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1、苯扎贝特缓释片的生产工艺和质量研究待审版 论文题目：苯扎贝特缓释片的生产工艺和质量研究T I T L E Studies on Quality and Manufacturing Process of Bezafibrate Sustained Release Tablet 中文摘要目的：制备日服两次的苯扎贝特缓释片，探讨中间体颗粒粉体学性质与片剂质量之间的关系, 为工业化生产奠定基础和积累数据，提高制剂生产过程的可控性和保证片剂批间质量的均一性。 方法：对原料在不同介质和不同pH值下的溶解度，以及原料在高湿、高温、强光下的稳定性进行了考察。采用HPLC方法考察了原料与辅料的相互作用，初步确定

2、辅料的种类。以进口制剂为参比， f2相似因子为评价指标，考察了HPMC的粘度、不同稀释剂、不同粘合剂以及压片压力对苯扎贝特缓释片释放度的影响，确定了基本处方。选择HPMC、微晶纤维素和乳糖为三个因素，测定不同处方的体外释放度，对处方进行了筛选，选出最佳处方。通过正交设计得出最优处方，制备最优处方的中间体颗粒，以颗粒的粒度分布、休止角、压缩度为参数，通过统计分析，探讨其与片剂的外观形状、片剂硬度、片重差异和释放度之间的关系，对其释药动力学模型进行拟合。对苯扎贝特缓释片的释放度、有关物质和含量的测定条件进行了方法学验证，初步确定了质量标准。制备三批样品，对样品进行稳定性考察。结果：结论：关键词：苯

3、扎贝特 亲水凝胶骨架片 粉体学参数 片剂质量 释药动力学前言研究现状、成果血脂异常，又称高血脂症，指人体内血清脂质的浓度水平超出了正常的范围，包括血浆中总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇水平过高或高密度脂蛋白胆固醇水平过低。血脂异常在心血管疾病的发生和发展有重大的作用，是心肌梗死、动脉粥样硬化性疾病的重要独立危险因素之一。近期统计结果估计我国约1.6亿人血脂异常，35岁以上成年人中至少有2500万人血脂异常。大量证据表明,有效控制血脂异常, 对改善冠心病、高血压及相关疾病的症状，降低脑血管意外的发生，降低患者住院率、病死率，提高存活率具有十分重要的意义。苯扎贝特为氯贝丁酸类衍生物，是降低甘

4、油三酯的首选药物。临床上应用于治疗高胆固醇和高甘油三酯为特征的脂代谢紊乱症多年，疗效确切，不良反应轻微。主要用于治疗原发性高脂蛋白血症，研究表明，本品还有降压、抗糖尿病和抗动脉硬化作用等其它作用。苯扎贝特通过增高脂蛋白酶活性，激活过氧化物酶体增殖物受体诱导脂蛋白酶表达，减少肝中极低密度脂蛋白的合成和分解来降低血浆中甘油三酯的水平。苯扎贝特口服后吸收迅速，接近完全，血浆蛋白结合率为95%，主要经肾排出。国外目前已有苯扎贝特缓释片生产（每片400 mg，日服2次），而国内只有普通片和分散片（每片200 mg，日服3次）生产。缓释剂型具有药物治疗作用持久、用药次数少、用药剂量小、血药浓度“峰谷”波动

5、小的特点，因此有必要进行苯扎贝特缓释片的研究和开发以填补国内空白、减少患者给药次数、维持平稳的血药浓度、降低不良反应的发生、提高患者顺应性。研究目的、方法本文计划完成每片400 mg，日服2次苯扎贝特缓释片的研究和开发。进行了如下工作：（1）对原料的理化性质，以及原料对高湿、高温、强光下的稳定性进行了考察。为处方工艺的优化与分析方法的建立提供依据。（2）以进口制剂为参比， f2相似因子为评价指标，筛选出最佳处方及制备工艺，使处方组成合理，工艺可行。（3）制备最优处方的中间体颗粒，探求颗粒的粒度分布、休止角、压缩度与片剂的外观形状、片剂硬度、片重差异的关系。（4）建立苯扎贝特缓释片有关物质检查、

