选择性β2受体激动剂的研究进展.docx

1、选择性2受体激动剂的研究进展选择性2受体激动剂的研究进展 儿童喘息性疾病是指一组具有喘息症状的呼吸道综合征，儿科较为常见的呼吸道疾病。小儿喘息性疾病是引起慢性、反复咳嗽的病因，它常使患儿咳嗽、喘息，反复迁延难愈，而且喘息性疾病症状加重后易合并呼吸衰竭，对儿童身心健康易造成严重的损害。喘息性疾病的治疗以消除呼吸道炎症、解除支气管痉挛、缓解呼吸道梗阻、改善低氧血症、尽快恢复肺功能为主。在缓解喘息症状中支气管扩张剂尤以2受体激动剂在临床上应用最广泛。尽管多年来支气管扩张剂的应用颇有争议，但近几年来的研究表明，虽然婴幼儿对支气管扩张剂的治疗反应弱于年长儿和成年人，但在婴儿时期气道就存在对支气管扩张剂的

2、反应，合理使用支气管扩张剂尤其2受体激动剂有利于改善喘息儿童的临床症状。 2受体激动剂选择性地作用于2受体，使支气管、子宫和骨骼肌、血管等平滑肌松弛，对心脏1受体作用较弱，因此目前已广泛应用于喘息性疾病、慢性阻塞性肺疾病等的治疗。20世纪60年代第一个选择性2受体激动剂沙丁胺醇上市，此后已先后发现了30余种2受体激动剂。进入80年代后期，随着长效2受体激动剂的出现，使每日用药次数由过去的46次减为12次，尤其是配合吸入方式给药，在缓解喘息症状方面取得良好疗效。但临床上仍有喘息症状未能得到有效控制的病例，其原因可能是各喘息病例的病因及其发病机制存在较大的个体差异，而目前的治疗药物尚有一定的局限性

3、。用药时间长、药物的不良反应以及患儿对药物的依从性使得新的能有效控制喘息发作、不良反应小、更具针对性并且能减轻患者经济负担的药物开发依然迫切。近年来许多药理学家及哮喘病专家从分子药理学水平对2受体激动剂治疗哮喘的作用机制进行了更加深入的研究，并取得很大进展，疗效更好的新药、新剂型不断问世，使得2受体激动剂成为目前缓解喘息性疾病症状的首选药。 1 2受体激动剂的分类 目前临床上使用的选择性2受体激动剂根据作用时间主要分为短效、中效、长效三大类。各类常见药物及给药方式见表1。喘息性疾病中特别是哮喘症状的特征是昼夜节律变化，夜间喘息症状加重，故哮喘患者死亡多见于夜间或凌晨。因此，近年来2受体激动剂的

4、开发以延长作用时间为发展方向，现有一种具有较长半衰期的2受体激动剂，也称超长效2受体激动剂(ultra-LABAs)在研究中，今后将更广泛用于临床中。表1短、中、长效2受体激动剂常用药物及给药方式 分类 给药方式 常见药物 口服 沙丁胺醇、克伦特罗、奥西那林 短效类 吸入 沙丁胺醇、克伦特罗、奥西那林 静脉 沙丁胺醇 、瑞普特罗中效类 口服 特布他林、非诺特罗、妥布特罗 吸入 特布他林、非诺特罗 皮下 特布他林长效类 口服 丙卡特罗、福莫特罗 吸入 沙美特罗、福莫特罗2主要选择性2受体激动剂的临床应 2008年儿童支气管哮喘诊断与防治指南指出：短效2受体激动剂(SABA)如沙丁胺醇、特布他林是

5、目前有效、临床应用最广泛的速效支气管扩张剂，尤其是吸入型SABA广泛用于缓解急性症状的发作，适用于任何年龄的儿童。长效2受体激动剂(LABA)如丙卡特罗、沙美特罗、福莫特罗等主要用于经中等剂量吸入糖皮质激素仍无法完控制的5岁以上哮喘儿童的联合治疗，可用于哮喘的预防发作和长期控制。目前临床上常采用吸入给药方式，因长效口服2受体激动剂具有潜在的心血管、神经肌肉系统等不良反应，一般不主张长期使用. 在临床上，2受体激动剂的使用都是根据每种药物的药代动力学给药，与中短效2受体激动剂相比，长效2受体激动剂长效机制主要与其亲脂性有关，而亲脂性与激动的化学结构有关，因此药物与2肾上腺素能受体结合越紧密，结合

