胶原蛋白基材料在医学领域的研究及应用现状.docx

1、胶原蛋白基材料在医学领域的研究及应用现状论文分类号： R9 学校代码： 毕业设计说明书（论文） 题目：胶原蛋白基材料在医学领域的研究及应用现状 学生姓名： 学 号： 系 部： 专业班级： 指导教师： 二一 年 月Collagen base material in the research and application status in the field of medicine ABSTRACTCollagen is one of the most critical raw materials in biotechnology industry， in the medical materi

2、als， cosmetics， food industry， etc. With a wide range of applications. Collagen (also known as collagen) is a kind of structure of extracellular matrix protein， the English name collagen， evolved by the Greek， glycoprotein， more white， contains a small amount of galactose and glucose， are the main c

3、omponents of the extracellular matrix (ECM)， about 85% of the collagen fiber solid. Collagen is a kind of macromolecule is widespread in the animal body protein， mainly exist in the animals connective tissue (bone， cartilage， skin， tendon， toughness， etc.)， accounts for 25% 30% of mammalian proteins

4、 in the body， equivalent to 6% of the weight. In many Marine organisms， such as the skin of the fish， of its protein content as high as 80% above. On the body and organs support， protection， and to form isolation， and so on.Key words: Collagen ， extracellular matrix (ECM)， Marine organisms胶原蛋白基材料在医学

5、领域的研究及应用现状中文摘要胶原蛋白基也是生物科技产业最具关键性的原材料之一，在医学材料、化妆品、食品工业等均有着广泛应用。 胶原蛋白（也称胶原）是细胞外基质的一种结构蛋白质，英文名“collagen”，由希腊文演化而来，多糖蛋白，呈白色，含有少量的半乳糖和葡萄糖，是细胞外基质（ECM）的主要成分，约占胶原纤维固体物的85%。胶原蛋白是动物体中普遍存在的一种大分子蛋白，主要存在于动物的结缔组织（骨、软骨、皮肤、腱、韧等）中，占哺乳动物体内蛋白质的25%30%，相当于体重的6%。在许多海洋生物，如鱼类的皮，占其蛋白质含量甚至高达80%以上。对机体和脏器起着支持、保护、结合以及形成界隔等作用。除了

6、生物力学方面的以外，还具有诸如信号转导、生长因子与细胞因子的运输等功能。关键词：系统工程，人才培养，市场经济胶原蛋白基，细胞外基质，结缔组织目 录1 绪论 12 胶原蛋白基 22.1 胶原蛋白基的定义 22.2 胶原蛋白基的分类 22.2.1 从提取源分 22.2.2 按分子量分 22.3 胶原蛋白基材料的特点 32.3.1 可吸收降解 32.3.2 修复和促进再生 32.3.3 持久性 33 胶原蛋白基的发展 43.1 发展历史 43.1.1 胶原蛋白基前景 43.1.2 胶原蛋白基现状 43.1.3 胶原蛋白基结果 54 胶原蛋白基在医学上的应用 64.1心脏瓣膜 64.2血管修复 64.

7、3可溶性胶原 64.4创伤、烧伤修复材料 64.5胶原止血剂 64.6明胶 74.7人工皮肤 74.8固定化酶载体和胶囊 75 胶原蛋白基的研究 86 结论 9致谢 10参考文献 11毕业设计说明书（论文）缩写稿 12Graduation Design Specification（Paper）Abbreviation Draft 131 绪论本章主要讨论了胶原蛋白基是肌体自然蛋白，对皮肤表面的蛋白质分子具有较大的亲和力、较弱的抗原性、良好的生物相容性和生物降解安全性，可降解吸收，粘着力好。胶原蛋白种类较多，常见类型为型、型、型、型和型，胶原蛋白因具有良好的生物相容性、可生物降解性以及生物活性，

8、比如低抗原性、在体内易被人体吸收、能促进细胞成活与生长、促进血小板凝结等在食品、医药、组织工程、化妆品等领域获得广泛的应用。它不仅可以作为保健食品、美容产品、包装材料，还可以作为食品添加剂应用在肉制品改良、冷冻食品、饮料、糕点以及乳制品等中。在医学领域中，胶原蛋白由于具有低免疫原性、纤维的再形成性、强的机械性能和生物可降解性等优点，可制成胶原海绵、胶原膜、人工皮肤、固定化美酶载体和胶囊等。2 胶原蛋白基生物高分子，动物结缔组织中的主要成分，也是哺乳动物体内含量最多、分布最广的功能性蛋白，占蛋白质总量的25%30%。与组织的形成、成熟、细胞间信息的传递，以及关节润滑、伤口愈合、钙化作用、血液凝固

