高尿酸血症肾病.docx

1、高尿酸血症肾病疾病概述高钙血症肾病尿酸是嘌呤代谢的终末产物，由于嘌呤代谢紊乱使血尿酸生成过多或由于肾脏排泄尿酸减少，均可使血尿酸升高。尿酸盐在血中浓度呈过饱和状态时即可沉积于肾脏而引起肾病变，称之为高尿酸血症肾病。如能早诊并给予正确有效的治疗，肾脏病变可减轻或停止发展。如误诊或治疗不恰当，则病情可恶化而死于肾功能衰竭。高尿酸血症肾病多见于肥胖、喜肉食及酗酒者，男性占90%以上，女性少见。疾病症状急性尿酸肾病常由血和尿酸都增高引起，多见于骨髓增生性疾病化疗、癫痫持续状态、中暑、Le sch-Ny ha n综合征和多个实体肿瘤自发性坏死时，表现为突发少尿或无尿 ，血氮质水平迅速增高。早期可有肉眼血

2、尿及排出尿结石酸史，尿尿酸/尿肌酐10有利于诊断。发生 急性肾衰的原因是结晶堵塞集合管，亦有认为结晶压迫远端肾血管使出球动脉和肾小管旁毛细血管压力增高也是重要原因。 慢性痛风肾病常因长期高尿酸血症 ，尿酸结晶沉积于肾间质，引起慢性间质性肾炎表现，可有轻微腰痛 、 水肿和高血压；尿液呈酸性，伴轻至中度蛋白尿 ，部分伴脓尿或菌尿，有 结石者常有血尿 ；早期尿浓缩稀释功能或酚红排泌率下降，晚期因多数肾小球受累出现氮质血症甚至 尿毒症 。但近年对本病是否是一个独立的疾病有争议，倾向于单纯高尿酸血症无恶化肾功能作用，肾功能减退与病人伴有高血压 、 动脉硬化 、 冠心病 、 糖尿病 、原有肾病和铅接触史有

3、关。 尿酸性肾石症在原发性或继发性高尿酸血症中肾石症发病率分别约为22%和42%。 结石细小者可无症状，仅在尿中见砂状鱼子样结石 ；较大者为黄褐色结石 ，视大小可引起尿路梗阻或肾绞痛。尿酸结石是放射线阴性结石 。 高尿酸血症常有关节病变、心血管病变、 痛风石和痛风发作等肾外表现。病因人体尿酸来源于内源性占80%和外源性（摄入）占20%，低嘌呤饮食减少其来源。原发高尿酸血症患者由于先天性嘌呤代谢过程中酶缺陷或功能失调致血尿酸生成过多，超过肾脏排泄能力，造成慢性高尿酸血症。引起尿酸肾病与痛风肾病的病因是血和（或）尿中尿酸浓度增高而使持续性尿酸浓度增高的许多因素有：1.尿酸生成增加（1）遗传因素：酶

4、基因突变如次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺乏。（2）获得性因素：骨髓增生异常高嘌呤摄取过度肥胖和高三酰甘油血症饮食果糖含量过高饮料酒精含量过高运动2.尿酸排泄减少（1）遗传因素：尿酸排泄或排泄分数减少。（2）获得性因素：药物，如噻嗪类利尿药、水杨酸盐代谢产物如乳酸、酮体、血管紧张素和加压素血浆容量减少高血压和过度肥胖。3.内源性尿酸生成过多尿酸是嘌呤代谢的最终产物尿酸是三氧化嘌呤，主要由细胞代谢分解的核酸和其他嘌呤类化合物，食物中嘌呤经酶的分解产生尿酸内源性尿酸生成过多的原因中以次黄嘌呤鸟嘌呤核糖转换酶（HGPRT）活性下降，磷酸核糖焦磷酸酰胺移换酶（PRPP）和次黄嘌呤、黄嘌呤酶（XO）活性

