50家药企357条缺陷分类汇总分析.docx

1、50家药企357条缺陷分类汇总分析50家药企357条缺陷分类汇总分析2017年09月18月安徽省食品药品监督管理局发布了8月份药品生产企业日常监督检查结果，8月份安徽省局共检查了79家药品生产企业，涉及缺陷的企业有50家，发现357条缺陷，其中严重缺陷1条，主要缺陷16条，一般缺陷340条。检查形式有：药品GMP飞行检查、专项跟踪飞行检查、跟踪检查、中药饮片生产物料控制专项检查、日常监督检查、生产整改复查、药品生产检查、中药饮片（净制、切制、炒制、蒸制、煮制、炙制、煅制、燀制、煨制、制炭），毒性饮片（净制、切制、煮制、炒制、炙制），直接口服饮片、全面监督检查、GMP飞行检查、药品生产检查（日常

2、巡查）、中药提取及中成药专项检查、市局飞检复查、片剂，硬胶囊剂，颗粒剂，丸剂（蜜丸、水蜜丸、水丸、浓缩丸），合剂，口服液，糖浆剂，酒剂，酊剂，露剂，煎膏剂（膏滋）、医疗机构制剂室跟踪飞行检查等。本次检查中涉及关于数据可靠性（含计算机化系统附录）缺陷有22条，具体数据可靠性缺陷如下：1、高效液相色谱仪软件三级权限最高管理者为化验室负责人，2个检验操作者共用同一账号、同一密码。2、HPLC计算机系统时间未锁死，检验人员有手动积分权限，企业未定时进行计算机审计，数据备份未异地存放。3、HPLC检验用计算机系统时间可以更改，检验人员可手动积分，未定时进行审计并记录，备份数据未异地存放。4、化验室HPL

3、C(紫外检测器)无仪器编号、化验人员有手动积分权限，电脑系统时间未锁定，未设置锁屏时间，未进行定时审计，审计追踪的最高权限由质量负责人负责，备份数据未异地存放。5、HPLC工作站启动了审计跟踪功能，未制定相应的审计规程和审计计划，无相应审核记录。6、HPLC工作站操作管理权限分级设置不合理。7、高效液相色谱仪系统时间未锁定。8、原子吸收分光光度计的审计跟踪系统日志中2017年4月12日的数据有重新测定更改，未经审批并说明偏离原因。9、红外分光光度计未设置审计追踪功能。10、原子吸收色谱仪未安装审计追踪。11、化验室紫外分光光度计（设备编号为HY-YQ079）的计算机中校验软件未设置密码。12、

4、真空低温液体连续干燥机控制面板未设置权限，相关参数可以改动；13、文件未对计算机密码管理和专人打印标签职责进行规定。附70家企业330条主要及一般缺陷汇总：严重缺陷1条：一、文件管理1、批生产记录不真实，如三七（批号：170801）、制何首乌（批号：170801）、延胡索（批号：170801）等。按时间顺序对其进行排序，净制岗位操作工卞东美、复核人孙蕾等人自苍术（批号：170801）净制工序8月8日03时45分开始，至鸡内金（批号：170801）净制工序8月10日18时37分连续生产，缺乏真实性。主要缺陷16条：一、数据可靠性（含计算机化系统附录）1、高效液相色谱仪软件三级权限最高管理者为化验

5、室负责人，2个检验操作者共用同一账号、同一密码。二、生产管理1、企业混批的薄荷脑（170427）生产日期打印错误，标签上打印为17.04.27，实际应为170426；三、质量控制1、氢氧化钠滴定液未按照滴定液管理规程及时复标。2、辛夷170501水分不能检验，但是出具了全检报告。3、豆蔻170301含量测定，按油精的记录计算结果与所附的色谱图数据不符。4、部分品种检查项下二氧化硫残留量检查所需用NaOH滴定液配制、标定、使用不正确。5、部分检验操作不规范，部分化验室记录不完善。乙醇（批号：FH12-001-170102）检验原始记录中检测的挥发性杂质，原始图谱甲醇峰与乙醇峰未分开，毛细管色谱柱

