第三章制药卫生.docx

1、第三章 制药卫生第三章 制药卫生 学习要求： 1.掌握常用的灭菌方法和主要防腐剂的正确用法。 2.熟悉制药卫生的意义和基本要求，预防药剂污染的主要环节。 3.了解制药环境卫生的要求与管理、无菌操作法和无菌捡查法。第一节 概 述 一、制药卫生的概念 制药卫生是药品生产管理的一项重要内容，涉及到药品生产的全过程，在药品生产的各个环节，强化制药卫生管理，落实各项制药卫生措施，是确保药品质量的重要手段，也是实施 药品生产质量管理规范的具体要求。 药品是直接用于预防、诊断、治疗疾病，恢复、调整机体功能的特殊制品，其质量优劣直接关系到人体的键康与生命的安危。药品不仅要有确切的疗效，而且还必须使用安全方便、

2、 质量稳定可靠。药品一旦受到微生物的污染，在一定适宜的条件下微生物就会大量生长繁殖，从而导致药品变质、腐败、疗效降低或失效，甚至可能产生对人体有害的物质，因此，严格的药品卫生标准是判断药品质量优劣的重要指标，而采取有效的制药卫生措施则是确保药品优质的重要因索。 社会的进步与发展，人们更加重视药品的卫生标准，制药工业的现代化也对制药卫生提 出了更高的要求，强化制药卫生意识，在药品生产过程中的每一个环节都十分注意制药卫生 的问题，就显得尤为重要。不同的药物，不同的剂型，不同的给药途径，其相应的卫生标准 也有差异，如直接注人机体或用于创口、眼部或外科手术的注射剂、眼用溶液剂、止血剂等药品，应该不含有

3、微生物，至少不得含有活的微生物；口服给药的合剂、 糖浆剂、 颗粒剂、片剂、丸剂和皮肤给药的软膏剂、糊剂、擦剂、洗剂等药品，虽然不一定要求完全无微生物，但不得含有致病的徵生物，对含微生物的数量也有一定的限度。由此可见，在药品生产过程中，必须根据药物和剂型的种类、 卫生标准的具体要求，有针对性地采取制药卫生措施，以确保药品质量。药品生产过程是一个复杂的过程，面对药品生产的现状，通过研究药品的卫生标准和达 到该标准可采取的措施与方法，进一步明确如何结合实际，采取适当的技术与措施，并不断 研究开发新技术和新手段，以达到防止生产过程中微生物的污染、抑制微生物在成品中的生长繁殖、杀灭或除去药品中微生物的目

4、的，这对于提高药品质量，保证药品疗效和促进制药工业的发展是十分重要的。 二、 中药制剂的卫生标准 为了确保药品临床应用的安全有效，国家卫生部于1978年颁布了药品卫生标准，其后根据我国的国情与药品生产的实际水平，于1986年和 1989 年又作了相应的修改和补充说明。药品卫生标准及其补充说明对各类药品卫生标准的限度作了具体的规定。中国药典 2005年一部附录XC微生物限度检查法项下微生物限度标准对各类制剂的微生物限度有明确规定，目前我国还要求对各个制剂的微生物检查方法进行验证。 (一) 致病菌 口服药品每克或每毫升不得检出大肠杆菌，含动物药及脏器的药品同时不得检出沙门菌；外用药品每克或每毫升不

5、得检出绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌；阴道、创伤、溃疡用制剂不得检出破伤风杆菌。 各类药品检出大肠杆菌或其他致病菌时，均按一次检出结果为准，不再另行抽样复检，该产品则以不合格处理。(二) 活螨螨属于节肢动物，种类繁多，分布甚广。螨的存在不仅可蛀蚀药品，使其变质失效，也可直接危害人体健康或传播疾病。因此，用于口服、创伤、黏膜和腔道的药品，不得检出活螨。 (三) 细菌和霉菌 根据中药制剂实际工艺处理的情况，不同的剂型和给药方式有不同的细菌数和霉菌数的限度标准与要求。 1. 口服给药制剂 (1) 不含中药原粉的制剂 细菌数：每1g不得过1000个；每1ml不得过100个。霉菌和酵母菌数：每 1g或1ml不