9、和衰老等有着密切的关系。2.1 胶原蛋白基材料的定义胶原蛋白基是动物体中普遍存在的一种大分子蛋白，主要存在于动物的结缔组织（骨、软骨、皮肤、腱、韧等）中，占哺乳动物体内蛋白质的25%30%，相当于体重的6%。在许多海洋生物，如鱼类的皮，占其蛋白质含量甚至高达80%以上。对机体和脏器起着支持、保护、结合以及形成界隔等作用。2.2 胶原蛋白基材料的分类系统工程的萌芽时期可追溯到上世纪初的泰勒系统。为了提高工效，泰勒研究了合理工序和工人活动的关系，探索了管理的规律，1911年他的“科学管理的原理”一书问世后，工业界出现了“泰勒系统”。2.2.1 从提取源分鱼(鱼鳞、鱼皮)胶原蛋白、猪胶原蛋白、牛胶原

10、蛋白、鸡来源胶原蛋白、骨胶原(骨胶原还是以I型胶原为主、并且研究发现水解型胶原蛋白对II胶原蛋白的软骨细胞生长有特异性促进作用，可将细胞生长速度提高2.5倍，其机理可能是软骨组织的反馈机制造成的。而其他蛋白比如麦蛋白、及大分子胶原蛋白无此作用。水解、型胶原蛋白对软骨细胞都有明显促进作用，且二者之间效果无显著差异)。2.2.2 按分子量分根据构成肽链的氨基酸个数成为“几”肽，如两个氨基酸构成的肽叫二肽(如肌肽)，三个氨基酸构成的肽叫三肽(如谷胱甘肽)，以此类推，四肽、五肽、六肽等。低聚肽：氨基酸构成个数小于10个的肽，分子量一般在1000D以下。多肽：分子量大于1000D，小于10000D的肽。

11、蛋白质：分子量大于10000D的肽。小肽：或者说小分子肽，胶原蛋白小分子，是指分子量一般在180480道尔顿的超级小分子肽，包括二肽、三肽、四肽;无论透皮吸收还是口服，都有特殊功能，不同于其它分子量大一些的肽。2.3 胶原蛋白基材料的特点2.3.1 可吸收降解能够自然的被皮肤组织完全吸收降解，胶原蛋白自由的融合在细胞之间，是肌肤自然柔和。2.3.2 修复和促进再生在伤口修复的初期就可以扮演止血的双美胶原蛋白角色，并缩短发炎反应的时间，另一方面，反复注射胶原蛋白可刺激真皮层纤维母细胞产生新的胶原蛋白，形成新的组织，产生修复和再生作用。2.3.3 持久性双美胶原蛋白采用最先进的胶原纤维诱导技术，胶

12、原蛋白双美胶原蛋白只需一针逆转肌龄胶原蛋白去皱，是很多渴望回复青春，保持年轻肌肤的女性选择的除皱美容方法，属于非手术整形一种常用的方式。胶原蛋白具有高度的安全性与生物兼容性。而胶原蛋白运用在脸部微整形注射、祛皱，有超过30年以上的安全应用历史。3 胶原蛋白基的发展3.1 发展历史3.1.1 胶原蛋白基前景胶原的抗原性相当低，在1954年以前，甚至认为胶原不具有抗原性。最近的研究表明，胶原有3种类型的抗原因子:第1类是由胶原肽链非螺旋的端肽引起的;第2类是由胶原三股螺旋的构象引起的;第3类是由链螺旋区的氨基酸顺序引起的。第2类抗原因子仅存在于天然胶原分子中，第3类只出现在变性胶原中，而第1类抗原