6、（HP-5）与2015年版药典规定条件不符。薄荷脑（批号：YZ09-001-160904）辅料检验报告中，含量测定系统适用性试验理论板数未达到条件（应不低于10000，实测为6281）。清喉利咽颗粒浸膏（批号：Z-QH-21-SX20170239）薄层色谱鉴别图谱未见前沿标识，测试报告未见显色条件（105加热）；8月18号微生物灭菌记录中需氧菌所用的胰酪大豆胨琼脂培养基（批号：160408），霉菌及酵母菌所用的沙氏葡萄糖琼脂(批号：160411)与现场检查的培养基批号不符；清喉利咽颗粒浸膏微生物限度检测原始记录缺少培养基批号、灭菌批号，企业的质量标准中规定需稀释0.1倍层级并记录，原始记录中记

7、录了0.1、0.01和0.001倍层级的检测数据，实际在培养箱中只有0.1倍层级的样品。6、部分检验操作不规范，部分化验室记录不完善。2017年8月21日电热恒温培养箱检验仪器使用日志记录16:30检测清喉利咽颗粒待外包（无蔗糖）（5g/袋，批号：170853、170854、170855）大肠埃希菌，而21号及22号现场检查时，隔水式恒温培养箱（GNP-9050）内均未见培养样品。桂龙咳喘宁胶囊（批号：170403）待包装产品检验原始记录中铬检测配置4个浓度，样品与标准品取2次实验值的平均值，与中国药典四部原子吸收法规定（应该配置5个浓度，样品与标品取3次实验室的平均值）不一致。复方青橄榄利咽

8、含片混合颗粒（批号：Z-QP-07-160303）检测原始记录中薄层色谱斑点（薄荷脑）不在同一水平位置，检验结论为符合规定；复方青橄榄利咽含片（批号：160303）检测原始记录中薄层色谱斑点（麦冬）不在同一水平位置；复方青橄榄利咽含片（批号：160303）成品检验报告中装量差异描述错误，应为重量差异，原始记录中描述为片重差异。四、文件管理1、咳喘舒片工艺规程中，有关紫苏子（去油）炮制过程中缺少标准中规定的“趁热压榨去油”工序。2、部分批生产记录内容记录不全，有错误。（1）医用氧(气态 批号：20170626-01、20170802-01)批检验记录内容不全，缺少使用试剂试液批号等信息；医用氧(

9、液态批号：20170812）批生产记录在线氧、二氧化碳、乙炔含量记录不全；碘化钾淀粉溶液配制中碘化钾称量未记录实际称量数。（2）医用氧（液态 批号：20170626-01）批生产记录中原料液氧批号记录错误；（3）医用氧（液态 批号：20170430-01）空瓶检测记录中未记录起始、结束时间；未记录低温液氧泵预冷时间；批检验记录原始操作记录未记录批号；（4）医用氧气态生产在线检测记录首次检测时间在充装时间之后，不能有效起到在线控制中间品质量的目的。3、批生产记录不全，不能反映生产全过程。（1）批号为20170718的医用氧批生产记录收集不全，缺少充装、气瓶处理等工序记录；（2）部分批记录生产工序

10、记录时间不能反映实际生产情况；（3）中间控制医用氧含量首次检测时间在充装时间之后，不能起到有效控制中间产品质量的目的；（4）批记录（批号20170719）医用氧产品放行通知单未经批准人审核签字；液氧汽化使用前检验记录中未记录液氧批号。4、计算机系统未制定管理文件。五、物料与产品1、提取车间正在浸润的用于人参再造丸浸膏生产的物料无标识；2、存放于中转间的大山楂丸中间品无物料标识；六、确认与验证1、企业未按照规定对部分品种进行清洁验证，如清半夏、蜈蚣等。2、固体制剂车间洁净空调系统性能确认报告未对低频率运行进行确认。七、机构与人员1、仓库管理人员未能尽职，未对在库中药材全部按照规定进行养护。一般缺

11、陷340条：一、数据可靠性（含计算机化系统附录）1、HPLC计算机系统时间未锁死，检验人员有手动积分权限，企业未定时进行计算机审计，数据备份未异地存放。2、HPLC检验用计算机系统时间可以更改，检验人员可手动积分，未定时进行审计并记录，备份数据未异地存放。3、化验室HPLC(紫外检测器)无仪器编号、化验人员有手动积分权限，电脑系统时间未锁定，未设置锁屏时间，未进行定时审计，审计追踪的最高权限由质量负责人负责，备份数据未异地存放。4、HPLC工作站启动了审计跟踪功能，未制定相应的审计规程和审计计划，无相应审核记录。5、HPLC工作站操作管理权限分级设置不合理。6、高效液相色谱仪系统时间未锁定。7