6、得过100个。大肠埃希菌：每lg或lml不得检出。 (2) 含中药原粉的制剂 细菌数：每 lg 不得过 10000个 (丸剂每1g不得过30000个)；每lml不得过500个。霉菌和酵母菌数：每 lg或 lml不得过l00个。大肠埃希菌：每lg或lml不得检出。大肠菌群：每1g应小于100个；每1ml应小于10个。 (3) 含豆豉、 神曲等发酵成分的制剂 细菌数：每 lg不得过 100000个；每1ml不得过1000个。霉菌和酵母菌数：每 lg不得过500个；每 lml不得过 l00个。大肠埃希菌：每lg或lmd不得检出。大肠菌群：每lg应小于100个；每1ml应小于10个。 2. 局部给药制

7、剂 (1) 用于手术、烧伤或严重创伤的局部给药制剂应符合无菌检查法无菌的规定。 (2) 用于表皮或黏膜不完整的含中药原粉的局部给药制剂 细菌数：每1g或l0cm2不得过1000个；每lml不得过l00个。霉菌和酵母菌数：每1g、lml或l0cm2不得过100个。金黄色葡萄球菌、 铜绿假单胞菌：每1g、lml或l0cm2不得检出。 (3) 用于表皮或黏膜完整的含中药原粉的局部给药制剂 细菌数：每 lg 或 l0 cm2不得过10000个；每1ml不得过l00个。霉菌和酵母菌数：每 1g、 lml或l0cm2不得过100 个。金黄色葡萄球菌、 铜绿假单胞菌：每lg、1ml或l0cm2不得检出。(4

8、) 眼部给药制剂 细菌数：每lg或lml不得过10个。霉菌和酵母菌数：每lg或 lml不得检出。金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌：每lg或lmd不得检出。 (6) 阴道、 尿道给药制剂 细菌数：每1g或lml不得过100个。霉菌和酵母菌数： 每1g或lml应小于10个。金黄色葡萄球菌、 铜绿假单胞菌、 梭菌.：每1g或lml不得检出。(7) 直肠给药制剂 细菌数：每lg不得过1000个；每lml不得过l00个。霉菌和酵母菌数：每lg或lml不得过100个。金黄色葡萄球菌、 铜绿假单胞菌、 大肠杆菌：每1g或1ml不得检出。 (8) 其他局部给药制剂 细菌数：每lg、lml或l0cm2不

9、得过100个。霉菌和酵母菌数：每lg、lml或l0cm2不得过100个。金黄色葡萄球菌、 铜绿假单胞菌：每lg、 lml或l0cm2不得检出。 3.含动物组织 (包括提取物) 及动物类原中药粉( 蜂蜜、 王浆、 动物角、 阿胶除外)的口服给药制剂 每l0g或l0ml不得检出沙门菌。 4.有兼用途径的制剂 应符合各给药途径的标准。 5.霉变、长螨者 以不合格论。 6. 中药提取物及辅料 参照相应制剂的微生物限度标准执行。 上述没有涉及的其他剂型，应根据其给药方式与途径，参照同类剂型的相关标准执行。 药用原料、 辅料也应根据其来源，原则上参照中药、化学药制剂的有关卫生标准执行。 任何药品出现外观发

10、霉、生虫或生活螨的现象，均应作不合格处理；液体制剂的瓶盖周围如出现发霉或有活螨，也作不合格处理。上述不合格的药品无需再抽样复检。 三、 预防中药制剂污染的措施 药品生产过程中微生物污染的原因极其复杂，为预防微生物的污染，确保中药制剂符合 药品卫生标准的要求，必须针对微生物污染的原因，采取积极的防菌、灭菌措施。一般来说，中药制剂的微生物污染主要来源于原辅料、包装材料、生产过程和贮藏过程。 (一) 原辅料和包装材料的选择与处理 中药制剂的原料主要是植物的根、根茎、叶、花、果实和动物组织或其脏器等。原中药不仅本身带有大量的微生物、虫卵及杂质，而且在采集、 贮藏、 运输过程中还会受到各种污染，如制备含

11、有生药原粉的制剂，肯定会带来中药制剂微生物污染的问题，应当对原中药进行洁净处理，以避免或减少微生物的污染。 原中药的洁净处理，应根据中药不同的性质，分别采取适当的方法。一般耐热而质地坚硬的中药，可采用水洗、流通蒸气灭菌、干燥的综合处理方法；对含热敏性成分的中药，可采用酒精喷洒或熏蒸，也可采用环氧乙烷气体灭菌或射线辐射灭菌的方法处理，这些方法不影响中药的外观和有效成分含量，杀灭微生物的效果良好。当然，原中药在生长、采收、加工、炮制、运输和贮藏各个环节均应有适当的卫生措施，使其保持较好的洁净状态。 中药制剂制备过程中常会使用各种辅料。如用作洗涤和溶剂的水，有饮用水、去离子水、 蒸馏水、注射用水，都

