药品注册生产现场检查指南.docx

1、药品注册生产现场检查指南药品注册生产现场检查指南（征求意见稿）1总则药品注册生产现场检查，是指药品监督管理部门对所受理药品注册申请批准上市前的样品（以下简称样品）批量生产过程等进行实地检查，确认其是否与核定/申报的生产工艺相符合的过程。本指南依据药品注册管理办法、药品注册核查管理规定各项要求,同时参照药品生产质量管理规范（2010年修订）相关内容，对药品注册生产现场见检查提出基本要求和检查要点。本指南主要用于对药品注册生产检查员的培训以及现场检查指导，同时可供申请药品注册生产检查的企业自检时参考。 1.1检查目的药品注册生产现场检查主要是为了查清规定的药品申请人申报并经审评中心核定的生产处方和

2、工艺批量生产的可行性，并保证药品注册生产现场的活动符合药品GMP及其它相关法律法规的规定。药品注册生产现场检查具体目的： 评估样品批量生产是否符合GMP要求，重点评估质量管理、厂房与设施设备、机构与人员、原辅料和包装材料、样品批量生产过程、质量控制实验室等情况，为国家局是否批准该药品上市申请提供现场检查技术意见。 评估产品（批准前生产的批次）中所实施的规程和控制，以确定他们是否与申请材料相一致。 审查注册中所提交的制造和检验资料的完整性和准确性，批准前生产批次与计划进行的商业批次（工艺验证方案）的一致性。 采集样品，以便对申请中的检验方法进行验证或核实。1.2检查原则由于这类检查的工作量太大，

3、且不同品种工艺周期和生产、质量控制关键点也不一样， 药品注册生产现场检查很难对企业以及样品批量生产的各个方面进行全面检查。因此，注册现场检查工作应结合近期药品监管部门对该药品生产企业同类制剂生产的检查结果，以及基于影响样品生产和质量的主要风险因素，重点评估与检查样品生产相关的质量管理、厂房与设施设备、机构与人员、原辅料和包装材料、样品批量生产过程、质量控制实验室等情况。检查员在现场检查时可根据检查情况扩展检查范围。2质量管理2.1概述质量管理是为确保所生产药品全面符合GMP和企业内部程序以及及质量标准等要求，包括质量控制和其所有的评审和批准职责（如变更控制、返工、批放行、年度评审报告、验证方案

4、和报告等）。它包括对所有产品失败的评估和对退回和回收产品的评估。企业应当建立符合药品质量管理要求的质量目标，将药品注册的有关安全、有效和质量可控的所有要求，系统地贯彻到药品生产、控制及产品放行、贮存、发运的全过程中，确保所生产的药品符合预定用途和注册要求。2.2基本要求2.2.1生命周期阶段目标质量管理体系各要素应该适当的和按比例的应用于产品生命周期的每个阶段，并认识到其间的差异和每个阶段的不同目标。每个产品生命周期阶段的目标描述如下： 药品研发药品研发活动的目标是设计产品及其生产工艺，使其始终如一地达到预定性能，并满足患者、医护人员、管理当局和内部客户的需求。 技术转移技术转移的目标是在研发

5、和生产之间，生产地点内部或之间转移产品和工艺知识以实现产品上市。这些知识是构成生产工艺、控制策略、工艺验证方法和当前持续改进的基础。 商业化生产生产活动的目标包括实现产品上市，建立并维护受控状态以及促进持续改进。药品质量体系应能确保，可随时获得预期的产品质量，达到合适的工艺性能，具有适当的控制，确定和评估改进时机，不断扩大知识体系。 产品终止产品终止活动的目标是有效地管理产品生命周期的最终阶段。对于产品终止而言，按照管理要求，应利用预先确定的方法，以管理诸如文件和样品保留，后续的产品评估（如投诉处理和稳定性）以及报告等活动。2.2.2生命周期阶段技术活动对于新药和上市产品，产品的生命周期包括下