12、、原子吸收分光光度计的审计跟踪系统日志中2017年4月12日的数据有重新测定更改，未经审批并说明偏离原因。8、红外分光光度计未设置审计追踪功能。9、原子吸收色谱仪未安装审计追踪。10、化验室紫外分光光度计（设备编号为HY-YQ079）的计算机中校验软件未设置密码。11、真空低温液体连续干燥机控制面板未设置权限，相关参数可以改动；12、文件未对计算机密码管理和专人打印标签职责进行规定。二、生产管理1、企业未能严格执行车间卫生管理制度，更衣柜上有纸张、废弃水龙头等杂物，洗手间地漏被杂物堵塞，洗衣间发现有蚊蝇。2、胶囊剂车间与片剂车间的器具存放间内均发现有未清洁或清洁不彻底的器具。粉碎机物料收集袋与

13、一步制粒机过滤袋未按品种专用；3、提取车间、纯化水制水间、空调机房等区域卫生状况差，建筑物及设备上有较多灰尘、与生产无关的杂物和蜘蛛网，提取车间无有效的防蚊蝇措施；4、中药饮片车间洗润间内XY-600B连续式循环水洗机标识为“已清洁”，内部仍存有药渣未彻底清洁；生产车间领料单未有效控制，女更衣室衣柜内、磨刀间工具存放柜内均放有领料单；5、生产现场清洁不彻底，有大量灰尘。6、提取车间渗漉罐清场不彻底，有残留物；7、生产车间卫生条件不佳，部分生产设备清洁不彻底；8、提取车间洁净区收膏间彩钢板墙壁和地面清洁效果不好，局部有顽固黄黑色。9、清场不彻底，标识已清场的筛选机内仍有上次生产的药材，自动输送挑

14、选机上有积灰、机体下有蜘蛛网。10、现场检查提取车间收膏管路清洁不彻底，放出棕黄色液体。11、综合制剂车间制粒间振荡筛密封圈用塑料胶带包裹，内有残留药粉。12、制剂车间包衣液配制间可倾式夹层锅（QT6J6-300）清洁不彻底，有白色粉末。13、制剂车间洁净区各功能间清场合格证无有效期，容器具暂存间所有的已清洁容器具无状态标识，洁具间地面多处积水。14、生产现场清产不彻底；15、现场检查时阿莫西林克拉维酸钾生产功能间地面有大量粉尘；16、2号提取罐进料口盖内侧有灰尘，清洁不彻底。（第一百九十四条）17、薄荷脑内包间清场不彻底，地面遗留有明显的薄荷脑产品。18、容器具存放间已清洁容器具无清洁状态标

15、识；生产车间中控室存放的一桶乙醇无物料状态标识；19、部分设备未及时填写清场合格证；20、口服固体制剂车间容器具存放间已清洁的容器具无清洁状态标识。21、车间设备状态标识“已清洁”，无清洁日期、有效期和清洁人签名；22、设备状态标识信息不全，未标明生产品种名称、批号，设备清洁时间、有效期及清洁人等信息，主要管道未标识内容物及流向；23、中药材提取车间放置的批号为17082023半枝莲，批号为17072146的蜜紫菀无物料标识。24、提取车间部分设备标识物料流向不清晰。25、生产车间现场生产乌梅（批号：700003112）时，生产状态标志记录错误；现场有一包物料无任何标志。26、提取车间配料称量

16、间清场合格证无有效期。27、丸剂包装前未按工艺规程规定检查水分。28、提取工艺中没有明确调节PH的方法29、颈舒颗粒再验证方案（编号YZ-GY-2013-006）和再注册申报工艺中规定“肉桂”加水浸泡，而颈舒颗粒工艺操作规程（编号JF1107-001-09）和批生产记录（批号：160416）中规定“肉桂”粉碎后加水浸泡。30、尿素维E乳膏生产工艺规程、工艺再验证报告、RGF-100YC型软管灌装封尾机再验证热风发生器未明确温度、压力参数。31、疏风解毒胶囊生产记录中柴胡、连翘提取挥发油记录不规范，实际生产分两罐提取，生产后未及时记录每罐挥发油的提取量，而是将两罐提取的挥发油汇总后平均到每罐进行