12、应有相应的质量标准。饮用水应符合卫生部生活饮用水标准，去离子水、蒸馏水、注射用水应符合中国药典标准，其他来源的天然水因含有各种微生物或杂质，不经处理不能作为药剂用水使用。又如蜂蜜、蔗糖、淀粉、糊精等辅料，也可能含有一定数量的微生物，使用前应严格按标准进行选择并作适当处理，以防止微生物带入制剂。 中药制剂的包装材料，种类众多，材料的性质各异，包括容器、盖子、塞子以及容器内的填充物，分别由金属、橡胶、塑料、玻璃、棉花及纸质材料构成，它们一般与药品直接接触，如果包装材料本身的质量不佳或者保管不当，均有污染微生物的可能，也会造成中药制剂的污染，因此，应采用适当的方法清洗、洁净，并作相应的灭菌处理。 (

13、二) 生产过程与贮藏过程的控制 中药制剂在生产过程中，可能因环境空气、设备用具以及操作人员的原因，而产生药品被微生物污染的问题。控制生产过程的污染应从以下几个方面考虑，并采取相应的预防措施。 1.环境卫生和空气的净化 空气申的微生物来自土壤、人和动物的体表及其排泄物，不洁的环境使空气中含有大量的微生物，从而污染药物原辅料、制药用具和设备，最终导中药制剂的污染。因此，药品生产车间的环境卫生和空气净化必须引起重视，生产区周围应无露土地面和污染源，对不同制剂的生产厂房应根据 药品生产质量管理规范所规定的要求，达到相应的洁净级别，尘埃粒数和菌落数应控制在限度范围内。 2.制药设备和用具的处理 制药设备

14、与用具，如粉碎机、搅拌机、制粒机、压片机、填装机以及盛装容器等，一般直接同药物接触，其表面带有的微生物，会直接污染药品。因此，制药设备和用具，必须采用适当的方法，及时进行洁净与灭菌处理。制药设备和用具使用后，也应尽快清洗干净，保持洁净和干燥状态。必要时，临用前还应消毒灭菌。 3.操作人员的卫生管理 药品生产过程中，操作人员是最主要的微生物污染源。人体的外表皮肤、毛发及鞋、帽和衣物都带有一些微生物，有时还带有一些致病菌，这均可能给药品生产造成污染。为防止污染，操作人员必须注意个人卫生，严格执行卫生管理制度，穿戴专用的工作衣物，并定时换洗。同时应按 药品生产质量管理规范的要求，定期对药品生产的操作

15、人员进行健康检查，进行相关的职业道德、个人卫生管理的教育。药品贮藏过程中， 除了在搬运和贮藏时应注意防止由于包装材料的破损而引起微生物再次污染外，主要是控制微生物在制剂中的生长繁殖。因为，除灭菌和无菌制剂外，各种口服制剂或外用制剂往往带有一定数量的微生物。外界的温度、湿度等条件适宜时，微生物就容易滋长和增殖。为保证中药制剂在贮藏过程中不变质，应重视各项防腐措施的落实，并注意将药品贮藏于阴冻、干燥处。第二节 制药环境的卫生管理 一、 中药制药环境的基本要求 中华人民共和国药品管理法、中华人民共和国药品管理法实施办法、药品生产质量管理规范 等文件对药品生产企业的环境、布局、厂房和设施等方面提出了基

16、本要求，它是实施制药环境卫生管理的基本准则，药品生产企业的新建、改建和扩建都必须按上述文件的有关要求执行。 中药制药环境的基本要求，主要包括以下几个方面。 (一) 生产厂区的环境 制药厂的厂址应选择在自然环境和水质较好，大气含尘、含菌浓度较低的无污染地区。厂区的空地应进行绿化，铺植草坪，种植不产生花絮、绒毛、花粉等对大气有不良影响的植物。厂区内的道路应采用不易起尘的材料铺面。 (二) 厂区的合理布局 制药厂的厂区布局应科学合理。厂区的总体布局应根据气候条件、生产品种、规模和工艺等要求，进行功能划分，形成洁净的厂区空间。功能一般可按行政、生活、生产、辅助系统划区布局，不得相互妨碍，非生产区和生产

