时间。崩解时间的测定似乎具有方法相关性。崩解时限的测定方法有多种，一些方法具有更好

6、的区分性。为保持方法的标准化和一致性，FDA推荐采用USP中崩解时限的测定方法。但如果其他的方法能证明与USP的方法具有一致性，则也可以用于崩解时间的测定。二、FDA指导原则与我国的相关技术要求的比较 1、国内的技术要点 我国约在2001年左右出现口腔崩解片的申报，药审中心对该新剂型十分重视，在2002年2004年多次召开专家咨询会和部间协调会，对该剂型的特点及质量控制等技术要求进行了深入讨论。在深入讨论的基础上最终确定了如下几个质控要点：口腔崩解片的崩解时间应在1分钟内，介质首选用水，用量应小于2ml，温度37，崩解方法采用静态法，另外还对崩解后残渣的粒度进行了控制，要求崩解后残渣的粒度小于

7、分散片710m的限度。此外，还建议同时进行志愿者人体适用性实验，以进一步确定体外崩解方法的可行性。对于难溶性药物，还要求进行溶出度的考察。 2、关于片重 从FDA颁布的该指导原则初稿中我们可以看出，我国和FDA在对该剂型的目的和整体要求上具有一致性，开发该类制剂的目的都是方便患者使用，提高使用的顺应性。但在一些细节的要求上略有不同。如在FDA的指导原则中，FDA对该类制剂的片重进行了限制，要求总片重不超过500mg。经文献调研，该类药物中主药规格一般在零点几mg到100mg左右，绝大多数主药的规格皆在几mg到几十mg。而当初药审中心在进行技术要求的讨论时虽然也要求片重尽量低，但由于已对崩解后残

8、渣的粒径进行了控制，因而在目前的技术要求中未对片重做具体的要求。是否对片重进行控制有待进一步的讨论。 3、关于处方组成 在处方组成方面，虽然指导原则中指出需要考虑处方中各组分（Components，主成分和辅料）的水溶性，但经文献调研，在美国上市和正在申报的口腔崩解片中无论主药的水溶性好的和水溶性差的皆有成功的例子。如佐米曲普坦口腔崩解片（ZOMIG-ODT）、昂丹司琼口腔崩解片（ZOFRAN-ODT）等，主药的水溶性皆较好；而氯氮平口腔崩解片（FazaClo-ODT）、奥氮平口腔崩解片（ZYPREXA-ODT）等则水溶性较差。可见，无论主药的水溶性高低，都可以被开发为口腔崩解片。但处方中的辅

9、料一般多采用水溶性较好的辅料。调研显示，甘露醇、乳糖等水溶性辅料及羟丙甲纤维素、微晶纤维素等在水中溶胀性较好的辅料是国外上市的口腔崩解片中的常用辅料。我国的技术要求未对处方中辅料的水溶性进行限制，实际申报中一般也多采用水溶性较好的辅料，但也有的申报资料采用水不溶性的辅料，这可能是造成终产品服用时有沙砾感的一个原因。建议申报单位在进行处方筛选时对辅料的种类进行进一步关注。 4、关于崩解时限要求 关于崩解时间的限度，FDA推荐采用USP中的通用崩解仪和测定方法（动态法，且未对崩解介质的量进行限制，采用与普通片剂相同的条件），限度要求在30秒左右。我国则根据该类产品的特点，不推荐采用通用的崩解仪，方

10、法为静态法，且根据口腔的特点对介质的用量进行了限制。从二者比较来看，我国的技术要求是根据产品的特点制定的，更具有针对性，但目前尚未实现试验设备和操作的标准化，操作也略显繁琐；FDA的要求在操作的方便性和标准化方面较好，但质控上未充分体现出口腔崩解片的特点。此外，我国的技术要求中建议进行人体志愿者试验，而FDA的指导原则中未提及志愿者体内试验。 关于口腔崩解片的技术要求，不同的国家目前还有差别，FDA颁布的该指导原则初稿对该类产品的开发及技术审评具有一定的参考意义，但国内申报单位在进行具体的研究时仍建议参照目前已有的技术要求和规范进行。抗菌药物改变剂型的立题合理性分析随着制剂技术的提高以及各种优

11、良辅料的不断涌现，作为新药5类的改剂型品种引起了广大研发、生产单位的广泛关注，其中不乏成功的例子。然而，在制剂研发中也往往存在一些误区，特别是部分研发单位由于对抗菌药作用特点、理化性质、以及临床应用等缺乏全面、综合把握，部分品种立项设计不合理。本文分析了近年来主要的抗菌药的研制、申报的情况，期望能给广大研发单位提供参考。 1、分散片为在水中能迅速崩解并均匀分散的片剂。分散片可口服或加水分散后饮用，也可咀嚼或含服。分散片除了保留普通片的长处外，更具有适用于吞服困难患者服用等优点。适宜制成分散片的主药通常是难溶性的，在片剂处方中也往往加入较大量的亲水性辅料，而由于对崩解时限的要求提高，崩解剂也主选

