腐植酸黄腐酸的医药应用二.docx

1、腐植酸黄腐酸的医药应用二腐植酸的医药应用12.1 引言 在HA的所有应用中, 医药应用是生命攸关的一个领域，因此也是化学家、医学家和生命科学家最感兴趣的领域之一。可以不夸张地说，HA的医药应用是当前和今后一个时期HA研究的最大难点和最高生长点。尽管在过去的几十年漫长的研究和试验中取得了可喜进展，有的发现还非常令人振奋，但要想真正在人体内大规模临床应用，目前仍不敢“轻举妄动”。毕竟HA是一类非常复杂的大分子天然有机物，无论怎样精细分离，仍然无法改变它们“复杂混合物”的基本特征，永远不可能与化学合成纯药物相提并论，这也是当今药物规范化审批难以通过的主要原因。但是，HS的不少疾病防治效果早已得到国内

2、外医学界的认可，许多药理研究成果也是不容置疑的，因而也“诱惑”更多的研究者乐此不疲，继续在这条艰难的道路探索。本章在简单回顾历史的基础上分别叙述国内外有关药理研究和临床试验进展，同样也不回避存在的问题，以便承前启后，奋力夺取这个HA研究的制高点。12.2 历史追溯国外HA类物质用于医疗领域，最先是从自发利用腐泥或泥炭开始的。早在古巴比仑时代（公元前1916世纪）和罗马帝国时代（公元前47627年），欧洲就有利用沼泽腐泥治疗皮肤疾病的记载1。居住在罗马泰基尔奥湖畔的人早有洗“黑泥浴”的习惯，就是把湖中的黑泥挖出来涂遍全身，躺在阳光下曝晒，以治疗某些病症。后来才知道，这种黑泥的治疗作用主要来自高度

3、降解的贫氧酸（实际是低分子HA和萜烯酸类物质）以及I、K、Na、Ca等元素。19世纪欧洲就出现了泥炭浴，北欧、东欧、德国、白俄罗斯等至今一直有泥炭浴疗养的传统。匈牙利的HEVIZ泥炭地是国际性矿泉疗养地，至今已有270多年的历史，每年有110万人次洗澡浴疗，另有100多万人次在当地医药研究所就医或疗养。泥炭治疗方式从起初的一般洗澡发展到使用泥炭糊、泥炭药液。治疗的疾病包括慢性皮肤病、风湿性和类风湿性关节炎、妇科疾病等。上世纪50年代欧洲一些国家开始进行泥炭药理研究，发现泥炭中的关键药理活性组分是腐植酸，并发现它们在抗炎、抗菌、抗病毒、解毒、抑制肿瘤、提高免疫能力等方面都有效果，从而进一步推动了

4、泥炭及HA的医药应用。为提高HA浓度和药效，各种浓缩和精制的外用药膏、口服液、眼药、胶凝剂、甚至针剂都应运而生。60年代德国对当时的康复疗养所的泥炭浴疗临床试验情况作了全面报道2，包括：口服HA治疗肠、胃、肝病，外用药剂治疗肌肉和骨骼疾病（关节退化变形、痛风、脊椎病、关节炎、肌风湿等）、妇科病（慢性炎症、荷尔蒙失调、腰痛、粘连、不孕、更年期综合征）和皮肤病（湿症、神经性皮炎、牛皮癣、疱疹）以及神经痛、腰痛、静脉炎、眼病、外伤、重金属解毒等。国际泥炭学会（IPS）1972年在芬兰召开的第四次国际会议上， 波兰医学家Tolpa3和Grnick等4发表的论文通报了波兰在泥炭医药研究方面的进展，认为泥

5、炭及其HA中含有某种生物刺激素和抑制剂, 故具有一定的抗菌功能，但对生物无任何毒副作用，预言HA类制剂有可能控制人类和动物某些迄今还无法对付的危险病症（包括癌症）。波兰的研究成果引起医学界的极大反响和关注，推动了不少发达国家（如德国5、前苏联6、日本7等）的HA药理研究和临床应用。可以说70年代是世界HA医药应用研究最活跃的时期之一。近20多年来，每届国际泥炭会议几乎都有HA医药应用方面的研究论文；IPC还多次举行医药专业学术会议，专门讨论泥炭及HA的医药研究和应用问题，而且有许多重要进展。如1989年在美国召开的第三届国际泥炭会议上,前苏联和波兰分别介绍了从泥炭HA中提取抗氧化剂和抗癌药物的