6、时间越长，疗效持续时间就越长。常用选择性2受体激动剂药代动力学参数及使用剂量见表2。 由于临床需要，新型2受体激动剂尤其长效2受体激动剂仍在不断开发中，目前临床上正在研究的新型长效B2受体激动剂有以下几个： 表2 常用2受体激动剂药动学参数及使用剂量药物名称 生物利用度（） 起效时间（min) 达峰时间（h) 血浆半衰期（h) 口服30 1530 24 2.75沙丁胺醇 吸入10 15 1 1.77.1 口服15 30120 24 34特布他林 吸入 515 0.51 34丙卡特罗 口服 5 12 8.4沙美特罗 吸入 30 0.10.25 811 口服 30 0.51 2福莫特罗 吸入 0.

7、252 2 1.31.7 口服40 1020 23 克伦特罗 吸入20 510 0.10.221 茚达特罗(Indaeaterol) 茚达特罗是近年来由先灵葆雅和诺华公司联合推出的新型长效2受体激动剂(LABA)，目前期临床研究已完成。茚达特罗能够速起效，作用时间可以长达24 h，故每天只需使用1次，临床疗效具有剂量依赖性，对于哮喘患者的症状控制有效。Beeh等针对间歇或持续性哮喘患者的双盲对照研究显示：21 h后给药是这类药单剂量一天一次给药的最低要求，单剂量给患者服用茚达特罗200和400后30 min FEVl分别增加76和149，给药后21 h FEVl分别增加75和104，故1次d吸

8、入200 或400g茚达特罗即可达到24 h的持续支气管扩张效果，且起效快，安全性好。 22卡莫特罗(Carmoter01)卡莫特罗是由日本田边制药(Tanabe Seiyaku)开发的另一种作用时间可持续24 h或者更长的新型长效2受体激动剂(LABA)。它是完全的(R，R)异构体，具有极高的活性和对2受体的选择性，能够快速起效。目前还在临床研究中，国内尚未用于临床. 23 阿福特罗(Arformoter01)阿福特罗是福莫特罗的(R，R)对映异构体，是一种选择性的长效2肾上腺素受体激动剂，其药效为福莫特罗消旋体的2倍，为(S，S)对映异构体的1 000倍。酒石酸阿福特罗(arformote

9、rol tartrate)由美国Sepracor研制开发，2006年10月获FDA批准，并于2007首先在美国上市。给予首剂15g后，在67 min时FEVl值增加15，在给药后13 h达到支气管扩张峰效应，其平均终末消除半衰期为26 h。但本品不适用于急性支气管痉挛患者的治疗和救治，不适用于慢性阻塞性肺病(COPD)患者急性恶化的治疗，不适用于治疗儿童COPD患者，且不得与其他长效2受体激动剂同时使用。24 GSKl59797GSKl59797由英国葛兰素史克公司研发的一种超效2受体激动剂，作用持续时间超过24 h，可快速起效，亦可与激素联合使用，GSKl59797的期临床试验正进行中。3

10、2受体激动剂的安全性与吸入性糖皮质激素(ICS)的联合使用. 选择性2受体激动剂如果使用不当可产生较多副作用或不良反应。儿童使用2受体激动剂的剂量与患儿的年龄密切相关，年龄越小，所需要的药量就越少，而儿童的代谢较成人快，婴幼儿较年长儿快，所以儿童在正常范围内使用短效2受体激动剂是安全的。鉴于上个世纪70一80年代滥用SABA导致不良反应的深刻教训，呼吸学界始终关注2受体激动剂特别是长效2受体激动剂(LABA)的安全性。在2010年2月18 13美国FDA再次发出关于LABA安全性的公告：LABA不应(should never)单独用于治疗儿童或成人哮喘。2006年全球哮喘防治创议(GINA20