6、释放度、含量测定方法，对制剂质量进行严格控制，保证药品安全有效。（5）对苯扎贝特缓释片进行稳定性考察。以上市制剂为参比，通过对稳定性的考察，了解制剂在温度、湿度、光照的影响下随时间变化的规律，为药品的生 产、包装、贮存、运输条件提供科学依据。一、苯扎贝特缓释片处方前研究设计制备安全有效和稳定的药物制剂，必须对药物的理化性质进行测定和评价，以此作为产品开发中处方工艺与质量控制的参考依据，保证药物的物理、化学和生物学稳定性，使制剂用于人体时可获得较理想的生物利用度，发挥最佳药效。文献报道，苯扎贝特在碱性条件下非常容易发生降解，在氧化条件和酸性条件下也会发生降解；在高温和光照条件下相对比较稳定。本章

7、通过原料影响因素实验进行确证，为处方工艺的优化与分析方法的建立提供依据。1.1对象和方法1.1.1仪器与试剂1.1.1.1仪器Series 双泵高效液相色谱仪美国LabAlliance公司Model 500紫外检测器美国LabAlliance公司AS1000自动进样器美国LabAlliance公司OV-2001恒温柱温箱美国LabAlliance公司DiamonsilTM C18柱(5m2504.6 mm)北京迪马公司WD-A药物稳定性检查仪天津药典标准仪器厂AB104-N电子天平瑞士Mettler-Toledo仪器公司Professional Meter PP-50电位与pH计德国Sarto

8、rius公司ZRS-8G智能溶出试验仪天大天发科技有限公司KQ-2200B超声波清洗器 巩义市英峪予华仪器厂1.1.1.2 药品与试剂苯扎贝特原料磷酸氢二钠（分析纯）天津市风船化学试剂科技有限公司甲醇（色谱纯）天津市康科德科技有限公司氢氧化钠（分析纯）天津光复精细化工研究所磷酸二氢钾天津大学科威公司磷酸天津市化学试剂三厂1.1.2试验方法1.1.2.1最大吸收波长的选择精密称取干燥至恒重的原料适量，分别用pH1.0、pH2.0、pH4.0、pH5.8、pH6.8、pH7.8缓冲液溶解，以相应的溶剂作空白，按紫外分光光度法(中国药典2010年版二部附录NA)在200-400nm的波长范围内进行扫

9、描，测定最大吸收波长。1.1.2.2药物在不同pH溶液中溶解度的测定取过量药物分别置于具塞试管中，加入pH1.0、pH2.0、pH4.0、pH5.8、pH6.8、pH7.6缓冲液。将试管置于371水浴中，定时振摇。在指定时间吸取上清液经0.45m滤膜过滤后，以相应介质做空白对照，在228nm处测定吸收度，并计算出相应浓度。每种介质平行操作三份。1.1.2.3药物在不同溶剂中的溶解度参照中国药典2010年版二部（凡例）规定的方法，准确称取原料对照品适量，在室温（25）时测定。1. 1.2.4原料在溶液中的稳定性取原料对照品适量，分别用水、0.lmol/L HCl、pH6.8和pH7.8磷酸盐缓冲

10、液配制成约25g/ml的溶液，室温(约25)放置，定时取样，在228nm处测定吸收值，考察原料在不同溶剂中稳定性。1. 1.2.5 苯扎贝特原料影响因素称取苯扎贝特原料适量于扁称瓶中，摊成5mm的薄层，分别在高温（60、40）、高湿（RH92.5%、RH75%）和光照（4500500lx）条件下放置，于第5、10d取样，考察原料外观，按照原料有关物质方法测定其有关物质。1.2 结果1.2.1最大吸收波长的选择苯扎贝特在不同pH缓冲液中的吸光度结果见表1-1。表1-1苯扎贝特在不同pH缓冲液中的吸光度 pH1.0pH2.0pH4.0pH5.8pH6.8pH7.61.2.2不同pH溶液中溶解度的测