6、情况8。以Klcking为代表的德国医学家，近十多年来一直致力于HA医药应用研究和临床试验，不仅对以前发现的某些疾病临床效果作了进一步验证，而且在利用雌激素活性、调节脂质代谢、抗DNA病毒、骨质疏松、抗流感病毒、抗电离辐射、抑制癌症等方面有新的发现，药理、病理和毒性研究也更加深入1,912。我国早在北宋末年（公元1127年）就有使用“乌金石”治病的记载，元、明两代使用日渐增多。明代李时珍在本草纲目中详细记叙了“石炭”、“乌金散”、“井底泥”、“城东腐木”治疗“妇女气血痛”、“月经积聚”、“小儿癫痫”、“止泻便”、“鼻洪吐血”、“心腹痛”等的方法和疗效。实际上“乌金石”、“井底泥”、“腐木”之类

7、的天然物质就是含HA的风化煤或腐殖化了的有机沉积物。这说明我国人民早在800多年前已自发使用HS治病，引入中药经典也至少有500年的历史了。我国某些地方民间也有泥疗的习惯，辽宁兴城在上世纪50年代建立了第一个泥炭浴疗养所。HA在医药上的大规模应用也经历了民间自发医院临床试验药理病理研究3个阶段。1975年广东信宜县13在群众使用HA-Na治疗某些疾病的基础上，县人民医院首先在HA-Na治疗烧伤、创伤感染、溃疡以及癣、湿症、玫瑰糠症等皮肤病上进行临床应用，取得较明显疗效。这一成绩极大地激发了国内HA医药应用的热情和信心, 全国十几个省市的医学院校、医疗和科研单位纷纷投入力量进行研究和试验，在生理

8、、药理活性和毒性等基础研究及临床试验方面做了大量工作，积累和发表了大量文献资料，总结出HA在消炎、抗菌、抗溃疡、凝血止血、提高免疫力、促进微循环等方面的药理作用。不少医院还开发了试验性HA药剂，在内部临床使用；有的外用和口服药剂还经过国家药检部门批准进入市场，仅上市的口服药剂有有12种14。我国HA医药应用在国际舞台上也有较大影响。上世纪7080年代有十多篇论文在国际会议上进行了交流。北京同仁医院袁申元教授的关于HA调节血液微循环的学术论文引起国外学者的极大兴趣。新加坡出版的中药研究近代进展和德国的有关HA专著中都引入了我国HA医药应用的成果15。20世纪90年代以后，我国HA的医药研究与应用

9、进入低潮，过去已获准上市的HA药物都面临重新审批的考验，但仍有些医院、院校和研究单位在“坚守阵地”，进行零散的研究和试验，还有一些对皮肤病有一定疗效的HA类保健化妆品占领了市场，成为当前HA医药应用仅有的亮点。这种局面固然与医药卫生制度的规范化和审批门槛的提高有关，也反映出我国（国外也同样）在HA医疗领域的应用方面还没有建立起严格的科学基础，有些临床验证数据也缺乏规范和力度，这就为今后的研究提出了明确的课题，也为HA产业继续进军医药提出了严峻的挑战。12.3 HA药剂分类及举例HA类类药剂大部分是医院和医学科研单位内部进行临床试验配制的试样，也有少数曾经通过药检部门审批。现将国内外公布的部分H

10、A药剂归纳如下： 1、泥炭浴疗剂。这类药剂是欧洲最早的通用型HA类制剂，可分为3种剂型：1）浴疗液：为一定浓度的泥炭浸出液，用于洗浴；2）膏糊剂：在皮肤局部或患处涂抹；3）热敷剂：将泥炭装在布袋中，加热后在患处热敷。2、黄腐酸和腐植酸一价盐3,4,16。HA-Na（K、NH4）溶液或与其他药剂的复合制剂，包括浴液和片剂，如东欧的牌号为“Salhumin”就是HA-Na与水杨酸的复合物，广泛用于治疗皮肤、妇科、内科等疾病。我国一度广泛使用或销售的有：巩义制药厂生产的治疗肠胃病的FA口服液，河南新亚洲制药厂的“乌金口服液”、“腹泻宁”、“风湿宁”、“肝康胶囊”等，山西大同利群制药厂产的专治妇科病的