6、列技术活动： 药品研发： 活性药物成分（原料药）研发； 处方研发（包括包装容器密封系统）； 研发用产品的生产； 释药系统的研发（相关情况下）； 生产工艺的研究和放大； 分析方法的开发。 技术转移： 新药从研发向生产转移； 已上市产品在生产和检验地点内部或之间的转移。 商业化生产： 原材料的接收和控制； 厂房、设施和设备的准备； 生产（包括包装和贴签）； 质量控制和保证； 放行； 贮藏； 分销（不包括批发商的活动）； 产品终止： 文件保留； 样品保留； 后续的产品评估和报告。2.2.3质量风险管理质量风险管理对于一个有效的药品质量体系而言是必不可少的。它能提供主动的方法以识别、科学评估和控制潜在

7、的质量风险，促进工艺性能和产品质量在整个产品生命周期内的持续改进。质量风险管理贯穿于整个产品的生命周期，其管理流程大致分为风险评估（包括风险识别、风险分析和风险评价），风险控制（把风险降低到可以接受的限度内），风险沟通、以及风险的定期审核。质量风险管理流程关系图如下： 2.3检查要点2.3.1高管理层是否确保贯彻质量方针所需的质量目标得到明确和沟通。2.3.2质量目标是否符合公司的战略并与质量方针一致。2.3.3质量目标是否分解到各职能部门，以获得公司所有相关层面的支持。2.3.4管理层是否提供适当的资源和培训，以实现质量目标。2.3.5是否建立、监控和定期通报衡量质量目标进程的绩效指标。2.

8、3.6管理层是否确保在组织内建立并贯彻适当的沟通程序。 沟通程序是否确保在公司所有级别之间具有适当的信息交流。 沟通程序是否确保确定的产品质量和药品质量体系的问题能够适当的和及时的向上反馈。2.3.7是否利用风险管理建立控制策略。包括与原料药、药物制剂材料和成分、设施和设备的运行条件、过程控制、成品质量标准、监控相关方法和频率等有关的参数和特性。控制策略是否确保及时的反馈前馈和适当的纠正和预防措施。 查找对工艺和产品质量有影响的变异产生原因，以便能够持续改进，从而减少和控制变异。 包括内外部对产品质量的反馈，如投诉、产品拒收、不符合、召回、偏离、审计和监管部门检查和发现的问题。 提供相关知识以

9、深化对工艺的认识，充实设计空间（如已建立）和使用创新的方法进行工艺验证。3机构与人员3.1概述为了确保产品的质量，企业必须有数量足够、训练有素的工作人员承担药品生产的全部工作。这些人员具有相应权限和职责，分工明确无误，有书面的程序文件加以说明；所有人员都应该具备相应的资质和能力，经过相应的培训，能对药品质量符合性进行控制。3.2基本要求3.2.1企业应当建立与样品工艺转移相适应的管理机构，并有组织机构图。质量管理部门应当参与所有与产品质量有关的活动，负责审核所有与样品有关的GMP文件。3.2.2质量管理部门职责必须有书面的归档记录以及检查，检查包括：组分、容器、密封系统、中控物料的检查，包装物

10、料和标签审核，生产、检验规程和可接受标准的批准等。3.2.3企业应当配备足够数量并具有适当资质（含学历、培训和实践经验）的管理和操作人员，应当明确规定每个部门和每个岗位的职责。3.2.4生产管理负责人确保药品按照批准的工艺规程生产，以保证药品质量。3.2.5质量管理负责人批准质量标准、取样方法、检验方法和其他质量管理的操作规程；确保完成产品的持续稳定性考察计划，提供稳定性考察的数据。3.2.6生产管理负责人和质量管理负责人确保关键设施、设备经过确认。3.2.7样品相关工作的员工应得到充分培训，拥有与其职责相关的足够的经验和资质，确保药品开发的每一阶段都按照注册批准前检查(PAI)的要求实施、记