11、定苯扎贝特不同pH溶液中溶解度的测定结果见表1-2。. 表1-2药物在不同介质中的溶解度（n=3）时间（h） 溶解度（g /ml）pH1.0pH2.0pH4.0pH5.8pH6.8pH7.61224481.2.3不同溶剂中的溶解度 在甲醇、乙酸乙酯、水中的溶解度见表1-3。表1-3药物在不同溶剂中的溶解度取样量溶剂溶剂溶解所需溶剂量（ml）溶解1g样品溶剂量（ml）溶解度1.2.4不同溶液中的稳定性苯扎贝特在不同溶液中的稳定性见表1-4。表1-4原料在不同溶液中的稳定性时间水0.lmol/L HClpH6.8 磷酸盐缓冲液pH7.6磷酸盐缓冲液1.2.5 苯扎贝特原料影响因素苯扎贝特在高温（6

12、0、40）、高湿（RH92.5%、RH75%）和光照（4500500lx）条件下影响因素结果见表1-5、1-6和1-7。表1-5 高温条件下原料的有关物质时间条件外观有关物质（%）0d室温避光密封放置5 d406010 d4060表1-6高湿条件下原料的有关物质时间条件外观有关物质（%）0 d室温避光密封放置5 dRH75%RH92.5%10 dRH75%RH92.5%表1-7光照条件下原料的有关物质时间条件外观有关物质（%）0 d室温避光密封放置5 d4500500lx10 d4500500lx1.3讨论1.4小结二、苯扎贝特缓释片处方筛选选择适宜的剂型，设计合理的处方，是保证药物产品安全有

13、效、质量稳定的关键条件。2.1对象和方法2.1.1仪器与试剂2.1.1.1仪器Series 双泵高效液相色谱仪美国LabAlliance公司Model 500紫外检测器美国LabAlliance公司AS1000自动进样器美国LabAlliance公司OV-2001恒温柱温箱美国LabAlliance公司DiamonsilTM C18柱(5m2504.6 mm)北京迪马公司WD-A药物稳定性检查仪天津药典标准仪器厂AB104-N电子天平瑞士Mettler-Toledo仪器公司Professional Meter PP-50电位与pH计德国Sartorius公司ZRS-8G智能溶出试验仪天大天发科

14、技有限公司KQ-2200B超声波清洗器 巩义市英峪予华仪器厂2.1.1.2 药品和试剂苯扎贝特原料乳糖 浙江湖州食品化工联合公司微晶纤维素湖州展望药业有限公司磷酸氢二钠（分析纯）天津市风船化学试剂科技有限公司甲醇（色谱纯）天津市康科德科技有限公司磷酸二氢钾天津大学科威公司硬脂酸镁 天津市普乐新药用辅料有限公司滑石粉 天津市普乐新药用辅料有限公司羟丙甲基纤维素美国陶氏制药2.1.2试验方法2.1.2.1基本处方组成及制备工艺过程主药400mg，片重565mg，原辅料均通过100目筛，采用等量递加法将药粉与各种辅料初步混合，通过80目筛混匀，加入适量粘合剂制软材，24目筛制粒，55烘4h，水份控制

15、在3%以下。干颗粒中加入硬脂酸镁和滑石粉，与颗粒充分混匀，使其均匀的分散在颗粒中。24目筛整粒，用13mm浅凹冲模于单冲压片机上压片。2.1.2.2 HPMC规格对药物释放的影响选用三种不同规格的HPMC，即K4M, K15M和K100LV，用量均为片剂辅料总量的30%，其它辅料相同，按照制备工艺制备缓释片，测定不同时间的释放度，绘制释放曲线。2.1.2.3 HPMC用量对药物释放的影响将HPMCK4M, K15M用量控制为片剂辅料总量的40%、30%，其它辅料相同，按照制备工艺制备缓释片，测定不同时间的释放度，绘制释放曲线2.1.2.4 HPMC粒度对释放的影响选用80-120目和140-1