13、因子在天然和变性胶原蛋白中均存在。20世纪90年代以来，人们发现型胶原的免疫原性比型、型型胶原低得多，其组织胶原的端肽的免疫原性比螺旋微区以及其它微区都要强。3.1.2 胶原蛋白基现状细胞-基质间的相互作用:胶原基材料与宿主细胞及组织之间良好的相互作用，并成为细胞与组织正常生理功能的一部分。胶原基材料除了可增加细胞的粘结外，还能改善细胞的生长、分化和移动。胶原蛋白作为细胞外间质的主要成分，与其他成分以特定的形式排列结合，形成细胞外间质的网状结构。这种结构对细胞起到锚定和支持作用，并为细胞的增殖生长提供适当的微环境。在生理或病理机制的调控下，胶原蛋白有机地参与细胞迁移和代谢，从而使细胞更准确地发

14、挥其功能。与血小板的相互作用:胶原使血小板凝聚的能力似乎来源于游离的氨基，尤其是赖氨酸侧链氨基，因此，封闭胶原侧链羧基，不会造成凝聚能力的明显下降，不过会减弱胶原促使血浆结块的作用。胶原的天然结构，尤其是足够发达的四级结构，是胶原具有凝聚能力的基础。胶原对血小板有凝聚作用，可形成血栓阻止流血，因而可用于制备凝血材料，比如胶原/壳聚糖复合膜的止血性能比明胶等一般材料好得多。纤维的再形成性:经纯化的可溶性胶原，可在体外再次形成与天然胶原纤维相似的有序纤维结构。在制备可溶性胶原时，虽然已通过酶的作用除去了胶原分子的端肽，但可溶性胶原在体外的再形成过程仍然存在。可溶性胶原其免疫原性被大大减弱，又能形成

15、纤维，获得与原有结构相似的堆砌，从而有利于细胞-基质间相互作用的过程。利用其这一性质，可制成适合于移植用的膏状注射物或海绵等。机械性能:胶原纤维具有很高的机械强度的重要原因在于胶原的交联。胶原分子间和分子内有次级键:氢键对维持胶原的构象起重要作用，而分子内和分子间的共价交联，是赋予胶原高度化学和物理稳定性的一个重要因素，这种交联方式有3种:酰胺缩合、羟醛缩合、羟醛组氨酸交联。胶原分子间的侧向交联表现出高强度的力学行为。3.1.3 胶原蛋白基结果研究表明:在按四分之一错列排布的原胶原分子的头、尾部重叠区段，通过赖氨酸或羟赖氨酸形成共价交联，分别在氮端尾肽的第9个残基位置(N9)和碳端尾肽的第17

16、个残基位置(C17)。以这种方式交联起来的原胶原分子，可以形成很长的具有很好的机械强度的原纤维。制备过程中尽可能保留蛋白多糖，以维持胶原固有的卷曲。胶原的这种结构有利于组织在受到外力作用时能量的耗散，避免其破裂。生物可降解性:天然胶原紧密的螺旋结构使得大多数蛋白酶只能打断胶原侧链，削弱胶原分子的交联。而胶原肽键只有在胶原酶的水解作用下，才会被打断。胶原肽链的断裂造成其螺旋结构的破坏，这样胶原就可以被蛋白酶彻底水解。胶原的生物降解性可以通过在胶原分子侧链之间产生交联来减小或抑制。鞣制就是起到这样的作用。生物材料最常用的鞣制剂是戊二醛，其无毒、鞣性持久。 4 胶原蛋白基在医学上的应用4.1心脏瓣膜

17、目前已发展的有2类:一类是机械瓣膜，一类是生物瓣膜。用胶原基材料制作成的生物瓣膜的缺点是植入人体后会产生钙化，一般在前10a使用期内性能良好。现在，材料科学家正竭力合成新的医用瓣膜材料，目的是大幅度延长材料的使用寿命，减少二次手术，减轻患者痛苦。4.2血管修复由于心血管疾病日益增加，对替换血管装置的要求越来越多。应用生物组织基心血管装置的主要优势，是直径小于5mm的心血管置换器。与合成材料相比，生物材料的多样性为改善置换器的性能提供了有利条件，并且胶原基装置还具有感染性低、宿主组织能向装置中渗入生长，而不需要高密度孔结构，以及可与天然血管在物理性质上较好的匹配等优点。4.3可溶性胶原可溶性胶原