17、区要严格分开，并保持一定的距离。厂区内的洁净区域应远离容易产生粉尘或散发腐蚀性气体的区域，如锅炉房、煤场等，实在不能远离时则应位于污染源主导风的上风侧。对于中药制剂生产企业，应注意中药的前处理以及动物脏器、组织的洗涤或处理等生产操作工序，不得与制剂生产使用同一生产厂房，制剂厂房也应位于中药前处理厂房的上风侧。厂区内若需实验动物房，应建在偏静处，并要有专用的给排水、排污和空调系统设施。中药生产过程中，中药前处理及各类制剂的生产工艺流程与厂房洁净区域的划分，以及中药制药企业厂房的布局可参考有关专业书籍。 (三) 厂房设计和设施装备要求制药厂的厂房必须有足够的面积和空间，厂房内应按生产工艺流程及所要

18、求的洁净级别进行设计装修，室内各类管道应安装在夹层内，墙面、地面、顶棚应光滑无缝隙，不易脱落、散发或吸附尘粒，并能耐受清洗和消毒。按生产工艺质量和要求划分的一般生产区、控制区和洁净区之间要有缓冲区域连接，从一般生产区到控制区的人员须更衣经缓冲室进入，到洁净区的人员须经淋浴、风淋等净化程序才能进入；人流、物流要分开，物流应通过缓冲室，经清洁、灭菌后进入，器具灭菌后通过传递窜传入。厂房的设计还应考虑与生产药品相适应的仓储设施，中药、辅料、包装材料、半成品、成品、不合格品均要有分别专门存放的空间，不得在药品生产车间或厂内空地上任意设置堆放处。 二、 空气洁净技术与应用空气洁净技术是指能创造洁净空气环

19、境的各种技术的总称。应用空气洁净技术净化空气环境的目的有两类：一是以人类保健为目的的空气净化，它根据人的生理特点对空气洁净度提出要求；二是以工业生产为目的的空气净化，它根据生产产品的特点对空气净化度提出要求。空气洁净技术在中药制药过程中的应用是提高中药制剂质量，保证产品纯度的有效技术手段。 大气中悬浮着大量的灰尘、纤维、煤烟、毛发、花粉、霉菌、孢子、细菌等微粒，由于质量轻，能长时间悬浮于大气中。中药制药生产场所采取空气洁净技术，可有效地控制空气中的尘粒浓度，降低细菌污染水平，防止由于大气的原因而引起药品被微生物污染的情况发生。目前，常用的空气洁净技术一般可分为非层流型空调系统和层流洁净技术。(

20、一) 非层流型空调系统非层流型空调系统的气流运动形式是乱流，或称紊流，这是使用高度净化的空气将操作室内产生的尘粒稀释的空气净化方式。非层流型空调系统一般是在操作室的天棚侧墙上安装一个或几个高效空气过滤器的送风口，回风管安置在侧墙下部或采用走廊回风，空气在室内的运动成乱流状态。送人控制区、洁净区的空气必须除去微粒，并要求有一定的温度与湿度，因而要经过滤过、喷淋洗涤、冷却、去湿或加湿、加热处理，最后再经油浸玻璃丝滤器由鼓风机送人操作通人管中。非层流型空调系统示意图如图3-1所示。 图3-1 非层流型空调系统示意图非层流型空调系统的设备费用低，安装简单，但使用时不易将空气中的尘粒除净，只能达到稀释空

21、气中尘粒浓度的效果。据报道，设计较好的装置可使操作室内的洁净度达到10万级或1万级标准。若要求更高的空气洁净度，应当采用层流洁净技术。 (二) 层流洁净技术层流洁净技术自20世纪60年代以来发展很快，它的气流运动形式是层流，是用高度净化的气流作载体，将操作室内产生的尘粒排出的空气净化方式。层流洁净技术能为需要严格控制空气中尘粒污染的操作或无菌操作提供符合要求的空气洁净环境，可有效地避免空气中的微粒和微生物对产品的污染。目前，在电子产品、精密仪器、生物医药产品生产过程中广泛应用。1、层流洁净技术的特点 采用层流洁净技术可使揉作室内达到很高的洁净度。其特点图3-2 水平层流洁净室构造原理图包括：层