16、60目粒度范围的HPMC颗粒，用量为片剂辅料总量的30%，同前述工艺制备骨架片，考察HPMC粒度对药物释放行为的影响。.2.1.2.5填充剂的种类对药物释放的影响固定其他辅料的用量不变，分别以可压性淀粉、微晶纤维素和乳糖为填充剂，用量为片剂辅料总量的30%，同前述工艺制备骨架片，考察填充剂的种类对药物释放行为的影响。2.1.2.6乳糖与微晶纤维素的比例对药物释放的影响 调整乳糖与微晶纤维素的比例为1:1、1:2、1:3，其他辅料不变，同前述工艺制备骨架片，考察乳糖与微晶纤维素的比例对药物释放的影响。2.1.2.7 粘合剂对药物释放的影响对同一处方分别采用5%PVP50%乙醇溶液，10%PVP5

17、0%乙醇溶液为粘合剂，按照制备工艺制备缓释片，测定不同时间的释放度，绘制释放曲线。2.1.2.8润滑剂对药物释放的影响 其它因素不变，加入0.5%、0.7%的滑石粉与硬脂酸镁，观察其对片剂释放的影响。2.1.2.9压片压力对药物释放的影响 其它因素不变，将压片压力控制为6-8kg/cm2，8-10kg/cm2，10-12 kg/cm2 , 观察其对片剂释放的影响。2.1.2.10处方及工艺的优化在上述单因素实验的基础上，采用正交法进行优化，在其他因素不变的基础上， 以HPMCK4M的用量（A），乳糖：微晶纤维素(B), 压片压力(C)为三个因素，取三水平作正交设计，采用正交表L9(34)因素水

18、平见表2-1。表2- 1 正交优化因素水平表L9(34)FactorsLevels123A30%40%50%B1:12:13:1C6-88-1010-12A: HPMCK4M的用量; B: 乳糖：微晶纤维素比例C: 压片压力2.1.2.11工艺重现性按照上述最优化处方制备三批缓释片，分别测定释放度2.2结果2.2.1HPMC规格对药物释放的影响HPMCK4M, K15M对药物释放影响的结果见图2-1。2.2.2 HPMC用量对药物释放的影响HPMC用量对药物释放的影响的结果见图2-2。2. 2.3 HPMC粒度对释放的影响HPMC粒度对药物释放行为的影响见图2-3。.2.2.4填充剂的种类对药

19、物释放的影响填充剂的种类对药物释放行为的影响见图2-4。2. 2.5乳糖与微晶纤维素的比例对药物释放的影响 乳糖与微晶纤维素的比例对药物释放的影响结果见图2-5。2.2.6 粘合剂对药物释放的影响粘合剂对药物释放的影响结果见图2-6。2. 2.7润滑剂对药物释放的影响润滑剂对药物释放的影响见图2-7。2. 2.8压片压力对药物释放的影响 压片压力其对片剂释放的影响见图2-8。2.2.9处方及工艺的优化处方及工艺的优化的正交实验结果采用f2因子作为评价指标。参比制剂选择国外上市品。通过计算f2值，评价自制制剂与参比制剂释放曲线的相似度，f2值最大时对应的处方组成即为最佳处方。结果见表2-2。表2

20、-2处方及工艺优化结果FactorCumulative released （%）f2（%）ABC1246812111121223133421252236231731383219332参比制剂K1 K2K3极差2.2.10工艺重现性三批缓释片分别测定释放度，结果见表2-3。表2-3 三批缓释片的释放度批号释放度1h2h4h6h8h10h12h2.3讨论2.4小结三、苯扎贝特缓释片粉体学与工程化研究固体制剂的单元操作中很多都涉及粉体操作，颗粒的粉体学性质对制剂的成型性和质量有着重要的影响。本章在确定了处方工艺的基础上，探讨了颗粒的粉体学性质与片剂质量之间的关系，以及不同湿度条件对颗粒粉体学性质的影

21、响，为该产品的生产提供合理的生产环境参数。在粉体学研究过程中，总结出34个关键性的易于测定的粉体学参数作为本产品生产过程中的中控参数，为工业化生产奠定基础和积累数据。片剂生产过程中，粉碎、混合、过筛、粉体输送、压片等过程都涉及到粉体，粉体的流动性是实现这些单元操作的关键，也是实现机械化、自动化、连续化生产的重要保证。粉体流动性可用休止角、流出速率和压缩度来衡量。此外颗粒含水量会影响粒子间粘附力，进而影响流动性。因此考察了三批中间体颗粒的休止角、流出速率、压缩度和水分。3.1对象和方法3.1.1仪器与试剂3.1.1.1仪器粉体物性测定仪天津药物研究院单冲压片机DP30A北京国药龙立有限公司快速水