5、升高最重要。HGPRT缺乏时次黄嘌呤鸟嘌呤不能生成相应的核苷酸，体内次黄嘌呤大量转变为尿酸PRPP合成酶活性升高可提高细胞内PRPP，它是嘌呤转化为尿酸一个关键酶最终使尿酸生成增加XO使次黄嘌呤转化为黄嘌呤和黄嘌呤生成尿酸。4.尿酸排泄障碍尿酸在体内没有生理功能，在生理状态下尿酸2/33/4由肾脏排出其余由肠道排出，由肠黏膜细胞泌入肠腔。肠道细菌含有尿酸酶将其分解为水和氨所以在粪便中排出的不是尿酸。当肾功能不全时从肠道排出的略有增多。从肾小球滤过的尿酸几乎全部由近端肾小管重吸收，尿液中尿酸由肾小管曲部分泌近已证实肾小管分泌尿酸而肾小管可再次重吸收。肾脏排泄是调节血尿酸浓度的重要部分影响肾脏排泄

6、尿酸的因素有以下几点：（1）慢性肾功能不全早期有健全的肾单位的代偿，尿酸浓度上升不显著与肾小球滤过率降低不一致，当GFR416/mol/L（7mg/dl）称为高尿酸血症。发病机制由于尿酸在pH为7.4的环境中，95%的尿酸分子以离解形式即尿酸盐离子存在，因此血浆、肾小球滤过液或肾间质中的尿酸是尿酸盐离子在远端小管的低pH环境中，绝大部分尿酸以非离解形式出现当尿液浓缩和pH降低达到一定程度时，无定形的尿酸晶体沉积出现于远端小管或集合管管腔。由于逆流倍增机制，肾皮质和髓质间存在尿酸盐梯度，在有足够尿酸盐浓缩的髓质，尿酸形成单盐-水化合物或尿酸盐结晶，形态是针形的，即引起以痛风石为特征的巨细胞反应X

7、线研究已证实肾脏内存在两种结晶：1.针形的尿酸单盐-水化合物结晶出现在肾髓质能引起显微痛风石反应。2.尿酸结晶显微镜下为无定形物质出现在小管管腔能引起小管阻塞和急性肾功能减退。已观察到小管细胞与尿酸盐或尿酸晶体发生作用其部分作用是吸收小管腔内晶体有些实验研究结果显示这些晶体实际上能通过上皮细胞进入肾间质。按照这些研究结果尿酸盐或尿酸晶体能形成病灶核，导致显微痛风石形成同时使用尿酸酶抑制剂、草酸和尿酸负荷所做的动物实验，肯定了临床所观察到的肾脏尿酸过量排泄能导致肾内晶体沉积而引起肾损害本病随着人口老龄化及生活状态的改变近年来发病率迅速增加，但具体统计资料不详；各年龄均有发生，但以中年以上男性多见

8、。1930年的统计结果痛风患者肾炎发生率为30%因并发尿毒症而死亡的病例占8%这些病例都有超过10年的痛风关节炎病史。临床表现长期高尿酸血症的严重后果主要为痛风性关节炎和肾损害。肾损害仅次于关节病。关节常有明显的症状而肾脏病变是隐匿的痛风反复10年以上方有肾损害的表现急性高尿酸血症肾病主要为急性肾功能衰竭。1.慢性高尿酸血症肾病痛风性关节炎呈急性发作，深夜加重常因精神紧张疲劳、筵席、酗酒和感染所诱发。轻微外伤如手术也可诱发受累关节以跖趾关节为多，其次为踝、手腕膝关节等尤以第一跖趾关节最为常见。关节疼痛开始数小时后出现感觉过敏以及显著的红肿、热痛肩、髋等大关节较少累及但一旦受累常有渗液。随病变进

9、展尿酸盐在关节内沉积逐渐增多，频繁发作后关节肥大，纤维组织增生，出现关节畸形僵硬以致活动受限长期失治的痛风病人在病程各个阶段发生痛风结节（或称痛风石）是由于血尿酸过高尿酸呈过饱和状态所致。除中枢神经因血-脑脊髓屏障外，见于任何部位，而关节附近较显著。可在关节周缘滑囊膜腱鞘、软骨内和耳郭的皮下组织中发现结节。在软骨或其附近侵蚀骨质，可产生穿凿样骨缺损在关节面骨缺陷四周皮质向外向上伸延形成火山口样缺陷痛风石还可溃破皮肤排出白色尿酸盐结晶，镜下为双折光尿酸钠针皮肤可形成瘘口不易愈合，因尿酸盐有防腐性故较少有感染发生高尿酸血症肾病尿液改变主要为轻度蛋白尿和少量红细胞尿。早期的肾功能变化是浓缩功能的减退