22、流一种粒子流体连续稳定的运动形式，是一切粒子保持在层流层中的运动。一方面粒子不易聚结，同时空气的流速相对提离，使粒子在空气中浮动，会蓄积和沉降。室内空气不会出现停滞状态。外界空气已经经过净化，无尘粒带人室内，可以达到无菌要求。洁净室或洁净区域产生的污染物，如新脱落的微粒，也能很快被经过的气流带走，有自行除尘能力。可避免不同药物粉末的叉污染，保证产品的质量，降低废品率。运用层流洁净技术的洁净室和工作台，根据气流方向还可分为水平层流与垂直层流。 2.水平层流洁净室 水平层流洁净室的构造和工作原理如图 3-2所示。一般水平流洁净室室内的一面墙上布满 (也可以是局部，但不得少于墙面的30%) 高效空气

23、滤过器，对面墙上布满回风格栅。洁净空气沿水平方向均匀地从送风墙流向回风墙，房间断面的风速0.25ms-1。水平层流洁净室的空气净化实际是通过若干个净化单元组成的一面墙体来实现的，每个净化单元均由送风机、静压箱体、高效气滤过器组成。净化单元机组将外部空气经中效预滤过器吸入一部分，再吸入洁净室内循环空气，经高效空气滤过器，送入洁净室内向对面回风墙流去，一部分经余压阀排出室外，大部分经预滤过器和高效空气滤过器循环使用。这样，在洁净室内形成水平层流，达到净化空气的目的。洁净室工作时室内必须保持正压。油净室的沽净度可达100级。 图 3-3 垂直层流洁净室构造原理图3.垂直层流洁净室 垂直层流洁净室的构

24、造和工作原理如图3-3所示。由图可知，垂直层流洁净室的工作原理与水平层流洁净室相同。洁净空气从天栅沿垂直方向均匀地流向地面回风格栅，房间断面风速0.35ms-1。洁净室的洁净度可达100级。4. 层流洁净工作台 在药品生产或实验研究过程中，有些小规模的操作，在局部区域要求具备较高的空气洁净度。此时可用层流洁净工作台。洁净工作台的气流方向也可分为水平层流和垂直层流：垂直层流法净工作台应用较多，效果也较好。 目前，层流洁净工作室和层流洁净工作台国内均有定型产品生产，洁净效果均可达到l00级洁净度的要求，能够满足无菌操作的需要。 三、 洁净室的卫生与管理 采用空气洁净技术，能使洁净室达到一定的沽净度

25、，可满足制备各类药剂的需要。制药厂的生产车间，根据洁净度的不同，可分为控制区和洁净区。控制区一般要求达到10万级标准，而洁净区要求达到1万级或100级标准。根据不同的剂型和不同的工艺要求，药品生产过程应分别在控制区或洁净区内完成。100级的洁净区一般适用于：不能在最后容器中灭菌的无菌制剂的配液与灌封；能在最后容器中灭菌的大体积(50ml) 注射剂的滤过、灌封；粉针剂的分装、压塞；无菌针剂、粉针剂、原料药的纯化、 干燥、分装。1万级的洁净区一般适用于：须除菌滤过但不能在最后容器中灭菌的无菌制剂的配液；能在最后容器中灭菌的大体积注射剂的配液及小体积 (50ml) 注射剂的配液、滤过、灌封；滴眼剂配

26、液、滤过、灌封；不能热压灭菌的口服液的配液、滤过、灌封；不能在最后容器中灭菌的油膏、霜剂、悬浮液、乳状液等的配制与灌封；注射用原料药的纯化、干燥、分装。10万级的控制区一般适用于：片剂、胶囊剂、丸剂及其他制剂的生产；口服和外用原料药的纯化、 干燥、分装。药品生产时，进人控制区或洁净区的工作人员必须按要求做好清洁工作，通过规定的程序进入，各种物料和器具进入控制区或洁净区也应进行必要的处理。对于某些洁净度要求较高的关键工序，还可在洁净室的局部安置层流净化工作台，用以防止工作人员、 生产设备、器具及周围环境对药品的污染。在相同生产条件下加局部层流装置往往能提高空气洁净度，减少局部区域空气中微粒数量，

