0412化学仿制制剂CTD格式申报资料撰写要求征求意见稿模板详解.docx

1、0412化学仿制制剂CTD格式申报资料撰写要求征求意见稿模板详解化学仿制制剂CTD格式申报资料撰写要求3.2.P.1 剂型及产品组成3.2.P.2 产品开发 3.2.P.2.1 产品开发目标3.2.P.2.2 处方组成3.2.P.2.2.1 原料药3.2.P.2.2.2 辅料3.2.P.2.3 处方开发过程3.2.P.2.4 生产工艺的开发3.2.P.2.5 制剂相关特性3.2.P.2.6 包装材料/容器3.2.P.2.7 相容性3.2.P.3 生产3.2.P.3.1 生产商3.2.P.3.2 批处方3.2.P.3.3 生产工艺和工艺控制3.2.P.3.4 关键步骤和中间体的控制3.2.P.3

2、.5 工艺验证和评价3.2.P.4 原辅料的控制3.2.P.5 临床试验/BE试验样品的生产情况3.2.P.6 制剂的质量控制3.2.P.6.1 质量标准3.2.P.6.2 分析方法3.2.P.6.3 分析方法的验证3.2.P.6.4 批检验报告3.2.P.6.5 杂质谱分析3.2.P.6.6 质量标准制定依据3.2.P.7 对照品3.2.P.8稳定性3.2.P.8.1 稳定性总结3.2.P.8.2 上市后的稳定性研究方案及承诺3.2.P.8.3 稳定性数据化学仿制制剂CTD格式申报资料撰写要求申报资料正文及撰写要求3.2.P.1剂型及产品组成（1）说明具体的剂型，并以表格的方式列出单位剂量产

3、品的处方组成，列明各成份在处方中的作用，执行的标准。如有过量加入的情况需给予说明。对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出。成份用量过量加入作用执行标准工艺中使用到并最终去除的溶剂（2）如附带专用溶剂，参照以上表格方式列出专用溶剂的处方。（3）说明产品所使用的包装材料及容器。3.2.P.2产品开发详细提供包括原研药或者被仿制药的质量概况在内的相关研究资料或文献资料来论证剂型、处方组成、生产工艺、包装材料选择和确定的合理性。3.2.P.2.1 产品开发目标说明产品开发目标。如为仿制药，说明原研药或者被仿制药上市情况和制剂质量特性。简要说明产品开发目标，包括剂型/规格选择依据。CDE审评关注：产品

4、开发目标足够明确；产品开发目标或目标产品质量概况（Quality Target Product Profile，QTTP），是关于药品质量特性的预先确定的一系列目标，基于对原研产品的韧性认识，保证药品质量、安全性和有效性，包括：预期的临床用途，给药途径，剂型，给药系统；剂量规格；容器密闭系统；影响药代动力学和质量的关键属性；适合于拟定上市药品的药品质量标准。3.2.P.2.2 处方组成罗列原辅料组成，列表说明单位剂量产品处方组成3.2.P.2.2.1 原料药参照化学药物制剂研究的技术指导原则，提供资料说明原料药和辅料的相容性，分析与制剂生产及制剂性能相关的原料药的关键理化特性（如晶型、溶解性、

5、粒度分布等）。若是复方制剂还需说明两种成分的相容性研究结果。当原料较多时，可以表格形式说明。 CDE审评关注：原料药与制剂生产及制剂性能相关的关键理化特性的研究和评估要充分。如：脂肪乳注射液，因原料药易氧化，所以要在工艺过程中全程充氮气保护。3.2.P.2.2.2 辅料说明辅料是否适合所用的给药途径，并结合辅料在处方中的作用分析辅料的哪些性质会影响制剂特性。（符合药用要求，注射剂辅料应符合注射用要求；不应与主药发生不良相互作用，根据制剂需要选择必要的辅料（在此需注意区分pH调节剂和缓冲盐的区别）辅料总结即可，处方筛选部分做详细说明。3.2.P.2.3处方开发过程 处方研究中还要关注与配伍溶液的

6、相容性和使用中的稳定性，以及与生产设备、管道接触表面、滤器的相容性参照化学药物制剂研究的技术指导原则，提供处方的研究开发过程和确定依据，包括文献信息（如对照药品的处方信息）、研究信息（包括处方设计，处方筛选和优化、处方确定等研究内容），辅料种类和用量选择的依据，分析辅料用量是否在常规用量范围内，以及自制样品与对照药品的质量特性对比研究结果（需说明对照药品的来源、批次和有效期，自研样品批次，对比项目、采用方法），并重点说明在药品开发阶段中处方组成的主要变更、原因以及支持变化的验证研究。（说明小试、中试/处方转移等研发阶段处方变化情况，重点讨论临床试验用处方和申报处方之间的差异，进行支持变化的验证

7、研究）表3.2.P.2.3-1参比制剂概况药品名规 格批号/生产日期两个批次，生产时间相差一年成分含量添加剂性状剂型pH渗透压比表3.2.P.2.3-2参比制剂离子浓度电解质浓度 mEq+* PH范围筛选试验，建议在此处陈述，（PH调节剂的加入量属于处方确定过程）表3.2.P.2.3-3 处方组成变化汇总小试处方（批量）中试处方（批量）大生产处方（批量）主要变化及原因支持依据如生产中存在过量投料的问题，应说明并分析过量投料的必要性和合理性，并提供相关的验证工作及需经过重复批次验证。如生产中存在过量投料的问题，应提供过量投料的必要性和合理性的相关研究资料。3.2.P.2.4 生产工艺的开发简述生