10、随后逐渐影响肾小球滤过功能当有高血压、动脉硬化糖尿病、肾囊肿和淀粉样病变等同时存在时，则可发生肾功能衰竭也是痛风肾病的归宿。国外报告痛风合并高血压为40%，国内为63.1%。因为25%35%的原发性高血压伴有高尿酸血症，所以高尿酸血症是心血管疾病的危险因素。高尿酸血症常伴的高血压、肥胖等动脉硬化的危险因素易致冠心病，也可能与尿酸盐结晶沉积于动脉壁而损伤动脉内膜有关2.急性高尿酸血症肾病白血病、淋巴瘤等骨髓增生性疾病和恶性肿瘤广泛播散时尤其接受放疗和化疗时高尿酸血症当大量尿酸往肾脏排泄时，尿酸结晶在肾小管、集合管和肾盂急骤沉积，引起肾小管腔内压力增高肾小球囊内压增高致使肾小球滤过率急剧下降。其临

11、床特征为初期排出尿酸增加，尿中有多形结晶发生血尿及少量蛋白尿。病变进展时出现少尿和无尿可伴有腰痛恶心呕吐和嗜睡等尿毒症状急性高尿酸血症肾病血尿酸和尿尿酸均显著上升文献报告血尿酸1189mol/L（20mg/dl）占60%；而原发性痛风仅占14%；20%病人24h尿尿酸排出量19.48mol/L而原发性痛风仅占6%。高尿酸血症肾病3.尿酸盐结石10%25%痛风病人有肾结石，通常高于正常人群的200倍。每天尿酸排出1000mg者约20%有结石症，如排出1100mg时近半数有结石。尿酸盐结石同样和高尿酸血症有关血尿酸1.37mol/L，则50%有肾结石。尚有一些疾病不伴有高尿酸血症和尿尿酸排出过多但

12、由于尿量少，尿液酸性高仍可发生尿酸结石。如作回肠造瘘腹泻者前列腺疾病老年病人，因排尿困难而饮水减少，致尿量少pH低尿酸结石也可发生。尿酸盐结石的症状主要有尿路局部刺激症状、尿流梗阻和继发感染。这些症状因结石的大小、形状部位和有无感染而异。尿酸盐结石多呈圆形或椭圆形，表面光滑或稍粗糙，呈黄褐色，质地坚实有肾绞痛提示梗阻少数病人有双侧肾绞痛（即肾-肾反射），活动后出现血尿、排石表现有排尿困难、尿流中断以至突然尿闭（结石性尿闭）小的结石可从尿中排出。约80%以上痛风病人的结石不是尿酸盐纯尿酸结石是透光的通常不能显影但直径2cm以上的结石可能为草酸钙和磷酸钙等混合结石一般可显影上尿路巨大结石可使肾盂肾

13、盏变形。并发症主要并发肾结石，当有高血压动脉硬化糖尿病、肾囊肿和淀粉样病变等同时存在时，则可发生肾功能衰竭。多见于中老年患者，80%在30岁以后发病，女性少见。少部分患者有家族史。轻微腰痛、小分子蛋白尿，尿蛋白不超过+，可有轻度水肿，血压高，夜尿多。尿酸结石可梗阴尿路继发泌尿系感染。晚期病变累及肾小球，使血肌酐升高，终至尿毒症。肾外表现主要是急性或慢性关节炎，急性关节炎多在夜间发作，多先侵犯第一跖趾关节，其后是足跟部、踝部、手指、肘及膝关节受累。嘌呤代谢异常伴脂肪代谢障碍，引起高脂血症和心血管病。凡中年以上男性患者，有肾脏病变伴关节炎和（或）肾结石者应怀疑本病。血尿酸升高（390mol/L）、