17、记录；蒲地蓝消炎片生产记录中黄芩生药粉未记录灭菌起始时间，喷雾干燥未记录预混起始时间；32、提取中间产品贮存期目前仅制定了验证方案，但工艺规程已规定了贮存期限； 33、党参（批号：170401、3000Kg）净选工序称重与移交量不一致；34、酒大黄（批号：170301、1000 Kg）干燥岗位实际控制水分含量与质量标准规定不一致；35、企业对尿素维E乳膏灌装包装后产品的尾部密封性缺乏有效监控。36、中药提取浓缩液在一般区收集，没有洁净环境保护设施；37、诺氟沙星胶囊等5个在产品种原料药投料量未进行折纯计算。38、口服固体制剂车间模具间存放个别模具锈蚀，未维护。39、不合格库存放当归药渣未按照车

18、间退料管理规程（SMP-SC-SG-06）及时处理。40、车间入口处没有出入库登记簿。41、95%乙醇领用发放记录不完整，实物库存与台账不符；42、甘草浸膏循环使用的乙醇无使用次数记录（文件规定循环使用五次）。43、中药材前处理车间存放的已拣选过的板蓝根药材（批号170820）不符合规定要求，仍有杂质混合；44、少数岗位操作记录存在他人代签字情况；45、二丁颗粒浸膏提取液浓缩过程中，浓缩液由三效浓缩罐打入真空浓缩罐的过滤过程在批记录中未有体现，对过滤器的清洁、维护未有记录；46、洗瓶间与无菌室之间的传递窗未编号，现场检查时发现传递窗的门未关闭。47、灭菌检漏室（SZ-Y68）中OSR CK-2

19、.5安瓿检漏灭菌柜（编号为HY-SZ032）未挂状态标示牌。48、原料药车间中，配碱过滤间（YL-D13）中配碱罐（HY-YL001）的真空表无编号，有效期至2017年7月18日。49、综合制剂车间部分已清洁的容器具未存放在容器具存放间。50、综合制剂车间原辅料暂存间存放的二氧化硅货位卡上填写的批号和物料批号不一致。51、综合制剂车间生产过程中直排风机未及时打开。52、粉碎间正在粉碎的辅料蔗糖未脱外包。53、洁净区内直排、回风、高效过滤器无编号，晾药间晾药架无编号。54、企业健胃消食片瓶装有100片和120片两个规格，瓶装线缺少100片模具盘。55、洗润浸泡间4个洗、润药池无编号，正在润黄精的

20、润药池无状态标识。56、原料库辅料间存放的部分蜂蜜最小包装无标识。57、干燥间履带式干燥机出料口下为不锈钢铺地面，已干燥的药材放置在不锈钢地面上，现场未见周转用的容器具。58、进出车间人员登记记录未能体现非生产区人员进入情况。59、设备维护保养记录未记录维护内容，手烘干机损坏未维修。60、车间内辅料库无垫仓板，炼蜜间无炼蜜锅。61、大容量注射剂二车间A线C级区容器具存放间灭菌后存放的不锈钢桶内底部有少量存水。62、稀配罐采取压力传感器计量罐内药液体积，没有进行再确认以评价药液体积与压力显示数值之间对应关系是否发生变化。63、企业未对辣椒风湿凝胶批间成品收率差异较大进行原因调查。64、丸剂车间中

21、间品站存放的待包装逍遥丸（170830）合格品无放行凭证（企业文件规定由现场QA发放合格证），合格品组与待验品组摆放未有效分开（企业文件规定同一批产品分组（打光锅）检验放行）。（第一百零三条）65、口服液生产车间备料间存放有一袋已拆封使用的苯甲酸钠（HY-012-1701001）未密封保存。66、烘脑区容器具存放间已清洁工器具无标识，薄荷素油内包装间、外包装间清场标识未及时更新，报废的薄荷素油桶存放区域无标识；67、一般区工器具存放间内的甲酚皂、新洁尔灭消毒液均超出效期；68、企业规定二更更衣后，在手消毒间松开帽子后再戴口罩，不符合更程序；三、质量控制1、脑力静颗粒（批号：170503）成品检