11、录并确认无误。3.2.8所有人员都应当接受卫生要求的培训，企业应当建立人员卫生操作规程，最大限度地降低人员对药品生产造成污染的风险。3.3检查要点3.3.1企业建立的药品生产和质量管理组织机构是否确保各级部门和人员正确履行职责。3.3.2是否制定产品研究、转移、生产、变更、中止的管理工作流程，明确各相关部门的工作职责及工作内容，保障产品产业化生产的顺利实施。3.3.3质量管理部门的工作范围是否包含注册、临床研究、工艺转移等。3.3.4是否配备严格的QA检查机构，确保试验中建立QA检查点。3.3.5参与样品批量生产的各级人员，包括物料管理、样品生产、质量检验、质量保证等人员是否具备履行其职责的实

12、际能力。3.3.6样品批量生产前相关人员是否进行过与本产品生产和质量控制有关的培训及药品GMP培训，并有培训记录。 从事生产的人员是否有相应的培训和考核，以证明人员能够从事药品注册现场检查批的生产工作，包括实验室从事稳定性试验或检验人员的培训和考核。 执行与本产品相关工作的员工得到的培训是否能使其拥有与其职责相关的足够的经验和资质。 在注册申请批准之后，是否能保证有经过充分培训的操作人员和分析人员进行产品的生产和测试。 无菌产品的生产应特别注意，例如，在无菌技术方面必须对人员进行足够的培训。4厂房与设施、设备4.1 概述为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据样品的特性、工艺流

13、程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用。样品生产的设施必须为预定任务配备足够和清晰界定的工作区域。制药用水必须有适当的来源并确保质量，生产区须有适当的空气处理系统以防止污染和交叉污染。使用的仪器必须要处在有效的工作状态，并定期进行维护、校准、清洗及消毒，以满足预期目的。4.2基本要求4.2.1空气处理系统已经进行了验证，并得到了适当的监测。4.2.2制药用水应当适合其用途，并符合中华人民共和国药典的质量标准及相关要求。水系统经过了验证（包含IQ, OQ, PQ），并且应当进行定期的再验证。对数据进行定期审核，对其趋势加以监测。4.2.3一个生产区域或厂房可用于多种用途和多种产品，确定厂房、

14、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告。4.2.4为了避免人员受病原微生物如芽孢杆菌、活病毒疫苗、基因治疗载体的影响，有些生产系统要采取额外的保护措施。4.2.5所有必需的设备都已经安装完成，并准备好进行生产。 设备不能与所生产的样品起反应或向其释放附加物，也不应吸附样品，生产人员须对生产中用到的设备和器具做标识并做好相应记录。 各个设备都有书面的清洁程序，包括拆解及重装操作规程，并注明难以清洁的部件。4.2.6应当确保生产和检验使用的关键衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器经过校准，所得出的数据准确、可靠。4.3检查要点4.3.1是否综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，

15、确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告。4.3.2是否根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。4.3.3如不是专用生产线，样品与原有产品安全生产带来的风险是否被充分评估, 并能有效防止交叉污染。清洁验证方法及活性残留标准确定的依据、计算方法，检验仪器及方法等是否科学、可行。4.3.4生产厂房及其设施、生产设备、仓储条件等是否满足样品批量生产要求。4.3.5生产批量与其实际生产条件和能力是否匹配。为增加该产品生产，原有厂房与设施、设备是否作相应的变更，变更是否经批准并经验证。如为新建企业或车间，批量生产前与产品生产相关的厂房与设施、关键设备是否经确认（IQ/OQ/PQ）。4.3.6有一张产品使用的设备清单及相应的设备编号。验证批次批量所涉及的设备与药品注册生产现场检查申请表所列情况是否一致性。根据工艺要求选用符合产品要求的材质，并采用相应手段进行消毒或灭菌。生产设备应当在确认的参数范围内使用。所有设备都具有书面操作程序。4.3.7校准的量程范围应当涵盖实际生产和检验的使用范围。本产品所使用的所有装置都