14、尿尿酸排出量增多，大于4.17毫摩尔/升（700mg/d），酸性尿（pH800mg/d（普食）或600mg/d（低嘌呤饮食）。（2）尿酸清除率（Cua）12ml/min（3）尿酸清除率（Cua）与肌酐（Ccr）比值若10属生成过多型2.5（以mg/dl为单位）（2）痛风肾病关节炎明显发作频繁原发性肾小球病即使有高尿酸血症也很少发生关节炎，可能是其对尿酸反应小（3）尿酸肾病病史长，通常只有肾小管功能受损明显；而肾小球功能受损较轻，肾功能减退缓慢（4）痛风石仅在原发性痛风者出现（5）肾活检组织在偏光显微镜下可见到双折光尿酸结晶可确立尿酸肾病诊断。但由于尿酸盐沉积以肾组织深部为主穿刺肾组织往往深度不

15、够不易取得病变组织2.慢性肾功能不全本病即使有高尿酸血症，发生尿酸结晶沉积的可能性很小，因此时不复存在皮质-髓质梯度髓质内钠浓度下降。3.其他引起肾功能衰竭和高尿酸血症的疾病以下病变如横纹肌裂解引起的急性肾功能衰竭、急性胰腺炎严重失水致肾前性氮质血症铅中毒、多囊肾止痛剂肾病、梗阻性肾病引起双侧肾盂积水以及家族性肾病和髓质囊肿病等均可致肾功能衰竭及尿酸明显升高，这些病变是以肾小管间质为主的肾损害，应注意和尿酸肾病鉴别方法是测定尿中尿酸/肌酐比值（以mg/dl为单位），可以鉴别急性高尿酸血症和其他原因引起的急性肾功能衰竭。急性肾功能衰竭时成人比值为0.5左右，最高为0.9；但10岁以下儿童发生比值

16、可1。而急性高尿酸血症肾病比值1在评定结果时要考虑年龄因素尿酸结石占尿路结石5%10%是发现高尿酸血症和痛风的重要线索。对尿路结石病人，要警惕尿酸结石的可能性。B超和CT检查有助于结石的定位诊断。排出结石的成分分析可以确定是否为尿酸盐，但技术要求高应注意血和尿尿酸测定。总之慢性尿酸肾病必须确立高尿酸血症和痛风的诊断，对于伴有关节炎、痛风石者诊断较易。白血病淋巴瘤等病人放疗化疗时要警惕急性高尿酸血症肾病。对于泌尿系结石者，要重视对结石的病因研究注意结石的可能性。疾病检查实验室检查1.尿液检查有明显肾小管功能紊乱表现时，可见多尿、夜尿低比重尿或尿渗透压降低。有少量蛋白尿一般24h。呈小分子蛋白尿，

17、尿2-m排泄量增多尿中嗜酸粒细胞增多尿细菌培养阳性可见血尿，尿尿酸显著上升，20%病人24h尿尿酸排出量19.48mol/L，尿中有多形结晶即尿酸盐结石。痛风肾病尿液改变主要为轻度蛋白尿和少量红细胞尿排出结石的成分分析可以确定是否为尿酸盐但技术要求高，应注意血和尿尿酸测定。2.血液检查血尿酸明显升高文献报告60%患者血尿酸1189mol/L（20mg/dl）或血尿酸达1.37mol/L早期的肾功能变化是浓缩功能的减退随后逐渐影响肾小球滤过功能血尿素氮，肌酐升高但血清尿酸上升较尿素氮和肌酐显著，血尿酸/血肌酐2.5（以mg/dl为单位）其它辅助检查1.肾活检急性尿酸肾病时，尿酸结晶在肾小管集合管

18、肾盂和下尿路急骤沉积以肾乳头部沉积最多，产生肾内、外梗阻慢性尿酸性肾病时，尿酸盐结晶和尿酸结晶分别沉积在肾间质和肾小管内髓质部沉积较多，肾乳头部沉积比皮质高出8倍以上光镜下可见两种尿酸盐结晶：（1）尿酸结晶为无定形物质，出现在间质和小管管腔。（2）针形的尿酸单盐-水化合物结晶出现在肾髓质以尿酸盐或尿酸晶体为病灶核形成的显微痛风石，其周围有淋巴细胞、单核细胞和浆细胞浸润。随着病程延续，可见小管萎缩变性、小管基膜破坏，伴随间质瘢痕，小球基底膜增厚和纤维化中动脉和小动脉硬化肾脏缩小，瘢痕化。痛风石可溃破皮肤排出白色尿酸盐结晶镜下为双折光尿酸钠针肾活检组织在偏光显微镜下见到双折光尿酸结晶即可确立尿酸肾