22、分测定仪Sh10A上海精密仪器科学有限公司3.1.1.2 药品和试剂苯扎贝特缓释片3.1.2试验方法3.1.2.1 休止角用直径6cm的圆盘接受由漏斗流下的粉粒，将粉粒从漏斗连续的注入，直到得到最高的圆锥体为止。测出H和R可算出休止角，重复测定5次。tan= H/R3.1.2.2 压缩度 使用粉体物性测定仪进行测定分体颗粒的松密度与固实密度，按公式压缩度=（固实密度松密度）/固实密度100%计算。（振动条件：振动频率为5060Hz，振动幅度为0.050.06mm，振动时间为1min）3.1.2.3 流速 取20g待测粉体，加入一平口漏斗中，尽量排空空气，用秒表测定流出时间，重复测定5次，计算流

23、出速率。3.1.2.4 水分 使用快速水分测定仪测定，重复3次，求平均值。3.1.2.5吸湿饱和时间取干燥至恒重的中间体颗粒，置于已恒重的表面皿中，平铺厚度约2cm，精密称定，分别置25、 相对湿度60%、75、92.5%的干燥器内，于不同时间称重，按下式计算吸湿百分率。吸湿百分率=(吸湿后颗粒重量一吸湿前颗粒重量)/吸湿前颗粒重100 以时间为横坐标，增重%为纵坐标，绘制吸湿增重曲线图。3.1.2.6临界相对湿度 取同一批次干燥至恒重的中间体颗粒，置已恒重的表面皿中，平铺厚度约2cm，精密称定，分别在25、相对湿度22.5% 、33% 、43% 、60% 、75%、84% 和92.5 的环境

24、放置4天，计算吸湿百分率。3.1.2.7三批样品测定结果 按照上述方法，在室温（25），RH=18%时分别考察三批中试放大颗粒的休止角、压缩度、流速、水分。3.1.2.8特定湿度下三批样品粉体学性质考察考察了临界湿度后，将湿度考察范围缩小在RH=60%以下，选择考察RH=33%、43%、53%、60%四个湿度对粉体流动性、充填性的影响。3.1.2.9片剂外观，片重差异，脆碎度与颗粒粉体学性质的关系 考察片剂的外观、片重差异、脆碎度，探讨其与颗粒的休止角、压缩度等粉体学性质之间的函数关系。3.2结果3.2.1三批颗粒粉体学性质三批颗粒粉体学性质测定结果见表3-1。表3-1 三批颗粒粉体学性质测定

25、结果指标批批批休止角 （）堆密度（g 100cm3）固密度（g 100cm3）压缩度（%）流速（g s-1）水分（%）3.2.2不同湿度下颗粒的粉体学性质参数不同湿度下颗粒的粉体学性质参数见表3-2。表3-2不同湿度下颗粒粉体参数结果条件休止角 （）压缩度（%）含水量（%）RH=33%RH=43%RH=53%RH=60%3.2.3片剂外观，片重差异，脆碎度与颗粒粉体学性质的关系 片剂外观、片重差异、脆碎度与颗粒粉体学性质的关系的结果见表3-3、3-4、3-5。表3-3休止角对片剂外观关系湿度休止角（）外观常湿RH=60%RH=75%RH=92.5%表3-4片重差异极值与颗粒压缩度关系条件批次压缩度（%）片重差异极值（%）常湿RH=60%RH=75%RH=92.5%表3-5 片剂脆碎度与颗粒休止角的关系条件批次休止角 （）脆碎度（%）常湿RH=60%RH=75%RH=92.5%3.3讨论参照卡氏指数对照表对制得颗粒的粉体学性质进行评价。表3-6卡氏指数对照表流动性程度架桥防止措施休止角压缩度度指数%指数最好不必要25254503.4小结四、苯扎贝特缓释片的质量研究本章建立了苯扎贝特缓释片的有关物质、含量及释放度检查的测定方法，并进行了方法学验证，为处方与工艺的筛选