参麦注射液上市后临床安全性主动监测与被动监测大数据综合评估.docx

1、参麦注射液上市后临床安全性主动监测与被动监测大数据综合评估参麦注射液上市后临床安全性主动监测与被动监测大数据综合评估 摘要 该文在大数据背景下，利用相关分析方法，将来自国家药品不良反应中心自发呈报系统（spontaneous reporting system， SRS）4 220例与前瞻性、多中心、大样本医院集中监测32 358例的参麦注射液上市后临床安全性监测大数据分析综合，计算参麦ADR发生率为0.093%，ADR主要见胸闷、畏寒、皮肤瘙痒、心悸、发热、恶心、头晕、呕吐、面红、麻木、过敏样反应、紫绀、皮疹、腰痛等表现，“憋气”、“过敏样反应”和“潮红”为参麦注射液安全性预警信号，原患疾病为

2、慢性肺心病、甲状腺疾病，以及合并脑血管疾病，注射前连续使用前列地尔、环磷腺苷，合并用喹诺酮类、青霉素类药物等是参麦注射液ADR可疑影响因素，为临床安全合理用药起到促进作用。 关键词 大数据；数据挖掘；参麦注射液；安全性；医院集中监测 Abstract This paper adopted a series of related analysis methods to comprehensively analyze post-marketing clinical safety data of Shenmai injection from 4 220 cases of SRS and 32 358

3、 cases of multicenter， prospective， registered hospital centralized monitoring in large data background，calculated ADR incidence rate was 0.93 per 1 000， main symptoms of ADR includes chest pain， chills， skin itching， palpitations， fever， nausea， dizziness， vomiting， flushing， numbness， allergic rea

4、ction， cyanosis， rash， low back pain， and breath， anaphylactoid reaction and flush were the safety warning signals of Shenmai injection. Primary disease for chronic pulmonary heart disease， thyroid disease， and combined with cerebral vascular disease， prior to the injection and continuous use of alp

5、rostadil， cyclic adenosine monophosphate， combined with quinolones， penicillins were suspicious influence factors of ADR of Shenmai injection， these promot the clinical safety. Key words big data； data mining； Shenmai injection； safety； hospital monitoring doi：10.4268/cjcmm20152406 参麦注射液是由古方“生脉散”衍变而

6、来，并根据明代秦景明症因脉治卷二记载的“参冬饮”古方，运用现代科技经剂型改革而成的中药注射剂，由红参、麦冬2味药组成。功能主治为益气固脱，养阴生津，生脉。用于治疗气阴两虚型之休克、冠心病、病毒性心肌炎、慢性肺心病、粒细胞减少症，能提高肿瘤患者的免疫机能，与化疗药物合用时，有一定的增效作用，并能减少化疗药物所引起的毒副反应1。参麦注射液现共有7个生产企业，7种规格，共33个批准文号。 中药注射剂成分较为复杂，在生产过程中，酶、蛋白质等大分子物质在提取过程中往往难以提纯，中国药典也未做不溶性检测规定，在药品制备过程中这些物质若直接进入血液，可刺激机体产生抗体或致敏淋巴细胞，当肌体再次接触该抗原后易

7、引起变态反应。再者，我国药物资源丰富，但由于历史原因，同名异物、同物异名现象很多，导致品种复杂混乱，原料药材的质量问题便也往往引起参麦注射液生产质量问题。同样，在中药注射剂的临床应用中，也有诸多环节与因素易导致ADR的发生，诸如药物不合理配伍、药物浓度过高、滴注速度过快、使用疗程过长、输液器具不合格、医疗环境不够洁净、消毒不彻底、滴注时注射液温度过高或过低等，另外，不同个体对药物的敏感性也有所不同，如性别、年龄、生理/病理状态，尤其遗传、新陈代谢、酶系统以及个人生活习惯等方面的不同往往导致不同的不良反应2-3。因而，中药上市后安全性再评价是中药上市后临床再评价的关键问题之一，为确保临床应用安全

8、有效，及早发现药品的潜在风险因素，进一步提高药品的安全性，本文对正大青春宝药业有限公司生产的登峰牌参麦注射液进行自发呈报系统（spontaneous reporting system， SRS）4与前瞻性、多中心、大样本医院集中监测5-7的安全性大数据进行分析，探索临床安全性评价关键技术，进而在提高药品有效性的同时，提高安全性和质量可控性，保障百姓用药安全。 1 资料与方法 1.1 研究设计 1.1.1 自发呈报系统参麦注射液安全性数据分析 自发呈报系统是目前国际上进行ADR监测、发现ADR信号的基本方法，也是为准确掌握上市药品安全性情况，保障群众用药安全，国家药品不良反应监测中心所采取的AD

9、R监测主要方法。基于ADR自发呈报系统，可以及时有效地发现药品不良反应信号并主动预警，进而可以有效预防和避免药害事件的发生4。对已获得的2005年1月1日2012年12月31日间参麦注射液不良反应/事件4 220例病例报告，从ADR上报数量，ADR表现、严重程度及转归，ADR对原患疾病的影响，患者一般情况（性别、民族、家族过敏史、既往过敏史、年龄），给药剂量是否超说明书，适应症是否超说明书，溶媒种类、合并用药等角度对其不良反应/事件进行分析。 1.1.2 前瞻性、多中心、大样本参麦注射液安全性医院集中监测 根据国际通用的“三例原则”，采用前瞻性、多中心、大样本医院集中监测的方法，从2012年1