11、06)。强调长效2受体激动剂不应单独用于哮喘的治疗，其不再被推荐为任何一个步骤的联合用药，除非与适当剂量的ICS合用。Cates CJ等2008年报道单独使用长效2受体激动剂可能增加哮喘相关死亡的危险。新推出的GINA 2009也指出，在哮喘被控制后，接受联合治疗者应首先减少吸人性糖皮质激素(ICS)剂量而维持LABA的剂量不变；早期中断长效2受体激动剂而采用ICS单独治疗更有可能导致哮喘失去控制。因此，在慢性哮喘的长期治疗中ICS+LABA吸人联合疗法仍为首选。Bateman等(11)进行了对哮喘防治具有里程碑意义的GOAL(Gaining Optimal Asthma Control)研究

12、。该研究表明联合用药使哮喘达到完全控制和良好控制的比例更高，需要的时间更短，急性加重次数更少，生活质量更高。Elkout H等(12)。的回顾性研究也表明，通过试验中LABA和口服糖皮质激素(OCS)使用剂量的减少可以看出儿童固定剂量联合使用LABA和ICS能够使哮喘得到更好的控制。因此，对于5岁以上的儿童或成人，联合吸入ICS+LABA有协同的抗炎和平喘作用，可获得相当于(或优于)应用加倍剂量吸人型糖皮质激素时的疗效，并可增加患者的依从性，减少较大剂量糖皮质激素引起的不良反应，尤其适合于中、重度持续哮喘患者的长期治疗。但吸人型LABA或联合制剂在5岁及以下儿童尚未进行充分的研究，目前仅有限的

13、资料显示了5岁以下儿童使用LABA的安全性与有效性。目前在我国上市的ICS+LABA吸人制剂有舒利迭(氟替卡松沙美特罗：50100250500g)和信必可(布地奈德福莫特罗：8016045g)。陈云龙等（13）通过对舒利迭和信必可都保的对照研究发现，这两种联合制剂对轻中度哮喘患儿达到临床控制和改善肺功能上都有较好的作用.4 2受体激动剂的不良反应 41 心血管副作用在原有心血管疾病和对拟交感胺敏感性增高的哮喘病患者，应用2受体激动剂后常可以发生心律失常和心肌缺血。在所有2受体激动剂中，其心血管方面的副作用以沙丁胺醇较为显著，其余依次为问羟异丙肾上腺素、氯丙那林、非诺特罗和特布他林。如果病人发生

14、心血管方面的副作用，一般减少2受体激动剂的用量后就可消失，必要时可应用抗心律失常药物。 42支气管痉挛长期使用可引起支气管痉挛尤其短效2受体激动剂可加重气道炎症，使哮喘病情恶化（14）。 4.3 2 受体的低调节长期应用2受体激动剂尤其短效2受体激动剂可使气道的受体对2受体激动剂的反应性降低，称为2受体的低调节(down regulation)，也称2受体快速免疫或2受体激动剂低敏感现象。从而导致病人对2受体激动剂的耐药性。但2受体的低调节为一可逆过程，一般停用2受体激动剂一周后可恢复正常，亦可用糖皮质激素纠正此现象。长期、单一应用2受体激动剂可造成细胞膜2受体的向下调节，表现为临床耐药现象，

15、故应予避免.4.4其他不良反应 如骨骼肌震颤、血糖升高等，此外，还可引起中枢神经兴奋和消化道等不良反应或副作用。5 2受体激动剂研究的新方向 现有研究表明2受体基因具有多态性及其各自的调控区域（15)，而2受体基因的改变与哮喘患者对药物耐受有一定关系(16）。2受体基因共有9种不同的单核苷酸变异位点，分别位于46、79、100、252、491、523、1098、1239位点。其中5种突变不改变氨基酸编码，而改变氨基酸编码的4种位点是Argl6gly、Gln27Glu、Val34Met、Thrl64Ile（17）。有研究表明Gly16与夜间哮喘的发病有关。（1 8），Glyl6一Gln27可表现

16、出较高的气道反应性（19），Gln27分布也与患者血清IgE水平相关（20），并且2受体基因的多态性分布在不同种族内也不同。Argl6gly位点的2受体基因会影响短效2受体剂(SABA)的常规治疗，故目前2受体激动剂的研究应上升到基因水平层面发展。相信在不久的将来，药物基因方法基于个人遗传信息将被引入到一个治疗喘息性疾病的方案中，以应对特定的药物治疗。参考文献：1Goldstein AB，Castile RG，Davis SD，et a1BronchodilatorResponsiveness in normal infants and young childrenJA m J RespirC

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