8、产工艺的选择和优化过程，重点描述工艺研究的主要变更（包括批量、设备、工艺参数等的变化）及相关的支持性验证研究。描述生产工艺的选择和优化过程，特别是生产过程的关键方面。结合剂型特点、药物及辅料的理化性质、拟达到的质量指标设计和选择工艺，充分考虑工业化大生产的可行性。注意考察工艺各环节对产品质量的影响，确定制备工艺关键环节，建立相应的质控参数。3.2. P.2.4.1试验名称（比如：配制温度的筛选）表述进行该工艺筛选的原因，简单描述试验设计方案（不需要详述操作过程），试验结果见表3.2.P.2.4-1数据分析，得出结论，确定工艺参数物料加入顺序的筛选，配制温度的筛选，药液稳定性考察，滤膜的选择，细

9、菌内毒素控制，灭菌条件的筛选3.2.P.2.4.2 试验名称 最后，有一个工艺确认总结。从实验室规模到生产规模的工艺变化汇总，汇总结果见表3.2.P.2.4-x。按本品研究用质量标准，对小试、中试样品、生产验证样品进行测定，其分析结果汇总见表3.2.P.2.4-x。表3.2.P.2.4-x生产工艺变化汇总小试工艺中试工艺大生产工艺主要变化支持依据汇总研发过程中代表性批次（应包括但不限于临床研究批、中试放大批、生产现场检查批、工艺验证批等）的样品情况，包括：批号、生产时间及地点、生产工艺、批规模、用途（如用于稳定性试验，用于生物等效性试验等）、分析结果（例如有关物质、溶出度以及其他主要质量指标）

10、。示例如下：批分析汇总批号生产日期生产地点规模生产工艺收率样品用途样品质量含量杂质其他指标3.2.P.2.5 制剂相关特性对与制剂性能相关的理化性质，如pH，离子强度，溶出度，再分散性，复溶、粒径分布、聚合、多晶型、流变学等进行分析。提供自研产品与对照药品的理化性质、质量特性对比研究结果，例如有关物质等。如为口服固体制剂，需提供详细的自研产品与对照药品在不同溶出条件下的溶出曲线比较研究结果，推荐采用f2相似因子的比较方式。样品：临床试验样品、中试稳定性样品/中试规模以上的样品3.2.P.2.6 包装材料/容器（1）包材类型、来源及相关证明文件：项目包装容器配件注2包材类型注1包材生产商包材注册

11、证号包材注册证有效期包材质量标准编号注1：关于包材类型，需写明结构材料、规格等。例如，五层共挤膜输液袋，规格为内层：改性乙烯/丙烯聚合物，第二层：聚乙烯，第三层：聚乙烯，第四层：乙烯甲基丙烯酸酯聚合物，第五层：多酯共聚物；聚丙烯输液瓶，规格为250ml；铝塑泡罩包装，组成为：3.2.PVC/铝、3.2.PVC/3.2.PE/3.2.PVDC/铝、3.2.PVC/3.2.PVDC/铝；复合膜袋包装，组成为：聚酯/铝/聚乙烯复合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯复合膜袋。注2：表中的配件一栏应包括所有使用的直接接触药品的包材配件。如：塑料输液容器用组合盖、塑料输液容器用接口等。提供包材的检验报告（可来自包材

12、生产商或供应商）（2）阐述包材的选择依据（3）描述针对所选用包材进行的支持性研究在常规制剂稳定性考察基础上，需根据相关要求进行必要的相容性研究，可以参考相关指导原则进行研究。本部分内容除了附相容性报告外，还需要在正文中相容性试验进行总结。3.2.P.2.7相容性提供研究资料说明制剂和附带溶剂或者给药装置的相容性。3.2.P.3生产3.2. P.3.1生产商生产商的名称（一定要写全称）、地址、电话、传真以及生产场所的地址、电话、传真等。CDE要求：生产地址要具体到生产线，而非注册地址。3.2.P.3.2 批处方以表格的方式列出生产规模产品的批处方组成，列明各成份执行的标准。如有过量加入的情况需给

13、予说明并论证合理性。对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出。成份用量过量加入作用执行标准工艺中使用到并最终去除的溶剂灌装时增加装量的，如腹透，要在此说明。3.2.P.3.3 生产工艺和工艺控制（1）工艺流程图：以单元操作为依据，提供完整、直观、简洁的工艺流程图，其中应涵盖工艺步骤，各物料的加入顺序，指出关键步骤以及进行中间体检测的环节。（2）工艺描述：以目前生产的最大批量为例，按单元操作过程描述工艺（包括包装步骤），明确操作流程、工艺参数和范围。在描述各单元操作时，应结合不同剂型的特点关注各关键步骤与参数。如大输液品种的原辅料的预处理、直接接触药品的内包装材料等的清洗、灭菌、去热原等；原辅料

14、的投料量（投料比），配液的方式、温度和时间，各环节溶液的pH值范围；活性炭的处理、用量，吸附时浓度、温度、搅拌或混合方式、速度和时间；初滤及精滤的滤材种类和孔径、过滤方式、滤液的温度与流速；中间体质控的检测项目及限度，药液允许的放置时间；灌装时药液的流速，压塞的压力；灭菌温度、灭菌时间和目标F0值。生产工艺表述的详略程度应能使本专业的技术人员根据申报的生产工艺可以完整地重复生产过程，并制得符合标准的产品。CDE要求：生产过程应尽可能准确阐述，以使对终产品质量是否能否达到质量放行要求的评估成为可能。常规工艺参数作为GMP生产的一部分应被描述。影响关键质量特性的工艺参数，应比其他参数进行更详细描述。3.2.P.3.3.2.1 配制过滤系统的清洗、灭菌a. 配制、