22、验报告书中甘草流浸膏含量为以甘草酸计2.0mg（符合国家标准），企业内控标准为以甘草酸计不得少于2.2mg，企业未做相关调查就对本批产品实施了放行。2、蒲地蓝消炎片（批号120701）稳定性考察片重超出质量标准，检验结论为合格；3、成品检验原始记录上没有对照品配制相关信息，仅有浓度；部分对照品的配制、使用记录不匹配。4、对照品进样编号不规范，有重复编号，易造成混淆。U3000型高效液相色谱仪打印图谱时表头信息能修改。部分样品检测数据未使用，但没有说明和评估。5、化验室菌株管理较混乱，购进品种、数量与使用品种、数量及结存品种、数量不完全一致。6、检验人员专业知识有待提高，存在操作不规范现象：如高

23、效液相图谱显示都为手动积分，天平缺少唯一编号，人参（批号：ZY-161001）农残用非标准曲线法计算使用精度不够，颈舒颗粒中间产品（批号：）薄层色谱（）当归和川芎斑点因手绘完全一致。7、紫外分光光度法检测未测定溶剂的吸光度。8、疏风解毒胶囊中间体（粗粉，批号2160918/2160920），成品（批号2160904）检验原始记录中鉴别（3）薄层图谱中，供试品呈一条不规则的色带，无法看清明显可检视的斑点。马鞭草（批号：170501）检验原始记录中含量测定项下流动相记录与标准不符。甘草（160901）检验原始记录中含量测定项下甘草苷和甘草酸两种混合对照品色谱图中出现3个色谱峰，检验人员未对此进行分

24、析。9、化验室使用的易制毒化学品无管控措施，如丙酮、氯仿、硫酸等放置在普通试剂一起，柜门未上锁；10、十二位参芍益脑合剂（批号：20170728）检验记录中，微生物限度检查原始记录中检验人员未签字；11、部分标准品、对照品的领用记录与配置记录不能完成追溯，如8月2日配制的丹参酮IIA标准品溶液无领用记录，8月18日领用的三七皂苷R1、人参皂苷Rb1、人参皂苷Rg1等标准品无相应的配制记录。12、石菖蒲中药材（编号为Y48-1612001）和石菖蒲中药饮片（批号为170601）的批检验记录中性状未严格按质量标准描述；川芎（批号为170601）的批检验记录中含量测定项使用高效液相色谱仪检验，对照品

25、进样5针，打印的图谱在一张纸上，显示的数据互相覆盖；13、石菖蒲中药材（编号为Y48-1612001）和石菖蒲中药饮片（批号为170601）的批检验记录中浸出物检测数据差距较大，未进行分析。14、2017年5月进行悬浮粒子检测后未对是否合格进行确认；15、编号为QK-JC-02的箱式电阻炉正在使用，但其设备使用记录仅填写至2017年7月；对照品/标准品使用记录仅记录至2016年；16、存放对照品和标准品的冰箱内存有1瓶溶液无标识；17、红外色谱仪使用的粉末压片机冲头及底座有锈蚀；18、0.1%新洁尔灭与试液混放；19、0.01mol盐酸滴定液未标识有效期、标定日期、标定人等信息；20、试剂试液

26、无配制日期及有效期；0.05mol/L氢氧化钠溶液无标定日期；21、碘化钾淀粉溶液配制中碘化钾称量未记录实际称量数；22、原药材留样不完整。23、化验室精密仪器室2号房间，气相色谱仪（安捷伦）未贴校验标签。24、标本室部分标本有虫蛀现象。如：川贝母、当归。25、理化室台面有未附标识的配液。26、已使用的对照品未注明首次开封日期；硫代硫酸钠滴定液和EDTA滴定液，复标日期均为2016年11月2日，已过规定的校期。27、成品检验报告书引用原料检验报告书中检验结果，未进行质量评估。28、化验室管理不规范，如易制毒试剂柜没有上锁，天平室电子天平无干燥剂，当归等部分样品无样品标签。29、杜仲（批号：50