12、吸水速度快、崩解性能好的辅料如羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮，微晶纤维素及乳糖等。 抗菌药中难溶性药物占相当比例，制成分散片有一定的优点。目前抗菌药物制成分散片上市的有：头孢羟氨苄分散片、头孢克肟分散片等。 然而，在分散片开发中要注意对药物的性质进行具体分析，以免立题不合理。如对于毒副作用较大、安全系数较低以及水中溶解性较好的药物，一般认为不宜制成分散片。另外，对于部分抗菌药物，由于本身所具有特殊的苦味或嗅味，加水分散后无法加以掩盖，不能保证其饮用的口感的品种，也不适宜制成分散片。 2、缓释制剂：抗菌药物制成缓释制剂是近年来研发的热点和难点。抗菌药物是否适宜制成缓释制剂，需要根据其自身的理化

13、性质、药效动力学、药代动力学和临床研究的情况来进行全面综合考虑。根据抗菌药物在体内发挥作用的特点不同，一般将抗生素分为时间-依赖型(Time-dependent)和浓度-依赖型(Concentration-dependent)两类。时间依赖型是指当药物在体内达到临界浓度后，再加大浓度并不增强杀菌作用，而当药物浓度降至小于最低抑菌浓度时细菌恢复生长。因而抗生素只要持续长时间保持大于最低抑菌浓度，就能杀灭细菌。目前上市的药物有头孢克洛缓释片等。浓度依赖型是指药物在体内浓度越高杀菌作用越强。目前上市和批准临床的药物有氧氟沙星缓释片等。 虽然目前有部分抗菌药制成缓释制剂已经上市，但抗菌药物缓释制剂的研

14、发没有充分考虑药物在体内的作用特点，还是存在一定的风险。例如盐酸环丙沙星缓释片，该药已在印度、美国等国家上市，如前所述，环丙沙星属于浓度依赖型抗菌药，制成缓释制剂时由速释、缓释两部分组成，以此来保证药物在体内具有一定的浓度前提下，又具有一定的持续时间。但国内在仿制国外上市产品时，有申报单位就由于对国外缓释制剂上市产品认识的不充分，仅简单制成普通的缓释制剂，使药物无法在体内首先达到一定的血药浓度，影响了治疗效果，在立题上就存在明显的不合理性。 3、崩解片为一种在口腔内不需水即能崩解或溶解的片剂。其特点是无需用水，通过唾液，直接口服，特别适合于某些特定环境条件下的服用，因此抗菌药物也有少数品种被批

15、准进入临床研究和生产。但是崩解片中崩解剂及其他辅料往往用量较大，限制了片剂的规格。而抗菌药的剂量一般较大，因此制成小规格的崩解片易导致一次服药片量增加，口腔有限的唾液不能满足服药的需求，从而影响临床用药的顺应性。例如某单位申报了一口腔崩解片，其规格为0.125g，临床用法用量：成人口服常用量为，一次0.5g1.0g，一日2次；儿童口服常用量为一次1520mg/Kg，一日2次。按照其申报规格推算，成人每次需服用48片，因此在口腔有限的唾液量情况下，服药困难，顺应性差。如果按儿童剂量推算，剂量又不在常用量之间，因此认为立题不合理。 4、口含片为在口腔内药物缓缓溶解，而发挥持久局部治疗作用。由于部分

16、病灶部位在口腔、咽部，因此，当药物制成口含片，含于口内时，缓缓释放，有助于形成局部高浓度，有利于杀死或抑制细菌生长繁殖。理论上说，有一定的优点。但是抗菌药物的一些作用，如易发生过敏反应，易产生耐药性等限制了该类剂型的开发。如某单位申报头孢克洛颊含片，其与口腔贴片相似。由于头孢克洛本身具有较好的生物利用度，其唾液中浓度较高，而局部给药增加了引起过敏反应和细菌耐药性的可能性，而且也不易根除深部感染组织中的细菌。因此从其目前在临床应用的情况来看，尚无必要制成颊含片或口含片用于治疗口咽部感染。 5、肠溶制剂是指在规定的酸性介质中不释放或几乎不释放药物，而在pH6.8磷酸盐缓冲液中大部分或全部释放药物的制剂。用肠溶性包衣材料进行包衣的制剂。其特点是它可以防止药物在胃内受胃酸分解，保证药物的疗效；可以防止药物对胃的刺激，从而降低药