19、病诊断。2.肾脏影像学检查如尿路梗阻造成肾盂积水和输尿管扩张，反流性肾病或梗阻性肾病伴发感染时，肾图、CT扫描核素肾扫描可出现双侧肾脏大小不等肾脏外形不规则肾盏扩张或变钝。X线显示骨皮质下囊性变而不伴骨浸润，可见单侧跗骨关节病变。3.B型超声显示双侧肾脏病变不相等并有助于结石的定位诊断。相关检查1、尿尿酸2、尿渗透压3、尿素4、尿酸5、蛋白定量（尿）治疗原则一、西医治疗西医治疗1、一般治疗调节饮食限制高嘌呤饮食控制热量摄入，避免过胖是防止高尿酸血症和痛风的重要环节已有高尿酸血症者，维持足够的尿量和碱化尿液，有利于尿酸排出。2、排尿酸药物用药物治疗降低血清尿酸盐浓度的指征是：高尿酸血症的病因不能

20、被去除；去除后未能纠正高尿酸血症至7.0mg/dl（420mmol/L）以下；患者有23次痛风发作或有痛风石且肾功能好的患者可长期持续服用依他尼酸（利尿酸）药物如丙磺舒（羧苯磺胺）和苯溴马隆（痛风利仙苯溴酮）等。从小剂量开始逐步增加剂量并注意保持较多尿量和应用碳酸氢钠（1g34次/d）碱化尿液可以减少前述危险，尤其在治疗的头3周。常用促尿酸排泄药为磺吡酮（磺酰吡唑酮），起始剂量应为50100mg2次/d，逐步增加到200400mg，2次/d随肾功能减退促尿酸排泄药疗效减低，当肌酐清除率低于5060ml/min时疗效甚微。3、抑制尿酸生成药物主要是别嘌醇抑制黄嘌呤氧化酶从而减少黄嘌呤和尿酸合成由

21、于别嘌醇具有预防尿酸和草酸钙肾结石的作用已确立痛风诊断的患者尤其是那些已有尿酸结石的患者，应用该药治疗在有肾疾病的患者，这一预防措施尤其有效这些患者对促尿酸排泄药反应差继发痛风和骨髓增生疾病也是别嘌醇治疗的指征尿酸合成抑制剂（黄嘌呤氧化酶抑制剂）剂量应随GFR降低而减少别嘌醇对不同个体的有效剂量范围从100mg/d到300mg/d对GFR为30ml/min者合适剂量为100mg，对GFR为60ml/min者合适剂量为200mg，对GFR正常者合适剂量为300mg由于硫唑嘌呤和巯基乙醇的失活依靠黄嘌呤氧化酶别嘌醇对这种氧化酶的抑制可增加前述两药物的毒性4、痛风性关节炎发作可选用秋水仙碱秋水仙碱对

22、控制关节炎疼痛效果最好，剂量为1mg2次/d。在总量达到48mg时减为0.5mg/d5、恶性肿瘤和白血病放疗和化疗时，应充分水化碱化尿液或使用别嘌醇预防。恶性肿瘤患者接受化疗或放疗前应用别嘌醇可预防高尿酸血症，防止尿酸肾病的发生6、预后最近痛风患者需长期使用降低高尿酸血症的药物治疗的观点受到疑问但是在临床上间断上述药物治疗后6个月内常有痛风急性发作，3年内则有痛风石出现因此目前多数仍认为，降低高尿酸血症的药物应终身服用。部分患者在正确配合使用合理的药物治疗的情况下高尿酸血症仍持续存在，这种现象部分是由于继续存在着其他促进高尿酸血症的因素尤其是酒类摄入、利尿治疗和肥胖。对利尿药的依赖多数可被血管