11、“富新钠”，山东薛城的“妇治灵”，昆明制药厂专治痔疮的“化痔灵”，北京延庆的FA浴疗和皮膏、北京海淀医院17和海军总医院18临床试用的制剂。3、特种药剂和复方药剂3,4,19。这类药剂是更高层次的HA药物。如德国的腐植酸铋（HA-Bi，专治肠胃病）、Solhumin（风湿性关节炎镇痛药），日本的Gratronuma（HA-Ca复合制剂）；白俄罗斯的Fibs、Torfot（专治眼科病的泥炭制剂）、Torfenal（专治皮肤病）和Humisol（专治关节炎和类风湿性关节炎）。波兰的Gastrohuma与Huminit（胃药）、TK2（治疗支气管哮喘和抑制肿瘤）、Gynasan（专治妇科病）、Moo

12、rpuste（泥炭糊膏）。我国佛山产的“雅尔康”也属于防治某些皮肤病的HA类保健品。用于抑菌药剂的HA-Zn和20HA-Ce21以及泥炭HA系列药剂16也在研制中。4、泥炭生物激素2224。用特殊手段从泥炭中提取的类脂醇（Steroid）、B-谷甾醇、豆甾醇、胆汁酸、维生素D、菲、抗皮炎素（Pyridoxinen）、儿茶酸等。12.4 临床应用及其效果12.4.1 临床试验结果上世纪70年代中期90年代末的20多年时间，全国数十家医院、大专院校和医学科研单位投入了HA类药物的临床试验，多数资料已在腐植酸杂志中有所反映，在秦万德19、郑平25和何立千26等主编的著作中也作过总结，恐怕还有大量没有

13、公开发表的资料。为节省篇幅，本节主要从以上文献中选取部分临床试验结果列于表12-1。列入该表的原则是：1）选择县级以上医疗单位的试验数据；2）选择30例以上（最高2984例）受试病例者；3）试验效果用各单位公布的百分率的区间表示； 4）不选择复合药剂的试验结果；5）未考虑不同来源和不同种类HA之间的差异及可比性。表12-1 部分HA类药物临床试验结统计19,25,26科 别疾病种类治疗效果， %试 验 者 （备注）有效（好转）显效治愈皮肤科皮疹、银屑病、鱼鳞癣451001912湛江医学院、北京海淀医院17、中山医大附属三院、佛山第一人民医院27等 (沐浴)麻风性溃疡48.826.724.5遂川

14、康复医院 (浸泡,外敷)疱疹16.274.8德国Weibkopf28外 科风湿、类风湿、关节痛10563380黑龙江中医药大学29、海淀医院、中国煤矿工人临潼疗养院30等痔疮2080贵阳中医学院附属二院烧伤100泰安人民医院31、瑞昌人民医院（同比感染率减少50%）消化科胃肠溃疡1490107324 69海淀医院、萍乡市人民医院、广东信宜县人民医院、海军总医院32等 慢性结肠炎509234.5北京同仁医院、山西省人民医院33等乙肝(HBSAg携带者)25解放军316医院 34(对照:人工干扰素有效率5%)腹泻, 幼儿腹泻13181271黑龙江中医药大学附属一院35、云南一平浪煤矿医院等(与泻痢

15、宁相近,优于复方新诺明)呼吸科肺炎20.365.6全南县人民医院急支73.222北京中关村医院 （FA-Na雾化吸入肺部）内分泌科甲状腺亢进90.9同仁医院15地方神经性克汀病33同仁医院、北京昌平防疫站心血管科高血压57.624.2同仁医院 (对照:中药降压补肾片总有效率67.6%)肿瘤科甲状腺瘤1080瑞昌县人民医院食管癌前病变37(好转)16(稳定)中科院生物物理所36 (对照好转26.6%)宫颈癌前病变64(好转)29(稳定)中科院生物物理所、安阳地区医院等(对照好转17.2%)肝癌S180、U1435中国医学科学院肿瘤所各种癌227例71.6海军总医院37 (观察15年)五官科角膜炎(溃疡)7794.216.9浙江医科大学绍兴医院口腔炎(溃疡)13.337.144.8海军总医院、解放军316医院38（FA Mn700）口腔粘膜病24