27、1003582C）液相图谱对照进样3针，未进行系统适应性实验，且图谱中未体现出理论板数及分离度。30、女贞子（批号：Y2009-161231）和苦杏仁（批号：Y02095-161123）二氧化硫残留量测定中氢氧化钠滴定液浓度0.00808mol/L（标准浓度0.01mol/L），不符合滴定液配置要求。31、化验室仪器使用记录未及时登记，如电子天平（FA2004）。32、试剂室未安装纱窗，也未安装排气设施；34、现场检查时发现，红外室的计算机时间显示为15:52，实际时间为15:45，无定期核对电脑系统时间的程序和记录；35、紫外液相室中，编号为02101404085的高效液相色谱仪下方的柜子里

28、放有四瓶装有样品的容量瓶，瓶上均无标签；一瓶乙腈溶液，标签上无配置时间、配置人；36、标准样室中，标准液配置记录表中的试剂未记录批号；37、个别实验室人员对药典内容不熟悉。38、尘埃粒子检测时车间内每个房间取样点均为2个，未根据标准按照房间的大小确定取样点数。39、藤黄微球菌所用抗生素培养基II（批号：20170719）配制使用记录pH值标识为7.8，药典要求为6.5。6、太子参（批号：YY021-170103）薄层色谱鉴别图谱为手工绘制，未留存原始图谱。40、胰酪大豆胨琼脂培养基（批号：20170108）适用性检查记录中未注明菌落数。41、健胃消食片（批号：170704）微生物限度检查记录中

29、未注明肠道菌增菌液体培养基批号。42、企业化验室在用移液管、容量瓶无自校计划和记录。43、化验室在用玻璃仪器未进行编号和自校，检验仪器无预防性维护计划。44、化验室PCR系统未收集安装确认资料，KH-3000型薄层扫描仪无跟踪功能。45、阴凉留样室留样存放分类较乱，无留样观察记录，毒性药材留样马钱子（YL-20160301）150g未加锁管理。46、查看批号20170701人参原药材原始记录和电脑图谱发现人参皂苷Rg1和人参皂苷Re未完全分离，分析用色谱仪未编号受控。47、企业未制定检验仪器自校计划和记录。48、原辅料检验室氢氧化钠滴定液储存方式不正确；饱和氯化汞溶液配制记录中缺少其用于配制碱

30、性碘化汞钾溶液使用量、剩余量及剩余饱和氯化汞溶液去向的内容。49、未明确专人负责丹参药材的质量管理工作。50、未定期进行“静水压测试用水”微生物污染水平监控。（附录：医用氧 第二十九条）51、医用氧成品质量标准（编号：SMP-Te002-02）中，“其他气态氧化物检查项”规定：取0.5gKI,而20170726批次医用氧成品检测取量为0.2g。（附录：医用氧第二十八条）52、实验室超标现象未进行超标调查。53、仪器使用记录标明的灭菌锅操作人王敏无特种设备操作证；54、未见冰箱冷冻的监测温度记录，不能保证需冷冻的对照品和菌株冻干粉符合保存条件。55、实验室冰箱中未见重金属稀释的储备液，只有稀释过

31、的重金属标准液；56、清喉利咽颗粒浸膏（批号：Z-QH-21-SX20170239）含量测定对照品黄芩苷（批号：110715-201318）超过有效期；57、原子吸收分光光度计、烘箱未见使用维护保养记录；58、检验员不能正确使用滴定管；59、过期试剂未及时清除。60、液相时间OOS调查后,缺少预防纠正措施；61、天平未配置打印机；62、含量测定项目和薄层色谱项目信息记录不全，无色谱柱品牌和薄层板相关信息；二氧化硫残留量检测无滴定管编号。63、部分中药饮片的水分、总灰分检验结果在质量标准边缘，未进行分析和控制。四、质量保证1、产品年度质量回顾内容不全面，未对各批次产品检测指标进行统计分析。2、咖啡因年度质量回顾分析报告中，混批后的粗品（批号：20160510-C2）含量明显低于其它批次，未做偏差分析。3、产品质量回顾未对微生物检验情况进行分析，相关参数未设置警戒限和纠偏限；4、2016年度固体制剂车间纯化水回顾分析未对电导率、不挥发物等多个超出了企业制定警戒限的数据进行OOT调查分析。如纯化水储罐、二级反渗透出水口、总回水口等取水点。5、产品质量年度回顾分析报告中未对关键生产控制参数进行统计分析。6、2016年头孢氨苄颗粒质量回顾分析中未对成品率中的偏离数据进行调查。7、质量回顾分析报告无品