18、在适当的缓冲液中，加热至体温时，便可在组织中原位形成纤维，或在进入组织之前形成纤维。其对软组织的扩增、恢复，特别是对矫正各种皮肤断面缺陷非常有用，还可用于食管包括肌声带的修复、牙周方面的治疗。4.4创伤、烧伤修复材料胶原敷料有多种形式，如膜扁、海绵状及粒状等，能重新溶解，并吸收创伤渗出液，可与宿主细胞外基质相互作用，以促进细胞在新结缔组织上的粘附、移动、生长和沉积;能诱导分化及成纤维细胞的趋化性，延迟伤口收缩，加速创伤修复。4.5胶原止血剂胶原与血小板作用后，引起后继的与血液聚集相关联的一系列过程的进行，从而可迅速凝血。作为止血剂使用的胶原，可以是粉状、扁状及海绵状等多种物理形态。与胶原类止血

19、材料相竞争的有纤维素、明胶和纤维衍生物，后者优势是价格较低，但是胶原的止血效果更好。4.6明胶胶原经温和水解而产生肽键的不可逆断裂后，所得的主要产物是明胶。最近的研究表明:明胶特别是水解明胶，对多种皮肤病均有治疗作用，其用于手足皲裂、皮肤搔痒、鱼鳞病等皮肤病，效果非常显著。在治疗中水解明胶无刺激性和副作用，它能滋润皮肤、修补和促进伤口愈合。此外，它在内科病学中也有用武之地，对慢性胃炎、十二指肠溃疡、胃溃疡有更佳的治疗效果。4.7人工皮肤众所周知，第一个面市的组织工程材料的商品是人工皮肤，也是到目前为止在临床应用方面最为成功的组织工程材料。国内在这方面有较多的研究，其一般方法是:先从某种含有胶原

20、的原料中提取胶原，经过酶消化、纯化，制成胶原的分散液，再向其中加入其它物质(一般是壳聚糖或高分子物质等)，均匀混合制成胶原膜。必要时，还可以用甲醛进行交联10。Yan2nas等人报道了在气相醛介质中，胶原与糖胺聚糖交联，制备分子量Mc为80060000的胶原糖胺聚糖材料的方法。由这种材料制造的人造皮肤，比其它方法制备的同类材料的长期贮存更稳定。4.8固定化酶载体和胶囊胶原蛋白分子肽链上具有多种反应基团，如羟基、羧基和氨基等，易于吸收和结合多种酶和细胞，实现固定化，它具有与酶和细胞亲合性好、适应性强的特点。另外胶原是一种成膜性好的物质，并具有生物相容性，在体内可被逐步吸收，因此，胶原蛋白固定化酶

21、特别适合于人工应用材料。胶原在医药工业中的另一重要用途是基于胶原微囊包封的药物输送系统。微囊包封就是把细小颗粒独立包裹上保护性的涂层。涂层起到分离、贮存和运输的作用，以便被包裹物在预定的条件下释放出来，从而起到控制或缓释的效果。释放的条件取决于湿度、pH、化学结合作用，释放的机理与保护层的构造有关，如膜的过滤性、腐蚀、破裂等。微胶囊的直径一般在3800m之间，核的重量占10%90%。被包裹的核材料种类很多，包括粘合剂、农药、活细胞、香水、药剂和墨水等。胶囊外壳材料多数为有机聚合物，也有的采用脂类和蜡。现在，以明胶改性聚合物制造控制药物释放的微球和微胶囊正越来越常见。5 胶原蛋白基的研究胶原不仅

22、可以保护和促进角膜上皮细胞的生长，而且还可作为“药膜”，使在结膜囊内的药物逐渐释放入眼内，从而在短时间内在眼内达到较高浓度，并维持较长时间，还可减少药物的毒性，具有广阔的发展前景。尽管胶原以其优良的性质得到重视，但其不可避免的弱点也限制了它的应用。如胶原具有天然材料共有的弱点:物理机械性能差，其生物降解性在某些应用上也是一个弱点。而合成材料尽管其力学性能良好并且性能稳定，但生物相容性普遍较差。因此产生了“复合材料”的概念，即制备胶原-高分子复合材料，使其同时具有2种材料的共同优点，取长补短，从而向实现发展“理想”的生物材料的目标迈进了一步，并将为医用生物材料的变革性发展提供广阔的前景。6 结论