23、紧张素转换酶抑制剂纠正最困难的临床问题是伴有肾脏病的痛风患者对别嘌醇过敏并且这种过敏性不能被纠正此种情况下肾脏病严重程度往往是轻度到中度且在多数情况下与别嘌醇过敏反应的发生有关。对这种病例，应使用大剂量强效促尿酸排泄药治疗，如使用磺酰吡唑酮。如果血清尿酸盐浓度无法被降低则应将治疗的重点放在对症治疗。本病经终身服用降低高尿酸血症的药物和对症治疗一般预后较好。二、中医治疗中医治疗治本补虚：表现为腰酸背痛，双目干涩，五心烦热，口干预饮，大便秘结，尿检见蛋白尿，血尿酸升高，或肾功能不全，舌红少苔，脉弦细治则滋阴补肾，方用归芍地黄汤加减：当归、白芍、熟地、淮山、山萸肉、泽泻、丹皮、茯苓。脾肾气虚：表现气

24、短乏力，纳少腹胀，四肢不温，腰膝酸软，夜尿多而清长，便溏，蛋白尿，肾功能不全，脉沉细，舌胖有齿痕，苔白。治则为健脾固肾。方用保元汤：黄芪、党参、肉桂、甘草、白术、茯苓、淮山。气虚两阴：最为常见，表现神疲乏力，自汗气短，手足心热，咽干口燥，口渴预饮，便溏或干，蛋白尿，肾功能异常，脉沉细，舌淡齿痕。治则为益气养阴。方用：参芪地黄汤：党参、黄芪、山萸肉、熟地、淮山、茯苓、泽泻、丹皮。偏气虚者用五子衍宗丸加参芪、枸杞子、菟丝子、五味子、覆盆子、车前子。偏阳虚者可益大补元煎。阴阳两虚型：多见肾功能不全，表现面色苍白，畏寒肢冷，腰酸脊痛，口干预饮，浮肿，便稀或干，肾功能不全多为氮质虚证期，血尿酸高，尿蛋白

25、明显，脉沉细弱。治则为阴阳双补。方用：附桂地黄汤加龟板、鹿角胶、仙茅、仙灵脾。兼夹湿热者：关节肿痛，发热，口渴烦热，尿赤舌红苔黄腻。多为虚证中夹实证。在上述四型辨证基础上加清热利湿药，如苍术、黄柏、牛膝、土茯苓、忍冬腾、生薏仁米、晚蚕砂。夹淤血者：见肢痛、关节不利，口唇发紫，舌见淤点在辨证后基础上夹活血化淤如丹参、泽兰、桃仁、红花、川芎、地龙。夹寒湿：证见关节疼痛，遇寒加重，遇温减轻。在辨证论治基础上加散寒利湿之药，如制附片、桂枝、麻黄、炮姜、白术、白芍、甘草。夹水湿：主要表现为双下肢浮肿，脉滑，腹胀纳差。治则为温阳利水。在辨证论治基础方中夹牛膝、车前子、防已、赤小豆、冬瓜皮、亦可选用实脾饮防

26、已黄芪汤合防已茯苓汤：厚朴、白术、木瓜、木香、草果仁、附子、大腹子、茯苓、干姜、甘草、大枣；或用济生肾气汤：地黄、牛膝、车前子、山药、山萸肉、泽泻、茯苓、丹皮、肉桂、炮附子。加理气药木香、槟榔、陈皮、沉香等可助气行水使水肿尽快消退。夹湿浊：见恶心呕吐，舌苔黄腻。用黄连、竹茹、苏叶、陈皮、生姜或小半夏汤加茯苓汤。如尿毒症须加大黄或大黄、牡蛎、蒲公英灌肠。预防预后预防痛风肾病的措施是多方面的。重要的是首先明确并尽可能去除引起患者高尿酸血症的因素。当作为病因之一的饮食和生活习惯因素得到合理改变后，血清尿酸盐浓度可随后下降，但许多患者仍需药物控制高尿酸血症。预防痛风肾病几乎终身需要使用降低血清尿酸盐浓度药物将血清尿酸盐浓度降低至6.0mg/dl（360mmol/L）以下，可防止痛风发作浓度降至5.0mg/dl（300mmol/L）