10、月到2015年3月，历时3年多的时间，在全国51家医院，计划监测3万例使用参麦注射液的患者。监测模式为全院集中监测，包括住院患者和门诊患者，三级、二级医院均作为监测单位。 1.2 分析方法 大数据是以容量大、类型多、存取速度快、应用价值高为主要特征的数据集合，正快速发展为对数量巨大、来源分散、格式多样的数据进行采集、存储和关联分析，从中发现新知识、创造新价值、提升新能力的新一代信息技术和服务业态8。对于参麦注射液临床安全性监测，无论SRS被动监测，还是前瞻性主动监测，都产生用药患者一般情况（如性别、年龄、民族、既往过敏史、家族过敏史、过敏原及过敏表现等）、诊断情况（如西医诊断、中医诊断、合并疾

11、病、合并用药等）、用药信息（如用药剂量、用药持续时间、滴速、室温以及溶媒种类、剂量和用药前后是否连续使用、用药期间是否配置或同时使用其他注射剂等）以及出现不良反应的时间、患者表现、处理措施和预后等数量巨大、来源分散、格式多样的大数据信息。 本研究采用描述分析，并利用Excel 2007辅助作图。由于海量大数据对评价方法提出较高要求，数据挖掘技术是发现、筛选中药不良反应信号的有效手段。因而，本文基于贝叶斯网络及比值比进行SRS风险预警信号发现，并研究利用数据挖掘方法对导致ADR的可能因素进行探索。 2 结果 2.1 基于关联规则的SRS风险预警信号研究 4 220例全部病例报告中，参麦注射液不良

12、反应/事件主要累及皮肤及其附件损害、全身性损害、胃肠系统损害、呼吸系统损害等。其中严重病例报告420例，约占所有报告的10.19%，死亡报告3例。共出现ADR 794次，采用PRR方法和BCPNN方法，得到ADR表现出现频次排在前10位的结果依次为：憋气、皮疹、过敏样反应、瘙痒、寒战、心悸、潮红、头晕、恶心、呼吸困难。同时，采用倾向性评分方法9-10既是对混杂的控制，也是对2种方法的验证，证明结果完全一致，预警结果显示“憋气”、“过敏样反应”和“潮红”为参麦注射液预警信号。 另外，基于关联规则对参麦注射液不良反应涉及的相关因素进行关联分析与数据挖掘，证实ADR既往史、ADR家族史与瘙痒之间关系

13、最为密切，其次为ADR家族史与瘙痒、恶心、呼吸困难、使用是否过量等。 由于参麦注射液ADR上报数量相对于其实际使用量而言较少，因而需进一步临床结合前瞻性医院集中监测，对不良反应信号等进行评估与对比。 2.2 32 358例参麦注射液医院集中监测 共监测使用参芪扶正注射液的患者32 358例，发生ADR者30例，不良反应发生率为0.093%。 2.2.1 32 358例使用参麦注射液患者的基本情况 2.2.1.1 诊断信息 对使用参麦注射液的患者相关诊断基本信息分析，按使用患者例数排序，参麦注射液常用于西医诊断为冠心病、休克、病毒性心肌炎、肿瘤、慢性肺心病、粒细胞减少症，以上6种疾病也是参麦注射

14、液说明书明确规定的适应症，但临床实际也有用于骨折、脑血管疾病、糖尿病、消化道疾病等非说明书适应症的治疗。监测的患者若来自中医医院，则具有中医诊断，原患疾病以胸痹、消渴、晕厥、虚劳、痈者居多，并以辨证为气阴两虚、痰湿瘀结、气虚不摄、肝脾不调、气血不足等证候者多见，其中气阴两虚属于说明书规定的中医辨证，用于气虚不摄、气血不足者可见取其益气之功，但临床中亦有用于痰湿瘀结、肝脾不调等实证者。 2.2.1.2 患者生命体征 监测的生命体征变量包括体温，脉搏，呼吸，收缩压，舒张压等见表1。对使用参麦注射液患者的生命体征信息进行分析，可见患者平均体温为36.68 ，中位数为36.6 ；脉搏平均80.90次/

15、min，中位数为80次/min，呼吸平均19.53次/min，中位数为20次/min，血压平均为127.77/76.06 mmHg，中位数为125/76 mmHg。 2.2.1.3 过敏史 对有过敏史的患者过敏原信息进行分析，监测患者中，有过敏史者1 414人，过敏原以海鲜、鸡蛋、花粉、动物皮毛、药物、酒精等为主。对有过敏史的患者过敏表现进行分析，其中以休克、喉头水肿、支气管痉挛、血管性水肿、皮疹、胃肠道痛性痉挛、呕吐、腹泻等为常见。对有家族过敏史的患者进行分析，其中有家族过敏史者83人，包括父母过敏史21人，兄弟姐妹过敏史10人，家族过敏史中，药物过敏史4人，主要对磺胺类、六味地黄丸、青霉素

16、、头孢类药物过敏，另有对核桃过敏者1人。 2.2.1.4 合并病及合并用药 监测的合并病主要有高血压、冠心病、肿瘤、肺部疾病等，因而，主要有质子泵抑制剂、头孢类、维生素、环磷腺苷、活血化瘀类药物等合并用药。 2.2.1.5 参麦注射液使用信息 监测使用参麦注射液的患者信息，其中用药天数平均6.71 d，中位数为5 d；药物剂量平均61.76 mL，中位数为50 mL；溶媒平均173.79 mL，中位数为250 mL；注射室温平均23.22 ，中位数为25 ；配液放置时间平均18.97 mL，中位数为14.5 mL；滴速平均44.21滴/min，中位数为45滴/min；注射持续时间为79.88 min，中位数为70 min。 2.2.2 30例参麦注射液ADR患者情况 本