23、综上所述，我们可以得到以下结论：（1）化学方法比物理方法改性交联度高，且能获得均匀一致的交联，对调节、控制胶原的各性质均有效。已广泛应用于各种化学试剂交联胶原，以提高其交联度、力学性能及生物相容性。化学改性法具体又可分为使用化学试剂交联、侧链的修饰、生理活性物的固定化三种方法。（2）化学试剂交联法中常用的化学交联剂有戊二醛、己异二氰酸酯、碳化二亚胺、叠氮二苯基磷等，其中戊二醛是应用最广泛的试剂，大量实验证明：戊二醛能提供有效交联，但有细胞毒性，且其用量难以控制。另外，随着交联度的增加，吸水能力和膨胀度却会降低。酰基叠氮化物、聚环氧化物或京尼平交联等，不会引入明显的毒性，且可获得理想的交联效果。

24、所见报道中，多使用单一交联剂对胶原蛋白交联改性，但也有使用混合交联剂的，如为了解决人工心脏瓣膜晚期钙化问题，筛选出环氧丙烷化学改性戊二醛处理生物瓣的方法，可明显减低瓣膜组织胶原蛋白末端游离羧基含量。（3）动物实验表明，经改性后的瓣膜组织能保持较好的组织稳定性和机械抗张强度、免疫原性测试为阴性，符合临床应用。侧链修饰就是对胶原分子侧链的氨基和羧基进行化学修饰，改善电荷分布，使胶原获得新的特性，例如将胶原氨基丁二酰化，可变成负电荷丰富的胶原。与未修饰胶原蛋白相比血小板粘附能，血纤维蛋白形成能都弱，有抗栓性；然而如将胶原羧基甲基化获得的正电荷丰富的胶原，生理条件下血小板粘附能、活化能都高。（4）与交

25、联改性相比，在生物材料领域，利用侧链修饰对胶原改性所做的工作还较少。化学方法虽然可获得均匀一致的交联，但存在着引入外源有毒试剂，残留试剂难清除等缺点。一些报道表明，低温等离子体技术改性胶原或胶原复合膜可使材料表面引入不同基团，改变材料表面化学组分和结构，从而改变材料的特性，如使之更具有细胞识别位，提高表面能，改善表面极性等。致谢经过四年大学阶段的学习和研究，籍论文完成之际，我特向指导和帮助我的老师、同学、同事、朋友及关心支持我的家人表示诚挚的谢意。首先要感谢我的导师张雯老师。本文是在张老师的精心指导下完成的，从论文的选题、设计方案直至完成论文的整个过程中，都得到了张老师耐心细致的指导。张老师严

26、谨的治学态度、渊博的学识、独特的学术思维、一丝不苟的工作作风、热情待人的品质，使我满怀敬意。感谢我的班主任徐进军老师，正是徐进军老师四年的辛勤培养、认真教导才使我能够坚持下来，并且以一种勤奋的学习态度完成学业。感谢陕西科技大学镐京学院所有的领导和老师，前三年的学习基础对我非常重要，正是扎实的基础，使我的论文得以顺利完成。感谢我亲爱的同学们，在学习中我们相互帮助，互相激励和关心。感谢我陕西科技大学镐京学院管理六系的领导，感谢他们在工作和学习中给予我的帮助和支持。感谢我的家人，这么多年来，正是你们的支持和鼓励，才使我顺利地完成学业；正是你们的关心和默默的奉献，给我创造了优越的条件，使我在学习的道路

27、上乐观向上、勇往直前。参考文献1 钱学森.论系统工程J.辽宁:东北大学学报(社会科学版);2006(04):58.1 王碧. 胶原蛋白制备生物医学材料的特征及改性方法J;化学世界;2003年11期 2 张慧君.胶原蛋白的应用J;皮革科学与工程;2003年06期 3 但卫华;周文常;曾睿;廖隆理;但年华;米贞健;林海;陈驰;曲健健;胶原-壳聚糖共混纺丝液的制备(续)J;中国皮革;2006年09期 4 任俊莉，付丽红，邱化玉;胶原蛋白的应用及其发展前景(续)J;中国皮革;2004年01期 5 王碧;制革废弃物提取的胶原特性及与多糖共混生物膜材料的研究D;四川大学;2003年 6 杨光垚;胶原蛋白酶