27、满足特殊生产工序的要求，收到事半功倍的效果。第三节 灭菌方法与无菌操作 灭菌方法是指杀灭或除去所有微生物的繁殖体和芽胞的方法。灭菌操作在药品生产过程中具有重要作用。药剂学中灭菌方法的选择应当将灭菌效果与药物性质结合起来综合考虑，既要达到灭菌的效果，又不能降低药品中相关成分的稳定性，影响疗效。 与灭菌方法相关的操作包括：灭菌：是指用物理或化学方法将所有致病和非致病的微生物、细菌的芽胞全部杀死的操作；防腐 (抑菌)：是指用物理或化学方法防止和抑制微生物生长繁殖的操作；消毒：是指用物理或化学方法将病原微生物杀死的操作。 一、 F与F0值在灭菌中的意义与应用 F与F0值的设置，可作为验证灭菌可靠性的参

28、数。世界发达国家自20世纪80年代起，先后将可定量精确计算的F0值作为最重要的灭菌参数载入药典，以确保灭菌产品的质量。中国药典2005年版和我国药品生产质量管理规范 实施指南中也对产品灭菌效果的 F。值作了具体规定，一般要求湿热灭菌法的F0值8.0。 (一) 微生物致死时间曲线与D值人们对微生物死亡的动力学研究表明，用加热、辐射或气体灭菌法灭菌，在大多数情况下，微生物的死亡速度属于一级或近似一级动力学过程，符合下列方程： （3-1） 式中，N0为原始的微生物数Nt为t时残存的微生物数，k为微生物致死速度常数，其单位为min-1，微生物残存数的对数lgNt对时间t作图，可得一条直线，斜率为-k/

29、2.303。式(3-1)也可改写成： （3-2）D值定义为，在一定灭菌温度下被灭菌物品中微生物数减少90%所需时间。根据D值的定义，则： （3-3） 因此，D值也可看作被灭菌的物品中降低微生物数一个数量级或一个对数值(如lg100降低到lgl0) 所需时间，如图3-4所示。 D值愈大表明微生物抗热性愈强，需要加热灭菌较长时间才能将其杀死。微生物的种类、环境、灭菌方法、灭菌温度不同，D值也不同。见表3-1。 图 3-4 微生物残存数的对数与时间关系图 图3-5 lgD 与温度关系图(二) Z值在设计灭菌温度条件时，为了确保灭菌效果，必须了解在该浓度下微生物的 D值，同时也应掌握温度变化对 D值的

30、影响。衡量温度对 D值影响的参数称为Z。 Z值定义为，在一定浓度条件下对特定的微生物灭菌时，降低一个lgD所需升高的温度数，Z值的单位为。如图3-5所示。也可用公式表示为： （3-4） 式3-4中，D2为温度T2的D值，D1为温度T1的D值。将式3-4重排，得： （3-5）若设L= D2/ D1，当 Z值一定时，L就是灭菌温度T2与灭菌温度T1的灭菌效果的比值，通常称为灭菌效率系数。热压灭菌时一般把参比温度 T2定为121，T1为灭菌温度，代入式3-5得： （3-6）式3-6表明，Z值一定时，温度T1灭菌时间与121灭菌时间相同时，其灭菌效率系数可按该式计算。若将式3-6颠倒，得： （3-7）

31、式3-7表明，Z值一定时LT为温度T1灭菌产生与121灭菌1分钟相同的灭菌效果时所需的时间。 有人测定嗜热脂肪芽胞杆菌在不同溶液中的Z值，结果见表3-2。不同灭菌温度与121灭菌对微生 物杀灭效果的比较，见表3-3。 (三) F与F0值 1. F值 F值是为了比较不同灭菌温度的灭菌效果而设计的一个指标。F值定义为，在一定灭菌温度(整个灭菌过程所经历的各种温度) T，给定Z值所产生的灭菌效果，与设计的参比温度T0给定Z值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间，单位为 “min”，用公式表示为： 或 (3 - 8) 式中t为测量被灭菌物品温度的时间间隔，通常是0.51分钟或更小。T为每个t测得的被灭菌物品的温度。 按式3-8定义所得F值也称为物理F值。 F值还可看作是D值与微生物降低值的乘积，即： F= DT (lgN0-lgNt) (3-9) 式3-9中，Nt为灭菌后预期达到的微生物残存数，一般取Nt为10-6即认为达到可靠的灭菌效果，故： F= DT (lgN0-lg10-6) (3-10) 式3-10表明，F值是在一定温度下，杀死容器中全部微生物所需的时间。按式3-10定义所得 F值也称为生物F值。2. F0值 对于热压灭菌法，参比温度定为 121，参比微生物选择嗜热脂肪芽胞杆菌，其Z值为10此时得到的P值称为F0值。用公式表示为： 或 （3-11）式3