28、的纯化及其基因的克隆与表达研究D;四川大学;2004年 7 杨洪义;胶原基组织工程支架材料的研究D;中国协和医科大学;2001年 8 许云辉;选择性氧化法制备环境友好型功能棉纤维研究D;苏州大学;2006年 9 周文常;胶原的提取及其复合纺丝液的制备D;四川大学;2004年 10 施辉阳;酶法提取生猪皮胶原的研究D;北京化工大学;2004年 11 薛兴福;绿色胶原蛋白食品包装膜的研制D;四川师范大学;2006年 12 曲健健;胶原基复合型医用纤维的研制及性能表征D;四川大学;2006年 13 高波;胶原蛋白/聚乙烯醇复合纤维的制备及结构性能研究D;四川大学;2006年 14 王再学;胶原蛋白改

29、型聚丙烯腈的初步研究D;郑州大学;2007年毕业设计说明书（论文）缩写稿1 绪论本章主要讨论了胶原蛋白基是肌体自然蛋白，对皮肤表面的蛋白质分子具有较大的亲和力、较弱的抗原性、良好的生物相容性和生物降解安全性，可降解吸收，粘着力好。在医学领域中，胶原蛋白由于具有低免疫原性、纤维的再形成性、强的机械性能和生物可降解性等优点，可制成胶原海绵、胶原膜、人工皮肤、固定化美酶载体和胶囊等。2 胶原蛋白基生物高分子，动物结缔组织中的主要成分，也是哺乳动物体内含量最多、分布最广的功能性蛋白，占蛋白质总量的25%30%。与组织的形成、成熟、细胞间信息的传递，以及关节润滑、伤口愈合、钙化作用、血液凝固和衰老等有着

30、密切的关系。2.1 胶原蛋白基的定义胶原蛋白基是动物体中普遍存在的一种大分子蛋白，主要存在于动物的结缔组织（骨、软骨、皮肤、腱、韧等）中，占哺乳动物体内蛋白质的25%30%，相当于体重的6%。2.2 胶原蛋白基的分类系统工程的萌芽时期可追溯到上世纪初的泰勒系统。为了提高工效，泰勒研究了合理工序和工人活动的关系，探索了管理的规律，1911年他的“科学管理的原理”一书问世后，工业界出现了“泰勒系统”。2.2.1 从提取源分鱼而其他蛋白比如麦蛋白、及大分子胶原蛋白无此作用。水解、型胶原蛋白对软骨细胞都有明显促进作用，且二者之间效果无显著差异)。2.2.2 按分子量分根据构成肽链的氨基酸个数成为“几”

31、肽，如两个氨基酸构成的肽叫二肽(如肌肽)，三个氨基酸构成的肽叫三肽(如谷胱甘肽)，以此类推，四肽、五肽、六肽等。2.3 胶原蛋白基材料的特点2.3.1 可吸收降解能够自然的被皮肤组织完全吸收降解，胶原蛋白自由的融合在细胞之间，是肌肤自然柔和。2.3.2 修复和促进再生在伤口修复的初期就可以扮演止血的双美胶原蛋白角色，并缩短发炎反应的时间，另一方面，反复注射胶原蛋白可刺激真皮层纤维母细胞产生新的胶原蛋白，形成新的组织，产生修复和再生作用。2.3.3 持久性双美胶原蛋白采用最先进的胶原纤维诱导技术，胶原蛋白双美胶原蛋白只需一针逆转肌龄胶原蛋白去皱，是很多渴望回复青春，而胶原蛋白运用在脸部微整形注射、祛皱，有超过30年以上的安全应用历史。3 胶原蛋白基的发展3.1 发展历史3.1.1 胶原蛋白基前景胶原的抗原性相当低，在1954年以前，甚至认为胶原不具有抗原性。最近的研究表明，胶原有3种类型的抗原因子20世纪90年代以来，人们发现型胶原的免疫原性比型、型型胶原低得多，其组织胶原的端肽的免疫原性比螺旋微区以及其它微区都要强。3.1.2 胶原蛋白基现状细胞-基质间的相互作用:胶原基材料与宿主细胞及组织之间良好的相互作用，并成为细胞与组织正常生理功能的一部分